BR112014010767B1

BR112014010767B1 - forma iv do cloridrato de ivabradina

Info

Publication number: BR112014010767B1
Application number: BR112014010767-0A
Authority: BR
Inventors: Rafael Prohens Lopez; Cristina Puigjaner Vallet; Rafael BARBAS CAÑERO; José Luís Río Pericacho; Josep Martí Via
Original assignee: Urquima S.A.
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2021-03-09
Also published as: EP2773620B1; HUE034996T2; JP2017178965A; HRP20171511T1; PL2773620T3; ES2562843T3; EP3263556A1; US20150344435A1; DK2773620T3; KR102050117B1; RS56464B1; JP2018123154A; BR112014010767A2; AU2012331395B2; US9139531B2; RU2619121C2; US20140315890A1; JP2014532673A; MX359288B; MX2014005362A

Abstract

FORMA IV DO CLORIDRATO DE IVABRADINA. A presente invenção relata a forma IV do cloridrato de ivabradina, o processo para preparação, seus usos como ingrediente ativo terapeuticamente e composições farmacêuticas contidas nela.

Description

[0001] A ivabradina, (+) -3 - [3 - [N-[4,5-Dimetoxibenzociclobutano-1 (S)- ilmetil]-N-metilamino] propil] -7,8-dimetoxi-2, 3,4,5 - tetrahidro-1H-3- benzazepino-2-ona, é representado pela fórmula estrutural.

[0002] Ivabradina, e sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, tornando estes compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias situações clinicas de isquémia do miocárdio, assim como angina de peito, infarto do miocárdio e distúrbios do ritmo associadas, e também em várias patologias que envolvem alterações do ritmo, alterações do ritmo especialmente supraventriculares e na insuficiência cardíaca.

[0003] A ivabradina é atualmente comercializada com o nome comercial Corlentor® e Procolaran® para o tratamento da angina de peito estável crónica em pacientes com doença arterial coronária, com ritmo sinusal normal.

[0004] A preparação e o uso terapêutico da ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o seu cloridrato, foram descritos na especificação de patente europeia EP0534859.

[0005] EP0534859 descreve um processo de síntese de ivabradina e do seu sal cloridrato. Divulga-se um produto de recristalizado em acetonitrila, com o ponto de fusão PF: 135-140°C.

[0006] EP1589005 divulga a Forma cristalina α de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[0007] EP1695965 divulga a Forma cristalina β, uma forma de tetrahidrato de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[0008] EP1695710 divulga a Forma cristalina βd de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[0009] EP1707562 divulga a Forma cristalina Y, uma forma de monohidrato de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00010] EP1695709 divulga a Forma cristalina yd de cloridrato de ivabradina, caracterizado por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00011] EP1775288 divulga a Forma cristalina δ, a forma hidratada do cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00012] EP1775287 descreve a Forma cristalina δd de cloridrato de ivabradina 8d, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00013] WO2008/125006 divulga uma forma cristalina de cloridrato de ivabradina, caracterizado por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00014] CN101768117 divulga uma forma cristalina de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00015] CN101805289 divulga a Forma cristalina w de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00016] WO201 1/098582 divulga três formas cristalinas de cloridrato de ivabradina, caracterizada por PXRD, e o processo para a sua preparação.

[00017] WO2008/146308, CN101463008, CN101597261 e CN102050784 divulgar forma amorfa de cloridrato de ivabradina e o processo para a sua preparação.

[00018] O comportamento polimórfico das drogas pode ser de importância crucial na farmácia e farmacologia. O polimorfismo é a habilidade de uma substância para cristalizar em diferentes modificações cristalinas, cada uma delas tendo a mesma estrutura química mas diferentes arranjos ou conformações das moléculas na rede do cristal. As diferenças nas propriedades físicas exibidas por polimorfos afetar parâmetros farmacêuticos, tais como a estabilidade de armazenamento, compressão e densidade (importante na formulação e fabricação do produto), e as taxas de dissolução (um fator importante na determinação da biodisponibilidade). As diferenças na estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química ou mudanças mecânicas ou ambos. Por exemplo, a forma de dosagem originada de um polimorfo pode descolorir mais rapidamente quando o composto para outro de um polimorfo diferente. Ou os comprimidos podem desintegrar-se no armazenamento, como um polimorfo favorecido cineticamente converte-se espontaneamente em uma forma polimórfica termodinamicamente mais estável. Como o resultado das diferenças de solubilidade/dissolução, em caso extremo, algumas transições polimórficas podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, a toxicidade. Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento: por exemplo, um polimorfo pode ter maior probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e lavar livre de impurezas.

[00019] A mais importante propriedade do estado sólido de uma substância farmacêutica é a sua taxa de dissolução nos fluidos aquosos. A taxa de dissolução de um ingrediente ativo no fluido gástrico do paciente pode ter consequências terapêuticas em que impõe um limite superior para a taxa em que um ingrediente ativo administrado por via oral alcança a corrente sanguínea. A forma polimórfica do estado sólido de um composto pode também afetar o seu comportamento na compactação e a sua estabilidade de armazenamento.

[00020] Estas características físicas práticas são influenciadas pela conformação e orientação das moléculas na célula unitária, o que define uma forma polimórfica particular de uma substância. A forma polimórfica pode dar origem a um comportamento térmico de forma diferente de que o material amorfo (ou) uma outra forma polimórfica.

[00021] A descoberta de novas formas polimórficas de um composto farmaceuticamente útil fornece uma nova oportunidade para melhorar as características de desempenho de um produto farmacêutico. Isso amplia o repertório de materiais que a formulação cientista tem para concepção, por exemplo, uma forma de dosagem farmacêutica do medicamento com um perfil de libertação direcionado ou outra característica desejada.

[00022] Normalmente, a forma polimórfica mais estável é preferida em uma formulação comercializada, porque qualquer outros polimorfos são metastáveis e, por tanto, pode transformar a forma mais estável. Omitir o polimorfo mais estável pode causar o fracasso do produto comercializado, devido à transformação de fase durante o armazenamento. Um polimorfo estável aparente tarde pode ter um grande impacto sobre os prazos de desenvolvimento. Embora formas metaestáveis podem sobreviver anos se uma considerável barreira de energia de ativação tem que ser superado em movimento a partir do estado metaestável para o estado estável, esta barreira de energia de ativação pode ser reduzida pela umidade, catalisadores, impurezas, excipientes ou temperatura e a transformação na forma estável ocorre espontaneamente. Grãos de forma estável também pode acelerar transformações. Portanto, utilizando uma modificação instável termodinamicamente na produção de comprimidos é algumas vezes a razão pela qual as alterações indesejadas ocorrem em algumas formulações após o tempo de armazenamento. Portanto, existe a necessidade para uma forma polimórfica estável termodinamicamente de cloridrato e os métodos da sua preparação.

[00023] Um método descrito por Haleblian e McCrone pode ser usado para determinar o polimorfo mais estável à temperatura ambiente. Este método utiliza o fato de que o polimorfo mais estável será também o menos solúvel a uma dada temperatura e pressão. Se cristais de ambos os polimorfos estão presentes numa solução saturada, a forma mais estável irá crescer às custas de um menos estável. Este método é chamado de transformação em fase de solução ou transformação mediada por solvente.

[00024] Portanto, tem uma demanda de formas puras alternativas e cristalinas de cloridrato de ivabradina, que deveria ser adequado para o uso na indústria farmacêutica e, em particular, permite a fácil produção de preparações de ivabradina em forma sólida encontrando estrito padrão farmacêutico, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos mastigáveis, pós, etc., para administração via oral.

[00025] Para preparar composições farmacêuticas contendo Forma IV de cloridrato de ivabradina para administração em mamíferos de acordo com exigentes requisitos de registro de saúde dos EUA e autoridades internacionais de registro de saúde, por exemplo, exigências do FDA's Good Manufacturing Practices ("GMP"), há uma necessidade de produzir a Forma IV cloridrato de ivabradina de uma forma tão pura quanto possível, especialmente uma forma tendo propriedades físicas constantes.

RESUMO DA INVENÇÃO

[00026] Os requerentes descobriram agora que a substância cloridrato de ivabradina do medicamento existe numa forma polimórfica estável termodinamicamente sob certas condições experimentais de isolamento ou purificação (Forma IV de cloridrato de ivabradina). Esta forma cristalina é estável e fácil de manusear. As características físicas melhoradas da referida forma cristalina estável comparada com o cloridrato de ivabradina descrito na arte, envolvem aumentando a capacidade de fabricação e o fornecimento de um composto adequado para o uso na preparação de formulações farmacêuticas.

[00027] Os requerentes descobriram que o cloridrato de ivabradina existe como menor polimorfo estável termodinamicamente ou uma mistura de polimorfos. Tal mistura pode levar à produção de um produto de Forma IV de cloridrato de ivabradina que deveria existir como uma mistura variável de composição variável (por exemplo, quantidades percentuais variáveis de polimorfos) tendo propriedades físicas variáveis, uma situação inaceitável em vista das rigorosas exigências da GMP.

[00028] Os candidatos surpreendentemente e inesperadamente tem obtido um novo termodinamicamente estável e forma cristalina pura de cloridrato de ivabradina (Forma IV cloridrato de ivabradina), contendo propriedades físicas constantes.

[00029] Forma IV de cloridrato de ivabradina do presente invento é obtido com alto rendimentos e elevada riqueza. Além disso, as condições de secagem utilizadas não afetam na estabilidade do processo, o seu processo de preparação é consistentemente reprodutível e robusto, e, portanto, facilmente industrializável. Além disso, solventes usados durante o processo de obtenção, tais como o tolueno, pode ser removido sem observar alterações no resultado da forma cristalino (Forma IV) ou outras propriedades.

[00030] Além disso, os requerentes descobriram que o Forma IV cloridrato de ivabradina mostra um perfil de dissolução adequado. A Forma IV de cloridrato de ivabradina é particularmente adequado para obter os comprimidos de dispersão imediata. Estes comprimidos podem ser preparados por processos conhecidos e convencionais, incluindo a compressão direta, granulação sec e/ou granulação úmida. O processo de granulação úmida é realizado utilizando solventes orgânicos, acetona ou álcoois (tais como etanol, metanol e álcool isopropílico), ou a combinação dos mesmos.

[00031] Além disso, estes comprimidos podem ser revestidos por meio de diferentes excipientes convencionais. Os agentes de revestimento normalmente utilizados são derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC), derivados de poli (metil metacrilato) (PMMA), como Eudragit®, álcool polivinílico (PVA) e derivados de álcool de polivinilo.

[00032] Assim, um aspecto da presente invenção relaciona a Forma IV de cloridrato de ivabradina.

[00033] Em uma outra configuração, a invenção refere-se a Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, com uma difração de raios-X de pó que compreende a sequência 2 teta (± 0,2) picos: 8.74, 15.55, 17.17, 19.89, e 24.29, em que a difração raio-X é medida usando uma radiação CuKα.

[00034] Em uma outra configuração, a invenção refere-se a Forma IV de cloridrato de ivabradina, tal como definido acima, com uma difração de raios- X de pó que compreende a sequência 2 teta (± 0,2) picos: 8.11, 8.74, 15.55, 17.17, 19.18, 19.89, 21.82, 22.49, 24.29 e 24.53, onde a difração de raios-X é medida usando uma radiação CuKα.

[00035] Em uma outra configuração, a invenção refere-se a Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, com uma difração de raios-X de pó essencialmente como retratado na Figura 1.

[00036] Em uma outra configuração, a invenção refere-se ao Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, tendo um termograma de Varredura Diferencial de Calorimetria que mostra um pico endotérmico entre 153°C a 157°C.

[00037] Em uma outra configuração, a invenção refere-se ao Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, tendo um termograma de Varredura Diferencial de Calorimetria essencialmente como descrito na Figura 2.

[00038] Em uma outra configuração, a invenção refere-se ao Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, com um tamanho médio de partícula de 0,1 para 600 μm, preferêncialmente de 10 a 100 μm, determinada por difração de laser, usando instrumento de difração a laser Malvern Mastersizer 2000.

[00039] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a Forma clorídrico ivabradina, que é essencialmente a forma cristalina descrita acima.

[00040] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao processo para a preparação da Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, que compreende o passo de: a) Cloridrato de ivabradina pastoso, em um sistema solvente, em que o sistema solvente compreende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropílico e suas misturas.

[00041] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que o sistema de solvente compreende pelo menos dois solventes.

[00042] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que o sistema solvente compreende tolueno, e um segundo solvente selecionado entre etanol, acetona e acetato de etila.

[00043] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que a temperatura do passo (a) é menor do que 60°C, preferencialmente entre 10°C e 60°C, preferencialmente é inferior a 40°C, mais preferencialmente de 10°C a 30°C e ainda mais preferencialmente de 20°C a 25°C.

[00044] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que o tempo de reação para a performance do passo (a) é inferior a 48 h, preferencialmente é menos do que 24h.

[00045] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que a proporção no passo (a) do litro do sistema de solventes versus quilograma de Forma IV de cloridrato de ivabradina é de 5 a 50, preferencialmente de 8 a 12.

[00046] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que o sistema solvente no passo (a) é essencialmente o tolueno.

[00047] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, compreende ainda após a performance do passo (a), o passo de: b) isolando a Forma IV de cloridrato de ivabradina.

[00048] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, que compreende ainda após a performance do passo b, o passo de: c) secagem da Forma IV de cloridrato de ivabradina isolado sob pressão à vácuo, preferencialmente a uma pressão de 25 mm Hg para, mas não incluindo, 760 mm de Hg, e mais preferencialmente de 50 mm Hg a 200 mm Hg, e a uma temperatura entre 45°C e 70°C.

[00049] Um outro aspecto da presente invenção relata ao processo para a preparação de Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, compreendendo os passos de: a) Pasta de cloridrato de ivabradina em um sistema solvente, em que o sistema solvente compreende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropílico e suas misturas; b) isolando a Forma IV de cloridrato de ivabradina, e c) secagem da Forma IV de cloridrato de ivabradina isolado sob a pressão à vácuo, preferencialmente a uma pressão de 25 mm Hg para , mas não incluindo, 760 mm de Hg, e mais preferencialmente de 50 mm Hg a 200 mm Hg, e a uma temperatura entre 45°C e 70°C.

[00050] Um outro aspecto da presente invenção relata ao processo para a preparação da Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, compreendendo os passos de: i') agitação da solução de ivabradina de base livre num sistema solvente, em que o sistema solvente compreende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropílico e suas misturas; ii') mantendo a solução a uma temperatura inferior a 60°C, preferencialmente entre 10°C e 60°C, mais preferencialmente inferior a 40°C; e mais preferivelmente entre 10°C e 40°C. iii') adicionando uma solução de ácido clorídrico para se obter o cloridrato de ivabradina; iv') misturando com a Forma IV de cloridrato de ivabradina; v') isolando a Forma IV de cloridrato de ivabradina; e vi') secagendo a Forma IV de cloridrato de ivabradina isolado sob pressão à vácuo, preferencialmente a uma pressão de 25 mm Hg para, mas não incluindo, 760 mm de Hg, e mais preferencialmente de 50 mm Hg a 200 mm Hg, e a uma temperatura entre 45°C e 70°C.

[00051] Em uma outra configuração, a invenção relaciona ao processo como definido acima, em que o sistema solvente do passo (i'), é o tolueno.

[00052] Em uma outra configuração, a invenção relaciona-se com o processo definido acima, em que a solução de ácido clorídrico da etapa (iv'), é uma solução de ácido clorídrico em etanol.

[00053] Um outro aspecto da presente invenção relaciona uma composição farmacêutica que compreende a Forma IV de cloridrato de ivabradina, tal como definida acima, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00054] Em uma outra configuração, a invenção relaciona com a composição farmacêutica como definido acima, para administração oral.

[00055] Em uma outra configuração, a invenção relaciona com a composição farmacêutica como definida acima, sob a forma de comprimidos.

[00056] Em uma outra configuração, a invenção relaciona com a composição farmacêutica como definida acima, sob a forma de comprimidos revestidos por película.

[00057] Em uma outra configuração, a invenção relaciona com os agentes de revestimento, de preferência estes agentes são os derivados de celulose, mais preferencialmente, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC), derivados de poli (metil metacrilato) (PMMA), com maior preferência de Eudragit®, álcool polivinílico (PVA) e derivados de álcool de polivinilo.

[00058] Em uma outra configuração, a invenção relaciona com a composição farmacêutica como definido acima que contém 5 a 9 mg de Forma IV de cloridrato de ivabradina.

[00059] Em uma outra configuração, a invenção relaciona a um comprimido revestido por película contendo cerca de 5 mg de ivabradina como base livre (equivalente a 5,390 mg de Forma IV de cloridrato de ivabradina).

[00060] Em uma outra configuração, a invenção relaciona a um comprimido revestido por película contendo cerca de 7,5 mg de ivabradina como base livre (equivalente a 8,085 mg de Forma IV de cloridrato de ivabradina).

[00061] Um outro aspecto da presente invenção relaciona a um processo para fabricação da composição farmacêutica como definido acima, caracterizado nessa compressão direta, granulação a seco e/ou de granulação úmida são técnicas utilizadas.

[00062] Um outro aspecto da presente invenção relaciona a um processo de granulação úmido caracterizado pelo referido processo compreende o uso de solventes orgânicos, de preferência acetona ou álcoois (como etanol, metanol e álcool isopropílico) ou a combinação dos mesmos.

[00063] Um outro aspecto da presente invenção relaciona com a FormaIV de cloridrato de ivabradina como definido acima ou a composição farmacêutica como definido acima, para utilização em terapia.

[00064] Um outro aspecto da presente invenção relaciona com a Forma IV de cloridrato de ivabradina como definido acima, ou a composição farmacêutica como definido acima, para o uso no tratamento de bradicardias, isquémia do miocárdio, taquicardia supraventricular, angina pectoris estável crônina na artéria coronária, em adultos com ritmo sinusal normal, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e associada com distúrbios do ritmo.

[00065] Nas definições acima, o termo "sob vácuo"refere-se as condições em que a pressão do ar (gás) em torno do substrato tem sido reduzida abaixo da pressão atmosférica. De preferência, sob vácuo refere-se a uma pressão de 25 mm Hg a 760 mm de Hg (com uma ressalva de que 760mmHg não está incluído), e mais preferivelmente de 50 mm Hg a 200 mm Hg.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00066] Uma configuração da invenção engloba uma forma polimórfica estável termodinamicamente de cloridrato de ivabradina. Esta fórmula pode ser caracterizada pelo diagrama de difração de raios-X, medida com uma fonte de raios-X de cobre, apresentando picos característicos, grau 2 teta, em cerca de:

E adicionalmente, por um pico endotérmico de cerca de 155°C como medido por uma varredura diferencial de calorimetria (DSC).

[00067] A invenção também engloba um processo para a preparação da forma cristalina reivindicada de cloridrato de ivabradina, que compreende a etapa de mistura de cloridrato de ivabradina, em um solvente pastoso selecionado a partir do tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropílico e suas misturas. O tolueno é o solvente pastoso preferido e podem ser utilizados sozinhos ou com um segundo solvente selecionados de entre etanol, acetona e acetato de etila.

[00068] A presente invenção também descreve um processo para a preparação da forma cristalina reivindicada de cloridrato de ivabradina, que mais compreende o passo de secagem do cloridrato de ivabradina isolado depois do passo pastoso, a uma pressão inferior a 760 milímetros de Hg e a temperatura é de cerca de 65°C.

[00069] Processos para a preparação da forma cristalina reivindicada de cloridrato de ivabradina divulgados na presente invenção, opcionalmente pode incluir o passo de mistura com a nova forma cristalina de cloridrato de ivabradina revelado na presente invenção.

[00070] A análise da varredura diferencial de calorimetria (DSC) foram realizadas por meio do caloímetro Mettler-Toledo DSC 822e. Condições experimentais: cadinhos de alumínio de 40 μL de volume, atmosfera de nitrogênio seco com 50 mL/ min taxa de vazão, taxa de aquecimento de 10°C/min. O calorímetro foi calibrado com índio de 99,99% de pureza. Instrumento poderia resultar em um termograma diferente. A presente invenção é caracterizada por os valores termograma apresentam aqui obtidas utilizando este instrumento de DSC, bem como os equivalentes valores termograma obtidos por meio de outros tipos de instrumentos de DSC.

[00071] Termo análise gravimétrica (TGA) foram realizadas pelo termo balança Mettler Toledo TGA-851e. Condições experimentais: cadinhos de alumina de 70 mL de volume, a atmosfera de nitrogenio seco com 50 ml/min taxa de vazão, taxa de aquecimento de 10°C/min.

[00072] Análise da PXRD Forma IV de cloridrato de ivabradina: As amostras de pó foram prensadas entre os filmes de poliéster de 20 micrômetros de espessura e analisada em uma PANalytical X'Pert PRO MPD θ/θ difratômetro de 240 milímetros de raio, com uma configuração de feixe convergente com um espelho focalizador e uma amostra plana de transmissão de geometria, nas seguintes condições experimentais: Cu K α radiação (I = 1,5418 Ã); Poder de trabalho: 45 kV e 40 mA; Fendas dos feixe incidente definem uma altura de feixe de 0,4 milímetros; Feixe incidente e difratado 0,02 radianos da fenda Soller; Pixcel detector: comprimento de ativação = 3.347 Â°; 2θ/θ varredura de 2 a 40 °2θ com um tamanho do passo de 0,026 °2θ e um tempo de medição de 75 segundos por passo.

[00073] O termo "cerca de", quando usado no contexto da presente invenção refere-se a ± 10% da quantidade especificada. Para o propósito da presente invenção, para os padrões de difração de raios-X, dependendo de sua calibração, a amostra ou instrumentação, picos a 2q pode deslocar-se a ± 0,2 graus (erro). Em uma configuração, todos os picos no padrão de difração de raios-X passam de +0,2 graus, ou até -0,2 graus. Um padrão de difração de raios-X ou picos dentro do erro é considerado a mesma ou substancialmente similar.

[00074] Transformadora de infravermelho de Fourier - refletância total atenuada (FT-IR-ATR) espectros foram registrados em um espectrômetro Perkin Elmer Spectrum One/100 FT-IR com reflectância total atenuada universal (ATR) com amostragem acessória (SPECTRUM100 com UATR1BOUNCE). A amostra é colocada sobre a placa ATR e a medida é realizada na gama de 650-4000 cm-1. O termo "IR ou IR do espectro / espectros" quando usado no contexto refere-se ao espectro registado nas condições acima mencionadas.

[00075] O termo "MIBK" quando usado no contexto da presente invenção refere-se a metil-isobutil-cetona.

[00076] O termo "MEK" quando usado no contexto da presente invenção refere-se a metil-etil-cetona.

[00077] Para os objetivos da presente invenção, quaisquer gamas indicadas incluem tanto os pontos finais acima inferiores como superiores da gama.

[00078] As seguintes figuras e exemplos ilustram o escopo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS - Figura 1: mostra um difratograma de raio-x para a nova forma cristalina de cloridrato de ivabradina. - Figura 2: mostra um termograma de DSC para a nova forma cristalina de cloridrato de ivabradina. - Figura 3: mostra uma IR para a nova forma cristalina de cloridrato de ivabradina. - Figura 4: mostra uma análise TGA para a nova forma cristalina de cloridrato de ivabradina. EXEMPLOS

[00079] Exemplo preparativo 1. - Cloridrato de ivabradina cristalino. - Cloridrato de ivabradina cristalino foi obtido de acordo com o processo descrito na patente EP0534859.

[00080] Exemplo preparativo 2. - Forma α de cloridrato de ivabradina. - Forma α de cloridrato de ivabradina foi obtida de acordo com o processo descrito na patente EP1589005.

[00081] Exemplo preparativo 3. - Forma δ de cloridrato de ivabradina. - Forma δ foi obtida de acordo com o processo descrito na patente EP1956005.

[00082] Exemplo preparativo 4. - Forma δd de cloridrato de ivabradina. - Forma δd foi obtida de acordo com o processo descrito na patente EP1775287.

[00083] Exemplo preparativo 5. - A ivabradina. - A ivabradina foi obtida de acordo com o processo descrito na patente EP0534859.

[00084] Exemplo 1. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. - 15,0 g de cloridrato de ivabradina cristalino do Exemplo preparativo 1 com um valor de Karl Fischer de 1.6% foram transformados em pasta com 750 ml de tolueno a uma temperatura de 20-25°C por 4 dias. O produto sólido foi isolado e seco à vácuo a uma temperatura de 45°C. O produto cristalino obtido foi caracterizado por PXRD confirmando esta estrutura (Pureza por HPLC: 99,8%, Rendimento: 86%).

[00085] Exemplos 2-7. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. - Exemplos 2 a 7 foram realizados de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. Em todos os casos, a obtenção da Forma IV foi confirmada por PXRD.

[00086] Exemplo 8. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. 15.0g de cloridrato de ivabradina foram transformados em pasta com 750 ml de tolueno a uma Temperatura de 20-25°C durante 1 dia. O produto sólido foi isolado e seco à vácuo a uma temperatura de 45°C. O produto cristalino obtido foi caracterizado por PXRD confirmando sua estrutura (Rendimento: 85%).

[00087] Exemplo 9. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. 0.5 g de cloridrato de ivabradina foram agitados com 25 ml de acetato de etila, a uma temperatura de 20-25°C. Após a mistura com o produto obtido no Exemplo 1, a suspensão foi misturada por 4 dias. O produto sólido foi isolado e seco à vácuo a uma temperatura de 45°C. O produto cristalino obtido foi caracterizado por PXRD que confirmando sua sua estrutura (Rendimento: 88%).

[00088] Exemplos 10-20. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. - A ivabradina HCI, preparado de acordo com o seu exemplo preparativo, foi suspensa no solvente à temperatura ambiente. A suspensão foi misturada a uma temperatura de 20-25°C. O sólido foi filtrado, seco à vácuo e analisadas por PXRD.

[00089] Exemplo 21. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. 11.2 mg Forma α de ivabradina HCI e 10.0 mg da Forma IV preparada de acordo com o Exemplo 1 foram suspensas em MIBK à temperatura ambiente. A suspensão foi misturada durante 3 dias a uma temperatura de 20-25°C. O sólido foi filtrado, seco à vácuo. A análise por PXRD confirmou que o cloridrato de ivabradina cristalino isolado estava na sua forma cristalina nova.

[00090] Exemplos 22-24. - Forma IV de cloridrato de ivabradina. - Exemplos 22 a 24 foram realizados de acordo com o processo descrito no - Exemplo 21. Em todos os casos a obtenção da nova forma cristalina foi confirmada por PXRD.

[00091] Exemplo 25 - Forma IV de cloridrato de ivabradina. - Uma solução que compreendia 6.9 g de ivabradina em 90mL de tolueno foi agitada, mantendo a temperatura abaixo de cerca de 40°C. 16 ml de uma solução de ácido clorídrico em etanol 1 .75M foram adicionado. A solução foi misturada com o produto obtido no Exemplo 1. Crescimento de cristal foi promovida pela agitação durante 20 horas mantendo a temperatura abaixo de cerca de 40°C. O produto sólido obtido foi isolado e seco à vácuo a uma temperatura de 65°C. - O produto cristalino obtido foi caracterizado por PXRD confirmando a sua estrutura (Pureza por HPLC: 99.17%, Rendimento: 68%).

[00092] Exemplo 26. - Os comprimidos da Forma IV do cloridrato de ivabradina. - Comprimidos da Forma IV de cloridrato de ivabradina foram preparadas usando os ingredientes listados na Tabela seguinte:

[00093] Todos os componentes, com a exceção do estearato de magnésio e sílica coloidal anidra, foram misturados. Finalmente, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio foram adicionados e misturados. A mistura foi compactada em uma máquina de comprimidos único. A ausência de qualquer transformação da Forma cristalina IV de cloridrato de ivabradina foi confirmada.

[00094] Exemplo 27. - Comprimidos da Forma IV de cloridrato de ivabradina revestidos por película.

[00095] Os comprimidos foram feitos com as proporções indicadas dos ingredientes mencionam na Tabela seguinte:

*Etanol evaporou durante o processo de secagem

[00096] Todos os componentes com exceção do estearato de magnésio e sílica coloidal anidra foram misturados e granulados utilizando etanol como um solvente granulador. Após a calibração molhada dos grânulos foi realizada. Os grânulos obtidos foram secos seguido por uma calibração seca dos grânulos. Depois disso, a sílica coloidal anidra e estearato de magnésio foram adicionados e misturados. O granulado lubrificado foi compactado em uma máquina de comprimidos único.

[00097] Finalmente, os comprimidos foram revestidos utilizando agentes de revestimento convencionais até um aumento de peso de cerca de 3%.

[00098] A ausência de qualquer transformação da Forma IV cristalina de cloridrato de ivabradina foi confirmada.

Claims

1 .“CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, caracterizadopor uma difração de raios-X em pó compreendendo os seguintes picos 2 teta graus (+0.2): 8.74, 15.55,17.17, 18.89 e 24.29, em que a difração de raios-X é medida usando uma radiação CuKα.

2 .“CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de a difração de raios-X em pó compreender os seguintes picos 2 teta graus (+ 0.2): 8,11, 8,74, 15,55, 17,77, 19,18, 19,89, 21,82, 22,49 e 24,53, em que a difração de raios-X é medida usando uma radiação CuKα.

3 .“CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizadopor compreender essencialmente uma difração de raios-X em pó como retratado na Figura 1.

4 .“CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizadopor ter um termograma de calorimetria exploratória diferencial que mostra um pico endotérmico de 153oC a 157oC.

5 .“CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadopor ter essencialmente um termograma de calorimetria exploratória diferencial como retratado na Figura 2.

6 .“PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizadopor compreender a etapa (a) de mistura do cloridrato de ivrabradina em um sistema de solventes, onde o sistema de solventes compreende tolueno, etanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, acetato de isopropila e misturas dos mesmos.

7 .“PROCESSO”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o sistema de solventes da etapa (a) compreender tolueno e um segundo solvente selecionado de etanol, acetona e acetato de etila ou ser tolueno.

8 .“PROCESSO”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a temperatura da etapa (a) ser inferior a 60oC, preferivelmente entre 10oC e 60oC, mais preferivelmente entre 10oC e 30oC, e ainda mais preferivelmente entre 20oC e 25oC.

9 .“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizada por compreender ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

10 .“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser para administração oral e preferivelmente na forma de um comprimido revestido de película.

11 .“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizada por a referida composição conter de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 9 mg de cloridrato de ivabradina Forma IV, e preferivelmente aproximadamente 5,390 mg de cloridrato de ivabradina Forma IV, ou aproximadamente 8,085 mg de cloridrato de ivabradina Forma IV.

12 .“PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por referido processo compreender o uso de compressão direta, granulação seca e/ou técnicas de granulação úmida.

13 .“PROCESSO”, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o processo de granulação úmida compreender o uso de solventes orgânicos, preferivelmente, acetona, álcoois ou a combinação dos mesmos.

14 .“USO DO CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para uso em terapia.

15 .“USO DO CLORIDRATO DE IVABRADINA FORMA IV”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de bradicárdicos, isquemia miocárdica, distúrbios do ritmo supraventricular, angina de peito crônica estável em doença arterial coronariana com ritmo sinusal normal, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e distúrbios do ritmo associados.