PT1541146E - Solvato de hemitartarato de zolpidem - Google Patents

Solvato de hemitartarato de zolpidem Download PDF

Info

Publication number
PT1541146E
PT1541146E PT05001922T PT05001922T PT1541146E PT 1541146 E PT1541146 E PT 1541146E PT 05001922 T PT05001922 T PT 05001922T PT 05001922 T PT05001922 T PT 05001922T PT 1541146 E PT1541146 E PT 1541146E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
zolpidem hemitartrate
zolpidem
hemitartrate
quot
diffraction pattern
Prior art date
Application number
PT05001922T
Other languages
English (en)
Inventor
David Leonov
Erzebet Meszaros-Sos
Szaboles Salyi
Csaba Szabo
Shlomo Zavurov
Judith Aronhime
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27394001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1541146(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of PT1541146E publication Critical patent/PT1541146E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Other Liquid Machine Or Engine Such As Wave Power Use (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "SOLVATO DE HEMITARTARATO DE ZOLPIDEM"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas de hidrato, anidra e solvato de hemitartarato de zolpidem e à sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O zolpidem, como um sal hemitartarato, está actualmente aprovado para o tratamento a curto prazo de insónia nos Estados Unidos sob a marca registada de AMBIEN. O hemitartarato de zolpidem está classificado como um hipnótico não benzodiazepina da classe da imidazopiridina. Tem pouco efeito nas fases do sono em indivíduos seres humanos normais e é tão eficaz como as benzodiazepinas a encurtar o estado de latência do sono e prolongar o tempo de sono total em doentes com insónia. 0 desenvolvimento de tolerância e dependência fisica para doentes que utilizam AMBIEN tem sido observado só muito raramente e em circunstâncias invulgares. (Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et al., eds., 9th ed. 1996)). 0 hemitartarato de zolpidem (N° de Registo CAS 99294-93-6) tem o nome químico imidazo[1,2-a]piridino-3-acetamida,N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-, (2R,3R)-2,3-di-hidroxi-butanodioato e é representado pela fórmula estrutural. 1
COOH
0 zolpidem está entre os compostos descritos nas seguintes patentes U.S. que são aqui incorporadas por referência: 4382938/ 4794185; 4356283/ 4460592/ 4501745/ 4675323; 4808594; e 4847263. As Patentes U.S. acima referidas descrevem Zolpidem como tendo propriedades, inter alia, ansioliticas, indutoras do sono, hipnóticas e anticonvulsivas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona metanolato da Forma F de zolpidem.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona Forma F de hemitartarato de zolpidem, caracterizada por um teor de metanol de cerca de 5,5% em peso. A Forma F de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X de pós com picos a cerca de 7,6 e 18,0 ±0,2 graus dois-teta.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona a utilização de metanolato da Forma F de 2 hemitartarato de zolpidem na preparação de um medicamento para o tratamento de insónia.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona solvato da Forma G de hemitartarato de zolpidem. A Forma G de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X de pós com picos a cerca de 6,8 ±0,2 graus dois-teta.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona a utilização da Forma G de solvato de hemitartarato de zolpidem na preparação de um medicamento para o tratamento de insónia.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de metanolato da Forma F de hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de exposição de uma forma sólida de hemitartarato de zolpidem a vapores de metanol.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de Forma G de hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de exposição de Forma A de hemitartarato de zolpidem a vapores de acetato de etilo.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de Forma G de hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de formação de uma suspensão de Forma C de hemitartarato de zolpidem em etanol.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de Forma G de 3 hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de formação de uma suspensão espessa como utilizado adiante (ver e. g., Pág.9 -3o parágrafo) de Forma C de hemitartarato de zolpidem em metanol.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de Forma G de hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de granulação de Forma C de hemitartarato de zolpidem em etanol.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de Forma G de hemitartarato de zolpidem, compreendendo o passo de granulação da Forma C de hemitartarato de zolpidem em metanol.
Numa forma de realização preferida, o hemitartarato de zolpidem tem partículas até cerca de 200 micrometros em tamanho.
As partículas podem ser medidas por difracção de laser.
Numa forma de realização mais preferida, o hemitartarato de zolpidem tem partículas até cerca de 50 micrometros em tamanho.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemitartarato de zolpidem da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURA 4 A Fig. 1. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma A de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 2. mostra o perfil térmico por DTG da Forma A de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 3. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma C de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 4. mostra o perfil térmico por DTG da Forma C de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 5. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma D de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 6. mostra o perfil térmico por DTG da Forma D de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 7. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma E de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 8. mostra o perfil térmico por DTG da Forma E de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 9. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma F de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 10. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma G de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 11. mostra o perfil térmico por DTG da Forma G de hemitartarato de zolpidem. 5 A Fig. 12. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma H de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 13. mostra o perfil térmico por DTG da Forma H de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 14. mostra o padrão de difracção de raios X da Forma L de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 15. mostra o perfil térmico por DTG da Forma L de hemitartarato de zolpidem. A Fig. 16. mostra um padrão de difracção de raios X de Forma A micronizada.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novas formas cristalinas de hidrato, anidra e de hemitartarato de zolpidem. As formas cristalinas de um composto podem ser distinguidas num laboratório por espectroscopia de difracção de raios X e por outros métodos, tais como espectrometria no infravermelho. É desejável investigar todas as formas em estado sólido de um fármaco, incluindo todas as formas cristalinas/polimórficas, e para determinar as propriedades de estabilidade, de dissolução e de fluxo de cada forma cristalina/polimórfica. Para uma revisão geral de polimorfos e das aplicações farmacêuticas de polimorfos ver G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian e W. McCrone, J.
Pharm. Sei., 58, 911 (1969); e J.K. Haleblian, J. Pharm. Sei., 64, 1269 (1975), de que são aqui incorporadas por referência.
Tal como aqui utilizado, o termo "hemitartarato de zolpidem" inclui hidratos e solvatos de hemitartarato de 6 zolpidem. 0 termo "teor de água" refere-se ao teor de água baseado no método de Perda por Secagem (o método "LOD") como descrito em Pharmacopeial Forum, Vol. 24, N°. 1, p. 5438 (Jan-Fev 1998), no ensaio de Karl Fisher para determinação do teor de água ou na análise termogravimétrica (TGA). O termo "eguivalentes de água" significa eguivalentes molares de água. Todas as percentagens aqui são em peso salvo indicação em contrário. Os especialistas na matéria também entenderão que o termo "anidro" quando utilizado em referência ao hemitartarato de zolpidem descreve o hemitartarato de zolpidem que está substancialmente isento de água. Os especialistas na matéria entenderão que o termo "mono-hidrato" quando utilizado em referência ao hemitartarato de zolpidem descreve um material cristalino com um teor de água de cerca de 2,3% p/p. Um especialista na matéria também entenderá que o termo "di-hidrato" quando utilizado relativamente ao hemitartarato de zolpidem descreve um material cristalino com um teor de água de cerca de 4,5% p/p. Um especialista na matéria também entenderá que o termo "tri-hidrato" quando utilizado relativamente ao hemitartarato de zolpidem descreve um material cristalino com um teor de água de cerca de 6,6% p/p. Um especialista na matéria também entenderá que o termo "tetra-hidrato" quando utilizado relativamente ao hemitartarato de zolpidem descreve um material cristalino com um teor de água de cerca de 8,6% p/p. Um especialista na matéria também entenderá que o termo "metanolato", "etanolato", "solvatos de isopropranol", "solvatos de butanol" ou "solvatos de acetato de etilo" se refere a hemitartarato de Zolpidem em que o solvente está contido no seio da rede cristalina em quantidades acima de 1%. Um especialista na matéria também entenderá que o termo "hemietanolato" quando utilizado relativamente ao hemitartarato de zolpidem descreve um material cristalino tendo um teor de etanol de cerca de 2,9% p/p.
As formas de hidrato e solvato de hemitartarato de zolpidem 7 são novas e distintas uma da outra em termos dos seus padrões de difracção de raios X de pós caracteristicos e dos seus perfis térmicos.
Para efeitos desta descrição, a temperatura ambiente é desde cerca de 20 °C até cerca de 25 °C.
Todos os padrões de difracção de raios X de pós foram obtidos por métodos conhecidos na técnica utilizando um difractómetro de raios X de pós Scintag X'TRA, equipado com um detector de Si(Li) em estado sólido arrefecido -1 termoelectricamente, a uma velocidade de varrimento de 3o min. gama de varrimento de 2-40 graus dois-teta. Foi utilizada uma radiação de cobre de λ = 1,5418 Â. São realizadas medições por análise térmica para avaliar as mudanças químicas e físicas que podem ter lugar numa amostra aquecida. As reacções térmicas podem ser de natureza endotérmica (e. g., fusão, ebulição, sublimação, vaporização, dessolvatação, transições de fase sólido-sólido, degradação química, etc.) ou exotérmica (e. g. , cristalização, decomposição oxidativa, etc.). Essa metodologia ganhou ampla utilização na indústria farmacêutica na caracterização de polimorfismo. As aplicações quantitativas de aplicações térmicas de análise térmica têm provado ser úteis na caracterização de sistemas polimórficos. As técnicas mais vulgarmente aplicadas são a termogravimetria (TGA), a análise térmica diferencial (DTA) e a calorimetria de varrimento diferencial (DSC).
As curvas de DTA e TGA aqui apresentadas foram obtidas por métodos conhecidos na técnica utilizando um DTG modelo Shimadzu DTG-50 (TGA e DTA combinadas) . O peso das amostras era de cerca de 9 até cerca de 13 mg. As amostras foram mapeadas até cerca de 300 °C ou acima a uma velocidade de 10 °C/min. As amostras foram purgadas com azoto gasoso a um caudal de 20 mL/min. Cadinhos de alumina correntes cobriram tampas com um orifício. A análise termogravimétrica (TGA) é uma medida da perda de peso induzida termicamente de um material em função da temperatura aplicada. A TGA é restringida a transições que envolvem um ganho ou uma perda de massa, e é mais usualmente utilizada para estudar processos de dessolvatação e decomposição de compostos. A análise por Karl Fisher, que é bem conhecida na técnica, também é utilizada para determinar a quantidade de água numa amostra.
Tal como aqui utilizado uma suspensão espessa refere-se a uma suspensão de partículas insolúveis ou partículas ligeiramente solúveis num líquido aquoso ou orgânico (não aquoso), sem dissolução completa do sólido.
SÍNTESE DE HEMITARTARATO DE ZOLPIDEM A presente invenção proporciona métodos de síntese de hemitartarato de zolpidem. O hemitartarato de zolpidem base pode ser sintetizado como descrito na Patente U.S. N° 4382938. Aí, é descrito que o zolpidem base pode ser formado a partir de ácido zolpídico por reacção do ácido com dimetilamina, na presença de carbonildiimidazole. Este método tem várias desvantagens, tais como baixo rendimento e formação de impurezas que são difíceis de remover. A Ppatente U.S. n° 4382938 também refere a possibilidade de fazer reagir cloreto de ácido zolpídico com dimetilamina. Contudo não é mencionado nenhum processo para esta preparação de zolpidem. A presente patente apresenta um processo para a 9 preparação de Zolpidem a partir de ácido de zolpidico que tem as seguintes vantagens: - Rendimentos de reacção elevados - Perfil de pureza melhorado do Zolpidem preparado - Preparação de Zolpidem a partir de ácido zolpidico num processo "num só reactor".
Alternativamente, a base pode ser formada por reacção de cloreto do ácido zolpidico com dimetilamina. A Patente U.S. N° 4794185 descreve métodos alternativos para a sintese de zolpidem base.
Uma vez formado o zolpidem base, o hemitartarato de zolpidem é preparado por dissolução da base em metanol e adição de ácido L ( + )-tartárico dissolvido em metanol. 0 hemitartarato é depois cristalizado de metanol.
Formação do Cloreto de Ácido
De um modo preferido, a formação de zolpidem base a partir do ácido compreende uma reacção em dois passos. No primeiro passo, é formado cloreto de ácido zolpidico (II) a partir de ácido zolpidico (I). 10
A reacção de cloração pode ser realizada utilizando S0C12, PCI5 e POCI3. 0 agente de cloração mais preferido é SOCI2 porque o seu excesso pode ser removido facilmente após o final da reacção por destilação da massa de reacção.
Os solventes preferidos são hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, solventes clorados e solventes polares apróticos e as suas misturas. 0 solvente de reacção mais preferido é o tolueno contendo vestígios de dimetilformamida (DMF). A utilização de tolueno como solvente de reacção tem as seguintes vantagens: 1. 0 cloreto de ácido zolpídico (II) intermediário e o zolpidem final podem ser isolados como desejado deste solvente de tal forma que o processo pode ser concebido como um processo em um passo ou em dois passos. 2. Na presença de tolueno o excesso de SOCI2 é fácil de remover como um azeótropo de S0Cl2_tolueno. 3. 0 cloreto do ácido zolpídico (II) precipita da mistura reaccional durante a reacção de cloração. É assim evitada uma sobrecloração do ácido zolpídico. 11 A DMF pode ser considerada como um catalisador de transferência de fase da reacção de cloração por facilitação do acesso de SOCI2 ao ácido zolpidico. Também na precipitação de zolpidem a presença de DMF contribui para um melhor efeito de purificação do solvente de reacção. A gama de temperaturas preferida para formar o cloreto de ácido é de cerca de 15 a cerca de 28 °C. De um modo mais preferido a temperatura está na gama de cerca de 18 a cerca de 22 °C.
Depois da formação do cloreto de ácido, o cloreto de tionilo é destilado da mistura reaccional. A temperatura de destilação preferida está na gama de cerca de 30 a cerca de 40 °C. De um modo mais preferido a temperatura de destilação está na gama de cerca de 35 a cerca de 40 °C. A pressão de destilação em vácuo está na gama de cerca de 30 a cerca de 100 mm Hg. De um modo mais preferido a pressão está na gama de cerca de 30 a cerca de 50 mm Hg.
Formação de zolpidem base
No segundo passo, o cloreto de ácido zolpidico (II) é utilizado para formar o zolpidem base (o composto de fórmula III) numa reacção com dimetilamina tal como ilustrado. 12
Cloreto de ácido zolpídico Base zolpidica
II III
Os solventes preferidos são hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, solventes clorados e solventes polares apróticos e as suas misturas. 0 solvente mais preferido é o tolueno. A utilização de tolueno como solvente de reacção tem as seguintes vantagens: 1. 0 ácido zolpídico e as impurezas coradas formadas durante a reacção de cloração são eficazmente removidos. 2. 0 processo de cristalização em tolueno é o ideal. 3. Obtém-se Zolpidem essencialmente puro (98% de % de área por HPLC). A dimetilamina é de um modo preferido introduzida como um gás até o pH ser desde cerca de 8,5 e cerca de 9,5. 0 intervalo de temperatura preferido para formação da base é desde cerca de -5 até cerca de +3 °C. De um modo mais preferido a temperatura está na gama desde cerca de -5 até cerca de 0 °C.
Depois de ser introduzida dimetilamina gasosa, o zolpidem base resultante forma um precipitado. Depois de a solução ser 13 misturada durante 1 hora, a solução é arrefecida a cerca de -10 a cerca de -12 °C. Tipicamente o precipitado é então recolhido por filtração. Contudo, o precipitado pode ser recolhido por quaisquer meios conhecidos na técnica. O zolpidem base é depois seco e utilizado para formar o hemitartarato por dissolução da base em metanol e adição de ácido L ( + )-tartárico dissolvido em metanol. O hemitartarato é depois cristalizado de metanol.
NOVAS FORMAS DE HIDRATO, ANIDRA E SOLVATO DE HEMITARTARATO DE ZOLPIDEM A presente invenção proporciona novas formas cristalinas de hemitartarato de zolpidem que serão designadas como Formas F e G. Estas formas podem ser distinguidas da forma de hemitartarato de zolpidem do estado da técnica e umas das outras por padrões de difracção de raios X de pós e perfis térmicos característicos.
As diferentes formas cristalinas também podem ser caracterizadas pelo seu respectivo estado de solvatação. Os solvatos mais usualmente encontrados entre os fármacos são os de estequeometria 1:1. Ocasionalmente encontra-se espécies de solvato mistas. Quando água ou solvente é incorporado na rede cristalina de um composto em proporções estequeométricas, o aduto ou adutos moleculares formados são referidos como hidratos ou solvatos.
Forma A de hemitartarato de zolpidem 14 A Forma A de hemitartarato de zolpidem ("Forma A") é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 6,5, 9,0, 16,1, 16,6, 24,6 e 27,3 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 1. O padrão de difracção de raios X acima referido foi encontrado na amostra padrão EP do estado da técnica. Quando amostras de Forma A contendo substancialmente todas as partículas menores do gue 200 micrometros foram examinadas, o padrão de difracção de raios X mostrou novos picos a cerca de 8,6 ± 0,2 graus dois-teta. Outros picos inesperados foram observados a 6,7, 11,2, 15,4 e 17,3 ± 0,2 graus dois-teta. O perfil térmico por DTG da Forma A está apresentado na Fig. 2. O perfil térmico mostra uma endotérmica a cerca de 110 °C, seguida por uma exotérmica; um evento exotérmico/endotérmico adicional acima de cerca de 150 °C; uma endotérmica de fusão a cerca de 188 °C; e um evento endotérmico a cerca de 200 °C concomitante com decomposição. O estado de hidratação da Forma A é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. O hemitartarato de zolpidem descrito na monografia EP (2001), aqui identificado como Forma A, está descrito como um sólido higroscópico. Verificou-se agora que a Forma A pode conter cerca de 0,1% de água ou mais, e rapidamente absorve até 3,0% de água como determinado por análise de Karl Fischer. A endotérmica a 110 °C do TGA é atribuída a dessorção parcial de água com um teor de água global de cerca de 3%.
Forma B de hemitartarato de zolpidem 15 A Forma B de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X de pós a cerca de 8,2, 17,3 e 18,4 ±0,2 graus dois-teta.
Forma C de hemitartarato de zolpidem A Forma C de hemitartarato de zolpidem ("Forma C") é uma forma anidra (i. e. não solvatada) de hemitartarato de zolpidem cristalino. A Forma C de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 7,3, 9,5, 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 17,8, 18,9, 19,5, 20,3, 21,3, 23,5, 23, 8, 25, 0 e 27,0 ± 0,2 graus dois-teta. Os picos mais caracteristicos da Forma C estão a cerca de 7,3, 9,5, 17,8 e 23,8 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 3. O perfil térmico por DTG da Forma C está apresentado na Fig. 4. O perfil térmico mostra uma endotérmica de fusão a cerca de 187 °C e um evento endotérmico acima de 200 °C concomitante com decomposição. O estado não solvatado da Forma C é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A perda de peso até cerca de 150 °C (antes da decomposição) e o nivel de água determinado por Karl Fischer são insignificantes. Assim, a TGA e análise de Karl indicam que a Forma C é uma forma anidra de hemitartarato de zolpidem.
Forma D de hemitartarato de zolpidem A Forma D de hemitartarato de zolpidem ("Forma D") é uma 16 forma cristalina de mono-hidrato ou hemietanolato de hemitartarato de zolpidem. A Forma D de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 7,1, 8,4, 9,5, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2, 14,1, 15,9, 16,3, 17,7, 18,8, 19,6, 21,0, 21,7, 23, 0, 23, 6, 24,5, 25, 9, 26, 5, 30,0 e 30,6 ± 0,2 graus dois-teta. Os picos mais caracteristicos da Forma D estão a cerca de 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 e 24,5 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 5. O perfil térmico por DTG da Forma D está apresentado na Fig. 6. O perfil térmico por DSC mostra uma endotérmica a cerca de 80 °C. Além disso, ocorre uma endotérmica de fusão a 188 °C e um evento endotérmico a cerca de 200 °C concomitante com decomposição. O estado de solvatação da Forma D é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A Forma D tem uma perda de peso de cerca de 2,3 a cerca de 2,7% por TGA (valor teórico do mono-hidrato: 2,3%, hemietanolato: 2,9%) a cerca de 80 °C. A perda de peso corresponde a um valor estequeométrico de 1 ou 1 1/4 mole de água por mole de hemitartarato de zolpidem ou ao valor estequeométrico do hemietanolato.
Forma E de hemitartarato de zolpidem A Forma E de hemitartarato de zolpidem ("Forma E") é uma forma cristalina de hidrato de hemitartarato de zolpidem que compreende os polimorfos di-hidrato, tri-hidrato ou tetra-hidrato. A Forma E de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por 17 um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 5,2, 6,8, 7,9, 10,4, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1, 17,2, 18,0, 18,8, 19,7, 20,1, 22,2, 24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8 e 32,5 ± 0,2 graus dois-teta. Os picos mais caracteristicos da Forma E estão a cerca de 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 e 18,8 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 7. O perfil térmico por DTG da Forma E está apresentado na Fig. 8. O perfil térmico por DTG da Forma E contém uma endotérmica de dessorção com um máximo de pico a cerca de 100 °C e uma endotérmica dupla de fusão e decomposição a cerca de 187 °C e a cerca de 200 °C. O estado de solvatação da Forma E é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A Forma E tem uma perda de peso de cerca de 5,0 a cerca de 8,5% por TGA. A principal perda de peso ocorre a cerca de 90 °C. A perda de peso corresponde a um valor estequeométrico de 2, 3 ou 4 moléculas de água por molécula de hemitartarato de zolpidem. A estequeometria é conformada por análise de Karl Fischer. (O valor teórico do di-hidrato é de 4,5%, do tri-hidrato é de 6,6%, do tetra-hidrato é de 8,6%).
Forma F de hemitartarato de zolpidem A Forma F de hemitartarato de zolpidem ("Forma F") é uma forma cristalina de metanolato de hemitartarato de zolpidem. A Forma F de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 7,6, 9,0, 12,2, 12,7, 15, 7, 16, 7, 17,3, 18,0, 19, 6, 21, 6, 24,3, 24,7, 25,7 e 26,1 ± 0,2 graus dois-teta. Os picos mais caracteristicos da Forma F estão a cerca de 7,6 e 18,0 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 9. 18 0 estado de solvatação da Forma F é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A Forma F tem uma perda de peso de cerca i/2 de 5,5% que corresponde a cerca de 1 moléculas de metanol por molécula de hemitartarato de zolpidem.
Forma G de hemitartarato de zolpidem A Forma G de hemitartarato de zolpidem ("Forma G") é uma forma cristalina de solvato de hemitartarato de zolpidem. A Forma G de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 6,8, 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5, 18,7, 19,5, 20,2, 21,4, 24,7 e 26,2 ± 0,2 graus dois-teta. O pico mais caracteristico da Forma G está a cerca de 6,8 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 10. O perfil térmico por DTG da Forma G está apresentado na Fig. 11. O perfil térmico por DSC da Forma G contém duas endotérmicas de dessorção com máximos dos picos a cerca de 82 e 123 °C, uma exotérmica de recristalização subsequente a cerca de 134 °C, e uma endotérmica dupla de fusão e decomposição a cerca de 190 °C e a cerca de 202 °C. O estado de solvatação da Forma G é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A Forma G tem uma perda de peso de cerca de 8% que ocorre na TGA sobretudo a cerca de 80 °C. A análise de Karl Fischer da Forma G mostra quantidades minimas de água (abaixo de 1%) . Assim, a TGA e a análise de Karl Fisher indicam que a Forma G é uma forma de solvato de hemitartarato de zolpidem. 19
Forma H de hemitartarato de zolpidem A Forma H de hemitartarato de zolpidem ("Forma H") é uma forma cristalina mista de solvato e hidrato de hemitartarato de zolpidem. A Forma H de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 6,7, 7,7, 9,0, 9,5, 12,2, 13,2, 13,9, 15,7, 16,8, 17,4, 18,0, 19,6, 21,7, 24,3, 24,7, 25,7 e 26,2 ± 0,2 graus dois-teta. Os picos mais caracteristicos da Forma H estão a cerca de 7,7, 17,4, 18,0 e 24,3 ± 0,2 graus dois-teta. O padrão de difracção está reproduzido na Fig. 12. O perfil térmico por DTG da Forma H está apresentado na Fig. 13. O perfil térmico por DSC da Forma H contém uma endotérmica de dessorção a cerca de 81 °C seguida por uma endotérmica de recristalização a cerca de 132 °C. O perfil térmico mostra ainda uma endotérmica dupla de fusão e decomposição a 189 °C e 200 °C. O estado de solvatação da Forma H é caracterizado por TGA e análise de Karl Fisher. A análise por TGA indica que a Forma H tem uma perda de peso de cerca de 5,5% principalmente a cerca de 80 °C. A análise de Karl Fischer da Forma H mostra cerca de 0,7 a cerca de 3,2% de água. Assim, a TGA e a análise de Karl Fisher indicam que a Forma H é uma forma mista de solvato e hidrato de hemitartarato de zolpidem.
Forma L de hemitartarato de zolpidem 20 A Forma L de hemitartarato de zolpidem ("Forma L") é uma forma cristalina de di-hidrato de hemitartarato de zolpidem. A Forma L de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 6,8, 7,5, 9,7, 10,6, 13,2, 13,9, 16,4, 17,3, 17,7, 19,6, 21,1, 21,6, 23,2, 23, 6, 26, 3, 27, 1 e 29,7 ± 0,2 graus dois- teta. Os picos mais característicos da Forma L estão a cerca de 6,8, 9,7, 17,3, 19, 6 e 21,1 ± 0,2 graus dois-teta 0 padrão de difracção está reproduzido na Fig. 14. O perfil térmico por DTG da Forma L está apresentado na Fig. 15. O perfil térmico por DSC da Forma L contém uma endotérmica de dessorção a cerca de 78 °C. O perfil térmico por DSC mostra ainda uma endotérmica dupla de fusão e decomposição a 190 °C e 201 °C. O estado de hidratação da Forma L é estabelecido de forma inequívoca por TGA e análise de Karl Fisher. A Forma L tem uma perda de peso de cerca de 4,4% sobretudo a 80 °C que corresponde a cerca de 2 moléculas de água por molécula de hemitartarato de zolpidem. A análise de Karl Fischer da Forma L mostra cerca de 4,3% de água. Assim, a TGA e a análise de Karl Fisher indicam que a Forma L é um di-hidrato de hemitartarato de zolpidem.
Processos para Cristalização de Polimorfos de Hemitartarato de Zolpidem
Descrição Geral
As formas de hemitartarato de zolpidem aqui descritas são 21 opcionalmente formadas por: (1) exposição de várias formas sólidas de hemitartarato de zolpidem a vapor de água ou vapores de solventes; (2) suspensão dos cristais como uma suspensão espessa de partículas de hemitartarato de zolpidem num solvente; (3) granulação; (4) crstalização; ou (5) tratamento térmico. Será entendido pelos especialistas na matéria que também podem ser utilizados outros métodos para formar os polimorfos aqui descritos.
Formação de Polimorfos por Exposição a Vapor
Exemplos de processos para exposição de um pó a vapores de solvente estão apresentados nos Exemplos 6 a 16. Opcionalmente o tratamento com vapor pode ser realizado por colocação de cerca de 0,1 g a cerca de 0,2 g de uma forma sólida de hemitartarato de zolpidem num pequeno recipiente aberto. O recipiente pode ser uma placa plana com 5 cm de diâmetro (ou menos) . O recipiente pode ser opcionalmente um frasco com um volume de cerca de 10 mL. O frasco aberto é opcionalmente introduzido numa câmara com um volume de cerca de 50 mL a cerca de 150 mL. A câmara pode ser um frasco. A câmara contém de um modo preferido cerca de 5 a cerca de 30 mL de um solvente. A câmara é selada criando uma atmosfera saturada com solvente. De um modo preferido, a amostra é depois armazenada durante um período de tempo que varia desde cerca de 5 até cerca de 10 dias. De um modo mais preferido a amostra é armazenada durante cerca de 7 dias. Quando o solvente é água, o grau de humidade da câmara pode ser regulado utilizando sais ou soluções de sais, tais como sulfato de potássio, nitrato de zinco, acetato de potássio, sulfato de amónio, e a câmara é uma câmara selada com dimensões de 20 x 20 x 10 cm adaptada para esta finalidade (câmara de higroscopia). O hemitartarato de zolpidem sólido é então analisado. 22
Formação de Polimorfos por Suspensão
Exemplos de processos para suspensão estão apresentados nos Exemplos 17 a 25. A formação da suspensão inclui, opcionalmente, a mistura de hemitartarato de zolpidem sólido com um solvente em que não ocorre dissolução completa. A mistura é opcionalmente agitada durante um período de tempo necessário para conseguir a transformação desejada, e o composto sólido é recolhido e analisado.
Formação de Polimorfos por Granulação
Exemplos de um processo para granulação estão apresentados nos Exemplos 26 a 31. A granulação inclui, opcionalmente, a mistura de hemitartarato de zolpidem sólido com uma quantidade mínima de solvente insuficiente para dissolver o material, e agitação da mistura à temperatura ambiente durante o tempo necessário para causar a transformação desejada. A mistura é opcionalmente agitada durante um período de tempo e o composto recolhido e analisado.
Formação de Polimorfos por Aquecimento
Exemplos de processos para realização de transformação da estrutura cristalina por aquecimento estão apresentados nos Exemplos 4 e 5. A amostra a ser aquecida pode estar em pequenas quantidades (cerca de 0,1 a cerca de 0,2 g) ou quantidades maiores (quilogramas ou mais). À medida que aumenta a quantidade 23 de material a ser aquecida, o tempo necessário para causar uma transformação fisica vai aumentar de alguns minutos até várias horas ou vai aumentar adversamente a temperatura necessária para causar a transformação. Deve notar-se que as altas temperaturas utilizadas para causar as transformações de fase podem provocar reacções quimicas indesejadas e decomposição.
PARTÍCULAS PEQUENAS DE HEMITARTARATO DE ZOLPIDEM A presente invenção também proporciona hemitartarato de zolpidem com um tamanho de partícula relativamente pequeno e uma correspondente área superficial relativamente grande. Há muito tempo que é reconhecido que quando uma composição farmacêutica contendo um fármaco que é administrado oralmente a indivíduos, é essencial um passo de dissolução para o fármaco ser absorvido através do tracto gastrointestinal. Um fármaco pode ter biodisponibilidade insuficiente por causa da fraca solubilidade no tracto gastrointestinal, portanto o fármaco atravessa o sitio de absorção antes de se dissolver completamente nos fluidos. A biodisponibilidade, particularmente de compostos activos ligeiramente solúveis está altamente dependente da área superficial das partículas e a área superficial está inversamente relacionada com o tamanho do composto. Assim as partículas com um tamanho de partícula relativamente pequeno têm uma área superficial relativamente maior e uma taxa de solubilidade aumentada no tracto gastrointestinal.
As partículas pequenas de hemitartarato de zolpidem podem ser conseguidas utilizando métodos bem conhecidos na técnica. (Ver as patentes U.S. N°s 4151273; 4196188; 4302446; 4332721; 4840799; e 5271944, aqui dadas como incorporadas por citação) . A 24 micronização tal como descrita no Exemplo ? é num método de produzir partículas pequenas de hemitartarato de zolpidem. O tamanho de partícula foi medido por um instrumento de difracção de laser (Malvern Mastersizer S) . A amostra foi analisada após dispersão adequada numa solução de sal de sódio de dioctilsulfossuccinato em hexano (0,02% p/p).
Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona hemitartarato de zolpidem em que substancialmente todas as partículas de hemitartarato de zolpidem têm um tamanho de partícula de até cerca de 200 micrometros. Será entendido pelos especialistas na matéria que esta forma de realização inclui composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemitartarato de zolpidem.
De acordo com outra forma de realização preferida, a presente invenção proporciona partículas de hemitartarato de zolpidem em que substancialmente todas as partículas de hemitartarato de zolpidem têm um tamanho de partícula de até cerca de 50 microns. Será entendido pelos especialistas na matéria que esta forma de realização inclui composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemitartarato de zolpidem.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO HEMITARTARATO DE ZOLPIDEM
De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se com uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais das novas formas cristalinas de hemitartarato de zolpidem aqui descritas e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Essas composições farmacêuticas podem ser administradas a um mamífero doente numa forma de dosagem. 25
As formas de dosagem podem conter uma ou mais das novas formas de hemitartarato de zolpidem ou, alternativamente, podem conter uma ou mais das novas formas de hemitartarato de zolpidem como parte de uma composição. Quer administradas em forma pura ou numa composição, a(s) forma(s) de hemitartarato de zolpidem pode(m) estar na forma de um pó, grânulos, agregados ou qualquer outra forma sólida. As composições da presente invenção incluem composições para preparação de comprimidos. As composições para preparação de comprimidos podem ter poucos ou muitos componentes dependendo do método de formação de comprimidos utilizado, da taxa de libertação desejada e de outros factores. Por exemplo, as composições da presente invenção podem conter diluentes, tais como materiais derivados de celulose como celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microfina, metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, sais de carboximetil celulose e outras celuloses substituídas e não substituídas; amido; amido pré-gelatinizado; diluentes inorgânicos tais como carbonato de cálcio e difosfato de cálcio e outros diluentes conhecidos por uma pessoa com conhecimentos correntes da matéria. Ainda outros diluentes adequados incluem ceras, açúcares (e. g. lactose) e álcoois de açúcares como manitol e sorbitol, polímeros e copolímeros de acrilato, bem como pectina, dextrina e gelatina.
Outros excipientes contemplados pela presente invenção incluem aglutinantes, tais como goma acácia, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glucose e outros aglutinantes utilizados em granulação seca e húmida e em processos de formação de comprimidos por compressão directa; desintegrantes, tais como amido glicolato de sódio, crospovidona, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição e outros; lubrificantes como estearato de magnésio e de cálcio e estearil fumarato de sódio; aromatizantes; edulcorantes; conservantes; corantes farmaceuticamente aceitáveis e deslizantes, tais como dióxido de 26 silício.
As formas de dosagem podem ser adaptadas para administração ao doente pelas vias oral, bucal, parentérica, oftálmica, rectal e transdérmica. As formas de dosagem orais incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, trocilhos, saquetas, suspensões, pós, pastilhas, elixires e outras semelhantes. As novas formas de hemitartarato de zolpidem aqui descritas também podem ser administradas como supositórios, pomadas e suspensões oftálmicas, e suspensões parentéricas, que são administradas por outras vias. A via de administração mais preferida das formas de hemitartarato de zolpidem da presente invenção é a oral.
As dosagens de cápsulas conterão a composição sólida dentro de uma cápsula que pode ser revestida com gelatina. Os comprimidos e pós também podem ser revestidos com uma camada entérica. As formas de pó revestidas entericamente podem ter revestimentos que compreendem ácido ftálico e acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de álcool polivinílico, carboximetiletilcelulose, um copolímero de estireno e ácido maleico, um copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metilo, e materiais semelhantes, e se desejado, podem ser utilizados com plastificantes e/ou agentes de extensão adequados. Um comprimido revestido pode ter um revestimento na superfície do comprimido ou pode ser um comprimido compreendendo um pó ou grânulos com uma camada entérica. A forma actualmente comercializada de hemitartarato de zolpidem (AMBIEN) é um comprimido de 5 e um de 10 mg que inclui os seguintes ingredientes inactivos: hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, polietilenoglicol, amido glicolato de sódio, dióxido de titânio; o comprimido de 5 mg também contém FD & C Vermelho N° 40, corante de óxido de ferro, e polissorbato 80. 27 A função e vantagem destas e de outras formas de realização da presente invenção serão mais completamente entendidas a partir dos exemplos adiante. Os exemplos seguintes pretendem ilustrar as vantagens da presente invenção, mas não exemplificam o âmbito completo da invenção. EXEMPLOS EXEMPLO 1:
Sintese de zolpidem base. 5 g (17,7 mmol) de ácido zolpidico são suspensos em 50 mL de tolueno e 0,15 mL de dimetilformamida. Esta mistura é arrefecida a 15-28 °C. Adiciona-se 1,7 mL (23,3 mmol) de cloreto de tionilo à mistura a esta temperatura durante 1 h, depois agita-se durante 4 horas a 35-40 °C.
Após a formação do cloreto ácido, o excesso de cloreto de tionilo é removido por destilação. O volume da mistura reaccional é ajustado para 50 mL com tolueno, depois é arrefecido a -5-0 °C, depois introduz-se dimetilamina gasosa na mistura reaccional até o pH ser de 8,5-9,5. A precipitação de zolpidem base começa quase imediatamente. A suspensão é arrefecida a -10-(-12) °C e misturada durante 1 h. O produto em bruto é filtrado e lavado consecutivamente com tolueno, solução aquosa arrefecida de NH4CO3 a 5% e água fria. O produto é seco sob vácuo, obtendo-se 4,1 g (97,6% doseado por HPLC, rendimento de 80%) de Zolpidem base. 28 EXEMPLO 2 Síntese de zolpidem base. 5 g (17,7 mmol) de Ácido zolpídico são suspensos em 50 mL de tolueno e 0,3 mL de dimetilformamida seca. Esta mistura é arrefecida a 15-28 °C. Adiciona-se 1,4 mL (19,5 mmol) de cloreto de tionilo à mistura a esta temperatura durante 1 h, depois agita-se durante 4 horas a 20-25 °C.
Após a formação do cloreto ácido, o excesso de cloreto de tionilo é removido por destilação. O volume da mistura reaccional é ajustado para 50 mL com tolueno, depois é arrefecido a -5-0 °C, em seguida introduz-se dimetilamina gasosa na mistura reaccional até o pH ser de 8,5-9,5. A precipitação de Zolpidem base começa quase imediatamente. A suspensão é arrefecida a 0-5 °C e misturada durante 1 h. O produto em bruto é filtrado e lavado consecutivamente com tolueno, solução aquosa arrefecida de NH4CO3 a 5% e água fria. O produto é seco sob vácuo, obtendo-se 4,4 g (94,6% doseado por HPLC, rendimento de 70,7%) de Zolpidem base. EXEMPLO 3
Preparação de Forma A de hemitartarato de zolpidem por cristalização. (Referência)
Suspende-se hemitartarato de zolpidem em bruto (6,1 g) em 90 mL de metanol e a solução da mistura é aquecida a 44-46 °C. A 29 solução é agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Os 6,1 g de sal em bruto estão dissolvidos após 30 minutos de agitação a esta temperatura. A solução da mistura límpida é arrefecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O metanol é evaporado em vácuo até um volume da solução da mistura de 12 mL. A solução da mistura resultante é arrefecida e mantida durante 12 horas a 0-5 °C, e depois filtrada. O produto cristalino é seco em vácuo (70 a 100 mbar) a 38 °C durante 12 horas. EXEMPLO 4
Preparação de Forma C de hemitartarato de zolpidem por aquecimento de hemitartarato de zolpidem (Referência)
Uma forma sólida de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi aquecida a 130 °C durante 1/2 hora para dar Forma C anidra por colocação da amostra numa estufa dentro de um recipiente aberto. EXEMPLO 5
Preparação de Forma C de hemitartarato de zolpidem por aquecimento de hemitartarato de zolpidem (Referência)
Uma forma sólida de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi aquecida a 160 °C durante 1/4 de hora para dar Forma C anidra por colocação da amostra numa estufa dentro de um recipiente aberto. EXEMPLO 6 30
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de água pela Forma A. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada numa placa plana com 4 cm de diâmetro. A placa foi colocada numa câmara de 100 mL com 80% de humidade relativa durante um período de 1 semana, à temperatura ambiente. O sólido resultante era Forma D de hemitartarato de Zolpidem. EXEMPLO 7
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de água pela Forma C. (Referência)
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada numa placa plana com 4 cm de diâmetro. A placa foi colocada numa câmara de 100 mL com 100% de humidade relativa durante um período de 1 semana, à temperatura ambiente. O sólido resultante era Forma D de hemitartarato de Zolpidem. EXEMPLO 8
Formação de Forma E de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de água de Forma D. (Referência)
Uma amostra de Forma D de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada numa placa plana com 4 cm de diâmetro. A placa foi colocada numa câmara de 100 mL com 100% humidade relativa durante um período de 1 semana, à temperatura ambiente. O sólido resultante era Forma E de hemitartarato de Zolpidem. 31 EXEMPLO 9
Formação de Forma E de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de água pela Forma A. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada numa placa plana com 4 cm de diâmetro. A placa foi colocada numa câmara de 100 mL com 100% humidade relativa durante um período de 1 semana, à temperatura ambiente. O sólido resultante era Forma E de hemitartarato de Zolpidem. EXEMPLO 10
Formação de Forma F de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de metanol pela Forma A.
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 30 mL de metanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapor de metanol. A Forma F de hemitartarato de zolpidem foi obtida depois de a amostra ter sido exposta a vapores de metanol durante um período de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 11
Formação de Forma F de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de metanol pela Forma C.
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem 32 (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 2 0 mL de metanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapor de metanol. Obteve-se Forma F de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de metanol durante um periodo de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 12
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de etanol pela Forma A. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 2 0 mL de etanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapor de etanol. Obteve-se a Forma D de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de etanol durante um periodo de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 13
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por absorção de vapor de etanol pela Forma C. (Referência)
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 2 0 mL de etanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapor de etanol. Obteve-se Forma D de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de etanol durante um periodo 33 de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 14
Formação de Forma C de hemitartarato de zolpidem por exposição da Forma A a vapores de isopropanol. (Referência)
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. 0 frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 20 mL de isopropanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapores de isopropanol. Obteve-se Forma C de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de isopropanol durante um periodo de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 15
Formação de Forma C de hemitartarato de zolpidem por exposição de Forma A a vapores de butanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 2 0 mL de butanol. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapores de butanol. Obteve-se Forma C de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de butanol durante um periodo 34 de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 16
Formação de Forma G de hemitartarato de zolpidem por exposição de Forma A a vapores de acetato de etilo.
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (100 mg) foi guardada num frasco de 10 mL. O frasco foi colocado numa câmara de 100 mL contendo 20 mL de acetato de etilo. A câmara foi selada criando uma atmosfera saturada com vapores de acetato de etilo. Obteve-se a Forma G de hemitartarato de zolpidem depois de a amostra ter sido exposta a vapores de acetato de etilo durante um periodo de 1 semana, à temperatura ambiente. EXEMPLO 17
Formação de Forma C de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma A em isopropanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,2 g) foi suspensa em 11,0 mL de isopropanol. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD (difracção de raios X) , O XRD mostrou que o produto era Forma C de hemitartarato de zolpidem. 35 EXEMPLO 18
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma A em acetona. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,2 g) foi suspensa em 11,0 mL de acetona. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma D de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 19
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma A em acetato de etilo. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,2 g) foi suspensa em 5,0 mL de acetato de etilo. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma D de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 20
Formação de Forma E de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma A em água. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 17,0 mL de água. A suspensão foi agitada durante 36 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. 0 XRD mostrou que o produto era Forma E de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 21
Formação de Forma E de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma C em água. (Referência)
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (2,6 g) foi suspensa em 17,0 mL de água. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma E de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 22
Formação de Forma G de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma C em metanol.
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 4,35 mL de metanol. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma G de hemitartarato de zolpidem. 37 EXEMPLO 23
Formação de Forma G de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma C em etanol.
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 4,0 mL de etanol. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma G de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 24
Formação de Forma H de hemitartarato de zolpidem por formação de uma suspensão de Forma A em etanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 3,5 mL de etanol. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma H de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 25
Formação de Forma H de hemitartarato de zolpidem Forma H por formação de uma suspensão de Forma A em metanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 4,35 mL de metanol. A suspensão foi agitada durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado 38 por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma H de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 26
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma A em isopropanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (3,3 g) foi suspensa em 2,6 mL de isopropanol. 0 pó húmido foi agitado durante 24 horas. 0 sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. 0 XRD mostrou que o produto era Forma D de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 27
Formação de Forma D de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma A em butanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (1,6 g) foi suspensa em 1,1 mL de butanol. 0 pó húmido foi agitado durante 24 horas. 0 sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. 0 XRD mostrou que o produto era Forma D de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 28
Formação de Forma G de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma C em etanol. 39
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 1,2 mL de etanol. 0 pó húmido foi agitado durante 24 horas. 0 sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. 0 XRD mostrou que o produto era Forma G de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 29
Formação de Forma G de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma C em metanol.
Uma amostra de Forma C de hemitartarato de zolpidem (2,5 g) foi suspensa em 1,1 mL de metanol. 0 pó húmido foi agitado durante 24 horas. 0 sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. 0 XRD mostrou que o produto era Forma G de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 30
Formação de Forma H de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma A em etanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (2,2 g) foi suspensa em 1,1 mL de etanol. O pó húmido foi agitado durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma H de hemitartarato de zolpidem. 40 EXEMPLO 31
Formação de Forma H de hemitartarato de zolpidem por granulação de Forma A em metanol. (Referência)
Uma amostra de Forma A de hemitartarato de zolpidem (3,0 g) foi suspensa em 1,3 mL de metanol. 0 pó húmido foi agitado durante 24 horas. O sólido resultante foi filtrado e analisado por XRD. O XRD mostrou que o produto era Forma H de hemitartarato de zolpidem. EXEMPLO 32
Formação de Forma L de hemitartarato de zolpidem por cristalização. (Referência)
Dissolveu-se hemitartarato de zolpidem (5 g) numa mistura de 43,6 mL de metanol e 3,4 mL de água (a proporção de metanol: água é de 13:1) a 60 °C. A solução foi filtrada e arrefecida à temperatura ambiente. Ao atingir os 30 °C começou a precipitação de hemitartarato de zolpidem. A suspensão foi misturada à temperatura ambiente durante 3 h, depois o metanol foi evaporado por destilação em vácuo. A suspensão foi guardada durante 12 h a 0-5 °C. A amostra foi filtrada e seca em vácuo (150 mbar) a 40 °C durante 16 h. A análise por XRD mostrou que o produto era um novo hemitartarato de zolpidem designado Forma L. EXEMPLO 33
Micronização de hemitartarato de zolpidem 41 0 hemitartarato de zolpidem puro seco foi micronizado num micronizador de jacto de ar (CHRISPRO Jetmill MC-200KX, BD) . A taxa de alimentação foi regulada para 9,0 kg/hora. A pressão do ar de alimentação foi regulada para 6,0 bar. A pressão do ar de moagem foi regulada para 3,5 bar. Verificou-se que o tamanho de partícula do hemitartarato de zolpidem micronizado era menor do que 20 micrometros (Mastersizer S por difracção de laser, Malvern) . EXEMPLO 34
Espectros de difracção de raios X de pós da micronização da Forma A de hemitartarato de zolpidem (Referência) A Forma A de hemitartarato de zolpidem foi micronizada como no Exemplo 33 até um tamanho de partícula até 20 micrometros determinado por difracção de laser. Os espectros de difracção de raios X de pós mostraram um pico inesperado a cerca de 8,6 graus dois-teta. Outros picos inesperados foram observados a 6,7, 11,2, 15,4 e 17,3 ± 0,2 graus dois-teta. Um esquema de difracção de raios X da Forma A micronizada está apresentado na Fig. 16. EXEMPLO 35
Forma B de hemitartarato de zolpidem (Referência) A Forma B de hemitartarato de zolpidem pode ser preparada por dissolução de qualquer forma sólida de hemitartarato de zolpidem em metanol para formar uma solução; concentração da solução por evaporação do metanol em vácuo; cristalização da Forma A de hemitartarato de zolpidem da solução; e aquecimento da Forma A de hemitartarato de zolpidem a cerca de 130 °C durante cerca de 30 minutos. 42 A Forma B de hemitartarato de zolpidem é caracterizada por um esquema de difracção de raios X de pós a cerca de 8,2, 17,3 e 18,4 ± 0,2 graus dois-teta.
Lisboa, 22 de Dezembro de 2006 43

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Metanolato de hemitartarato de zolpidem, caracterizado por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 7,6 e 18,0 ±0,2 graus dois-teta.
  2. 2. Hemitartarato de zolpidem da reivindicação 1, adicionalmente caracterizada por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 9,0, 12,2, 12,7, 15,7, 16,7, 17,3, 19, 6, 21, 6, 24,3, 24,7, 25, 7 e 26,1 ± 0,2 graus dois-teta.
  3. 3. Hemitartarato de zolpidem da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o teor de metanol é cerca de 5,5% em peso.
  4. 4. Solvato de hemitartarato de zolpidem, caracterizado por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 6,8 ± 0,2 graus dois-teta.
  5. 5. Hemitartarato de zolpidem da reivindicação 4, adicionalmente caracterizado por um padrão de difracção de raios X com picos a cerca de 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5, 18,7, 19,5, 20,2, 21,4, 24,7 e 26,2 ± 0,2 graus dois-teta.
  6. 6. Hemitartarato de zolpidem de acordo com qualquer das reivindicações anteriores possuindo partículas até cerca de 200 micrometros em tamanho determinado por difracção de laser.
  7. 7. Hemitartarato de zolpidem de acordo com a reivindicação 6 possuindo partículas até cerca de 50 micrometros em 1 tamanho.
  8. 8. Processo para a preparação de hemitartarato de zolpidem de qualquer das reivindicações 1 a 3 que compreende o passo de exposição de hemitartarato de zolpidem a vapores de metanol.
  9. 9. Processo para a preparação de hemitartarato de zolpidem de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5 que compreende o passo de exposição de Forma A de hemitartarato de zolpidem a vapores de acetato de etilo.
  10. 10. Processo para a preparação de hemitartarato de zolpidem de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5 que compreende o passo de formação de uma suspensão ou de granulação de Forma A de hemitartarato de zolpidem ou de Forma C de tartarato de zolpidem em metanol ou etanol.
  11. 11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemitartarato de zolpidem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Utilização de um hemitartarato de zolpidem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 na preparação de um medicamento para o tratamento de insónia. Lisboa, 22 de Dezembro de 2006 2
PT05001922T 2000-04-24 2001-04-24 Solvato de hemitartarato de zolpidem PT1541146E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19929800P 2000-04-24 2000-04-24
US20602500P 2000-05-22 2000-05-22
US22536400P 2000-08-14 2000-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1541146E true PT1541146E (pt) 2007-01-31

Family

ID=27394001

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04010435T PT1473036E (pt) 2000-04-24 2001-04-24 Solvato de hemitartarato de zolpidem
PT05001922T PT1541146E (pt) 2000-04-24 2001-04-24 Solvato de hemitartarato de zolpidem
PT04010651T PT1475093E (pt) 2000-04-24 2001-04-24 Hemitartarato de zolpidem micronizado

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04010435T PT1473036E (pt) 2000-04-24 2001-04-24 Solvato de hemitartarato de zolpidem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04010651T PT1475093E (pt) 2000-04-24 2001-04-24 Hemitartarato de zolpidem micronizado

Country Status (21)

Country Link
US (8) US20020077332A1 (pt)
EP (1) EP1292304B1 (pt)
JP (3) JP2003531173A (pt)
KR (1) KR20030069796A (pt)
AT (4) ATE338550T1 (pt)
AU (2) AU5721301A (pt)
CA (1) CA2406982A1 (pt)
CZ (1) CZ20023775A3 (pt)
DE (7) DE20122435U1 (pt)
DK (1) DK1292304T3 (pt)
ES (4) ES2238941T3 (pt)
HR (1) HRP20020909A2 (pt)
HU (1) HUP0300701A2 (pt)
IL (1) IL152411A0 (pt)
NZ (1) NZ522015A (pt)
PL (1) PL358548A1 (pt)
PT (3) PT1473036E (pt)
SE (1) SE5292304T3 (pt)
SK (1) SK16372002A3 (pt)
WO (1) WO2001080857A1 (pt)
YU (1) YU79402A (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001284322A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
DE60326270D1 (de) 2002-12-18 2009-04-02 Mallinckrodt Inc Synthese von heteroaryl acetamiden
WO2004087703A1 (en) * 2003-03-12 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide
WO2005010002A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of zolpidem
JP5179757B2 (ja) * 2004-02-17 2013-04-10 トランセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法
WO2006008636A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of zolpidem and its hemitartrate
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US8242131B2 (en) * 2005-05-25 2012-08-14 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating middle-of-the-night insomnia
EP1928442B1 (en) * 2005-08-19 2009-11-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Combination of a hypnotic agent and substituted bis aryl and heteroaryl compound and therapeutic application thereof
RU2008110477A (ru) * 2005-08-19 2009-09-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Комбинация снотворного и r (+)-а-(2, 3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола и его терапевтическое применение
WO2007040995A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Mallinckrodt Inc. Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs
JP2009511627A (ja) * 2005-10-17 2009-03-19 マリンクロッド・インコーポレイテッド 錠剤マトリックスにおけるゾルピデムの多形転移
US20070098788A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Gore Subhash P Non-benzodiazepine hypnotic compositions
DE602007008545D1 (de) 2006-03-31 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyridine und pyrazine als modulatoren des histamin-h4-rezeptors
US20080132535A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
AU2009267159B2 (en) * 2008-06-30 2014-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
SG10201407881WA (en) 2009-11-27 2015-01-29 Genzyme Corp An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase
WO2011115069A1 (ja) * 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 結晶の網羅的探索
EP3660011A1 (en) 2013-03-06 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4151273A (en) * 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
US4302446A (en) * 1979-10-02 1981-11-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
IT1130924B (it) * 1980-03-06 1986-06-18 Secifarma Spa Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato
DE3018940A1 (de) * 1980-05-17 1981-11-26 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung eines vinylchlorid-pfropf-copolymerisates in der plastisolverarbeitung
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2525601A1 (fr) * 1982-04-21 1983-10-28 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4675323A (en) * 1985-08-06 1987-06-23 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
FR2606410B1 (fr) * 1986-11-07 1989-02-24 Synthelabo Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2026666T3 (es) * 1987-03-27 1992-05-01 Synthelabo Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas.
US5271944A (en) * 1991-04-05 1993-12-21 Biofor, Ltd. Pharmacologically enhanced formulations
IT1276522B1 (it) * 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
DK1038875T3 (da) * 1999-03-25 2003-09-29 Synthon Bv Imidazopyridine- derivativer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
ATE297924T1 (de) * 1999-03-25 2005-07-15 Synthon Bv Zolpidem salze
WO2001042239A1 (fr) * 1999-12-13 2001-06-14 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de preparation d'un compose pyridinemethanol

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20023775A3 (cs) 2003-10-15
US20040214859A1 (en) 2004-10-28
PT1475093E (pt) 2006-11-30
DK1292304T3 (da) 2005-12-19
AU5721301A (en) 2001-11-07
US20070037843A1 (en) 2007-02-15
EP1292304B1 (en) 2005-11-02
YU79402A (sh) 2006-03-03
DE04010435T1 (de) 2005-09-01
HUP0300701A2 (hu) 2003-07-28
EP1292304A4 (en) 2003-07-23
ES2238941T1 (es) 2005-09-16
DE04010651T1 (de) 2005-09-01
PL358548A1 (en) 2004-08-09
IL152411A0 (en) 2003-05-29
ATE335481T1 (de) 2006-09-15
US20040220211A1 (en) 2004-11-04
US20040220210A1 (en) 2004-11-04
DE20122435U1 (de) 2005-10-06
DE60122216D1 (de) 2006-09-21
US20040220213A1 (en) 2004-11-04
DE60125429D1 (de) 2007-02-01
US20040214858A1 (en) 2004-10-28
JP2006137778A (ja) 2006-06-01
ES2239558T1 (es) 2005-10-01
ES2277301T3 (es) 2007-07-01
WO2001080857A9 (en) 2002-06-27
WO2001080857A1 (en) 2001-11-01
DE60122216T2 (de) 2007-08-30
ES2248321T3 (es) 2006-03-16
SE5292304T3 (pt) 2005-11-02
JP2006249105A (ja) 2006-09-21
AU2001257213B2 (en) 2005-09-29
ATE338550T1 (de) 2006-09-15
ATE308324T1 (de) 2005-11-15
ATE348613T1 (de) 2007-01-15
SK16372002A3 (sk) 2003-04-01
DE60125429T2 (de) 2007-09-27
DE60122944T2 (de) 2007-04-12
EP1292304A1 (en) 2003-03-19
HRP20020909A2 (en) 2004-08-31
DE60122944D1 (de) 2006-10-19
NZ522015A (en) 2004-08-27
CA2406982A1 (en) 2001-11-01
PT1473036E (pt) 2006-10-31
JP2003531173A (ja) 2003-10-21
ES2239558T3 (es) 2007-04-01
US20040220212A1 (en) 2004-11-04
ES2238941T3 (es) 2007-04-01
DE60114617T2 (de) 2006-07-27
KR20030069796A (ko) 2003-08-27
DE60114617D1 (de) 2005-12-08
US20020077332A1 (en) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1541146E (pt) Solvato de hemitartarato de zolpidem
ES2374922T3 (es) Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol.
TWI826446B (zh) Tlr7/tlr8抑制劑之晶型
AU2001257213A1 (en) Zolpidem hemitartrate
JP6359971B2 (ja) イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ
EP1473036B1 (en) Zolpidem hemitartrate solvate
RU2792005C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора tlr7/tlr8
ZA200208454B (en) Zolpidem hemitartrate.