DE60122944T2 - Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zolpidem-Hemitartrat Form A.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zolpidem als ein Hemitartratsalz ist in den Vereinigten Staaten derzeit unter dem Markennamen AMBIEN für die Kurzzeitbehandlung von Schlaflosigkeit zugelassen. Zolpidem-Hemitartrat ist als ein nicht-benzodiazepinhaltiges Hypnotikum bzw. Schlafmittel der Imidazopyridinklasse klassifiziert. Es hat in normalen menschlichen Subjekten wenig Auswirkungen auf die Stadien des Schlafes und ist bei der Verkürzung der Schlaflatenzzeit und beim Verlängern der gesamten Schlafzeit bei unter Schlaflosigkeit leidenden Patienten ebenso wirksam wie Benzodiazepine. Die Entwicklung von Toleranz und physischer Abhängigkeit wurde bei Patienten, die AMBIEN verwenden, nur sehr selten und unter ungewöhnlichen Umständen beobachtet. (Goodman und Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et al., Hrsg., 9. Aufl. 1996)).
  • Zolpidem-Hemitartrat (CAS-Registrierungsnummer 99294-93-6) hat den chemischen Namen Imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-acetamid-N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat und wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
  • Figure 00010001
  • Zolpidem ist eine der Zusammensetzungen, die in den folgenden, hierin durch Bezugnahme aufgenommenen US-Patenten beschrieben werden: 4,382,938, 4,794,185, 4,356,283, 4,460,592, 4,501,745, 4,675,323, 4,808,594 und 4,847,263. In den obigen US-Patenten wird Zolpidem als u.a. angstlösende, schlafbringende, hypnotische und krampflösende Eigenschaften aufweisend beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat Form A mit Teilchen in einer Größe von bis zu etwa 200 Mikrometern, gemessen durch Laserdiffraktion, und einem Röntgenbeugungsmuster mit einem Peak bei etwa 8,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Zolpidem-Hemitartrat der vorliegenden Erfindung weiterhin gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Zolpidem-Hemitartrat Form A der Erfindung Teilchen in einer Größe von bis zu etwa 50 Mikrometern, gemessen durch Laserdiffraktion.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge von Zolpidem-Hemitartrat Form A der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt das Röntgenbeugungsmuster von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
  • 2 zeigt das DTG-Wärmeprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
  • 16 zeigt ein Röntgenbeugungsmuster für die mikronisierte Form A.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat. Kristallformen einer Verbindung können in einem Labor mittels Röntgenbeugungsspektroskopie und anderer Verfahren, wie beispielsweise Infrarotspektrometrie, unterschieden werden. Es ist wünschenswert, alle Festkörperformen eines Arzneimittels, einschließlich aller Kristallformen/polymorpher Formen, zu erforschen und die Stabilität, Löslichkeit und Fließeigenschaften jeder Kristallform/polymorphen Form zu bestimmen. Für eine allgemeine Übersicht über Polymorphe und die pharmazeutischen Anwendungsformen von Polymorphen siehe G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986), J. K. Haleblian und W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969), und J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64, 1269 (1975), die alle durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
  • Wie er hierin verwendet wird, beinhaltet der Begriff "Zolpidem-Hemitartrat" Hydrate und Solvate von Zolpidem-Hemitartrat. Der Begriff "Wassergehalt" bezieht sich auf den Gehalt an Wasser basierend auf dem Trocknungsverlust-Verfahren (dem "Loss-on-Drying" bzw. "LOD"-Verfahren), wie es in Pharmacopeial Forum, Band 24, Nr. 1, S. 5438 (Jan.–Feb. 1998) beschrieben ist, dem Karl-Fisher-Test zum Bestimmen des Wassergehalts oder thermogravimetrischer Analyse (TGA). Der Begriff "Äquivalente von Wasser" bedeutet molare Äquivalente von Wasser. Alle Prozentangaben hierin sind Angaben in Gewichtsprozent, wenn es nicht anders angegeben ist. Fachleute auf diesem Gebiet werden auch verstehen, daß der Begriff "wasserfrei", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, Zolpidem-Hemitartrat beschreibt, welches im wesentlichen frei von Wasser ist. Für Fachleute auf dem Gebiet versteht es sich, daß der Begriff "Monohydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 2,3% w/w bezeichnet. Für den Fachmann versteht es sich ebenfalls, daß der Begriff "Dihydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 4,5% w/w bezeichnet. Für den Fachmann versteht es sich auch, daß der Begriff "Trihydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 6,6% w/w bezeichnet. Für den Fachmann ist ebenso klar, daß der Begriff "Tetrahydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 8,6% w/w bezeichnet. Für einen Fachmann versteht es sich auch, daß die Begriffe "Methanolat", "Ethanolat", "Solvate von Isopropanol", "Solvate von Butanol" oder "Solvate von Ethylacetat" sich auf Zolpidem-Hemitartrat beziehen, in dem Lösungsmittel in Mengen von mehr als 1% innerhalb des Kristallgitters enthalten ist. Für einen Fachmann versteht es sich des weiteren, daß der Begriff "Hemiethanolat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Ethanolgehalt von etwa 2,9% w/w bezeichnet.
  • Die Hydrat- und Solvatformen von Zolpidem-Hemitartrat sind neu und unterscheiden sich im Hinblick auf ihre charakteristischen Pulverröntgenbeugungsmuster und ihre Wärmeprofile.
  • Für Zwecke dieser Erfindung beträgt die Umgebungstemperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
  • Alle Pulverröntgenbeugungsmuster wurden erhalten durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind und die ein Scintag X'TRA-Röntgenpulverdiffraktometer, ausgestattet mit einem Festkörper-Si(Li)-Detektor, der thermoelektrisch gekühlt wird, mit einer Abtastgeschwindigkeit von 3° min–1, Abtastbereich 2–40 Grad Zwei-Theta, benutzen. Es wurde Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å verwendet.
  • Die Messungen der Wärmeanalyse werden durchgeführt, um die physikalischen und chemischen Veränderungen, die in einer erhitzten Probe stattfinden können, zu bestimmen. Wärmereaktionen können endothermer (z.B. Schmelzen, Kochen, Sublimation, Verdampfung, Auflösung, Fest-Fest-Phasenübergänge, chemische Zersetzung usw.) oder exothermer (z.B. Kristallisation, oxidative Zersetzung usw.) Art sein. Ein solches Verfahren hat in der pharmazeutischen Industrie bei der Charakterisierung von Polymorphismus weitverbreitet Anwendung gefunden. Der quantitative Einsatz von Wärmeanwendungen bei der Wärmeanalyse hat sich bei der Charakterisierung polymorpher Systeme als nützlich erwiesen. Die am meisten verwendeten Techniken sind Thermogravimetrie (TGA), Differentialthermoanalyse (DTA) und dynamische Differenzkalorimetrie (DSC).
  • Die hierin gezeigten DTA- und TGA-Kurven werden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren erhalten, die ein DTG-Modell Shimadzu DTG-50 (kombiniert TGA und DTA) verwenden. Das Gewicht der Proben betrug etwa 9 bis etwa 13 mg. Die Proben wurden mit einer Geschwindigkeit von 10°C/min bis zu etwa 300°C oder darüber abgetastet. Die Proben wurden mit Stickstoffgas bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 20 ml/min gespült. Standardmäßige Aluminiumtiegel wurden mit Deckeln mit einem Loch abgedeckt.
  • Die thermogravimetrische Analyse (TGA) ist ein Maß für den wärmeinduzierten Gewichtsverlust eines Materials als eine Funktion der angewendeten Temperatur. TGA ist auf Übergänge beschränkt, die entweder einen Zuwachs an oder einen Verlust von Masse aufweisen, und wird am häufigsten dazu verwendet, Desolvatationsprozesse und die Zersetzung von Verbindungen zu untersuchen.
  • Die Karl-Fisher-Analyse, die im Stand der Technik gut bekannt ist, wird auch verwendet, um die Menge an Wasser in einer Probe zu bestimmen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich eine Aufschlämmung auf eine Suspension von unlöslichen Teilchen oder geringfügig löslichen Teilchen in einer wäßrigen oder organischen (nicht-wäßrigen) Flüssigkeit ohne eine vollständige Auflösung des Feststoffs.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form A
  • Zolpidem-Hemitartrat Form A ("Form A") ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 6,5, 9,0, 16,1, 16,6, 24,6 und 27,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsmuster ist in 1 wiedergegeben. Das obige Röntgenbeugungsmuster wurde in der EP-Standardprobe des Standes der Technik gefunden. Wenn Proben der Form A, die im wesentlichen Teilchen mit einer Größe von weniger als 200 Mikrometern enthielten, untersucht wurden, zeigte das Röntgenbeugungsmuster einen neuen Peak bei etwa 8,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Andere unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta beobachtet.
  • Das DTG-Wärmeprofil der Form A ist in 2 gezeigt. Das Wärmeprofil zeigt eine Endotherme bei etwa 110°C, gefolgt von einer Exotherme, ein zusätzliches exothermes/endothermes Ereignis oberhalb von etwa 150°C, eine Schmelzendotherme bei etwa 188°C und ein endothermes Ereignis bei etwa 200°C, gleichzeitig mit einer Zersetzung.
  • Der Hydratationszustand der Form A wird durch TGA und die Karl-Fisher-Analyse charakterisiert. Zolpidem-Hemitartrat, welches in der EP-Monographie (2001) beschrieben und hier als Form A angegeben ist, wird als hygroskopischer Feststoff beschrieben. Wir haben herausgefunden, daß Form A etwa 1,0% oder mehr Wasser enthalten kann und leicht bis zu 3,0% Wasser absorbiert, wie durch die Karl-Fisher-Analyse gemessen wurde. Die Endotherme bei 110°C der TGA wird der teilweisen Desorption von Wasser bei einem Gesamtwassergehalt von etwa 3% zugeschrieben.
  • KLEINE TEILCHEN VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Zolpidem-Hemitartrat mit einer relativ kleinen Teilchengröße und einem dementsprechend relativ großen Oberflächenbereich.
  • Es ist seit langem bekannt, daß, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung ein Arzneimittel enthält, welches oral an Subjekte verabreicht wird, ein Auflösungsschritt notwendig ist, damit das Arzneimittel durch den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden kann. Ein Arzneimittel kann aufgrund schlechter Löslichkeit im Gastrointestinaltrakt eine unzureichende Bioverfügbarkeit aufweisen, und folglich passiert das Arzneimittel die Absorptionsstelle, ehe es sich vollständig in den Flüssigkeiten auflöst.
  • Die Bioverfügbarkeit speziell leicht löslicher aktiver Zusammensetzungen hängt stark vom Oberflächenbereich der Teilchen ab, und der Oberflächenbereich steht in umgekehrtem Verhältnis zu der Größe der Zusammensetzung. Somit haben Teilchen mit einer relativ kleinen Teilchengröße einen vergleichsweise größeren Oberflächenbereich und weisen eine gesteigerte Löslichkeitsrate im Gastrointestinaltrakt auf.
  • Kleine Zolpidem-Hemitartratteilchen können unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten werden. (Siehe US-Patente Nr. 4,151,273, 4,196,188, 4,302,446, 4,332,721, 4,840,799 und 5,271,944, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.) Mikronisierung, wie sie in Beispiel ? beschrieben wird, ist ein Verfahren zum Erzeugen kleiner Zolpidem-Hemitartratteilchen. Die Teilchengröße wurde mittels eines Laserdiffraktionsinstruments (Malvern Mastersizer S) gemessen. Die Probe wurde nach geeignetem Dispergieren in einer Lösung von Dioctylsulfosuccinat-Natriumsalz in Hexan (0,02% w/w) analysiert.
  • Gemäß einer Ausführungsform liefert die Erfindung Zolpidem-Hemitartrat, in dem im wesentlichen alle Zolpidem-Hemitartratteilchen eine Teilchengröße von bis zu etwa 200 Mikrometer haben. Fachleute auf diesem Gebiet werden verstehen, daß diese Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen beinhaltet, die eine therapeutisch wirksame Menge von Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartratteilchen, wobei im wesentlichen alle Zolpidem-Hemitartratteilchen eine Teilchengröße von bis zu etwa 50 Mikrometern haben. Für Fachleute auf diesem Gebiet liegt es auf der Hand, daß diese Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen beinhaltet, die eine therapeutisch wirksame Menge von Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
  • EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG, DIE ZOLPIDEM-HEMITARTRAT ENTHÄLT
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Zolpidem-Hemitartrat, wie es hierin offenbart ist, und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger umfaßt. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können einem Säugerpatienten in einer Dosierungsform verabreicht werden.
  • Die Dosierungsformen können eine oder mehrere der neuartigen Formen von Zolpidem-Hemitartrat oder alternativ eine oder mehrere der neuartigen Formen von Zolpidem-Hemitartrat als Teil einer Zusammensetzung enthalten. Ganz gleich, ob die Verabreichung in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung stattfindet, kann (können) die Zolpidem-Hemitartratform(en) in der Form von Pulver, Kügelchen, Aggregaten oder in irgendeiner anderen festen Form vorliegen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Tablettierungszusammensetzungen. Tablettierungszusammensetzungen können je nach dem verwendeten Tablettierungsverfahren, der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und anderen Faktoren wenige oder viele Bestandteile haben. Beispielsweise können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Verdünnungsmittel, wie von Zellulose abgeleitete Materialien, wie z.B. pulverisierte Zellulose, mikrokristalline Zellulose, mikrofeine Zellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte Zellulosen, Stärke, vorgelatinierte Stärke, anorganische Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat, und andere einem Fachmann auf dem Gebiet bekannte Verdün nungsmittel enthalten. Weitere geeignete Verdünnungsmittel beinhalten Wachse, Zucker (z.B. Lactose) und Zuckeralkohole, wie Mannitol und Sorbitol, Acrylatpolymere und Copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
  • Andere Arzneistoffträger, die von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, enthalten Bindemittel, wie z.B. Akaziengummi, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Glucose und andere Bindemittel, die bei der Naß- und Trockengranulierung und bei Direktkomprimierungs-Tablettierungsverfahren verwendet werden, Sprengmittel wie Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose und andere, Schmiermittel, wie Magnesium- und Calciumstearat und Natriumstearylfumarat, Aromastoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Gleitmittel wie Siliciumdioxid.
  • Die Dosierungsformen können für eine Verabreichung an den Patienten auf oralem, bukkalem, parenteralem, ophthalmischem, rektalem und transdermalem Weg ausgelegt sein. Orale Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen, Duftkissen, Suspensionen, Pulver, Lutschpastillen, Elixiere und dergleichen. Die hierin offenbarten neuartigen Formen von Zolpidem-Hemitartrat können auch in Form von Suppositorien, ophthalmischen Salben und Suspensionen verabreicht werden sowie in Form von parenteralen Suspensionen, die auf anderem Weg verabreicht werden. Der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg für die Zolpidem-Hemitartratformen der vorliegenden Erfindung ist der orale Weg.
  • Kapseldosierungen enthalten die feste Zusammensetzung innerhalb einer Kapsel, die mit Gelatine beschichtet sein kann. Tabletten und Pulver können ebenfalls mit einer enterischen Beschichtung versehen sein. Die enterisch beschichteten Pulverformen können Beschichtungen aufweisen, welche Phthalsäurezelluloseacetat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäure, ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat und andere solche Materialien umfassen und können, falls dies gewünscht ist, mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln verwendet werden. Eine beschichtete Tablette kann auf der Oberfläche der Tablette eine Beschichtung aufweisen, oder es kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Kügelchen mit einer enterischen Beschichtung umfaßt.
  • Die derzeit auf dem Markt erhältlichen Formen von Zolpidem-Hemitartrat (AMBIEN) sind eine 5 mg- und eine 10 mg-Tablette, die die folgenden inaktiven Bestandteile enthalten: Hydroxypropylmethylzellulose, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Polyethylenglycol, Natriumstärkeglycolat, Titandioxid. Die 5 mg-Tablette enthält auch FD & C Rot Nr. 40, Eisenoxidfarbstoff und Polysorbat 80.
  • Die Funktionsweise und die Vorteile dieser und anderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden beim Studium der unten stehenden Beispiele besser verstanden. Die folgenden Beispiele sollen die Vorteile der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, stellen jedoch nicht den vollständigen Schutzumfang der Erfindung dar.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form A durch Kristallisation
  • Rohes Zolpidem-Hemitartrat (6,1 g) wird in 90 ml Methanol suspendiert und das Lösungsgemisch wird auf 44–46°C erhitzt. Die Lösung wird bei dieser Temperatur für 30 Minuten geschüttelt. Die 6,1 g an rohem Salz haben sich nach 30 Minuten Schütteln bei dieser Temperatur gelöst. Das klare Lösungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und für 3 Stunden gerührt. Der Methanol wird unter Vakuum zu einem Lösungsgemischvolumen von 12 ml verdampft. Das resultierende Lösungsgemisch wird gekühlt und für 12 Stunden bei 0–5°C gehalten und dann filtriert. Das kristalline Produkt wird unter Vakuum (70 bis 100 mbar) bei 38°C für 12 Stunden getrocknet.
  • BEISPIEL 2
  • Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat
  • Reines trockenes Zolpidem-Hemitartrat wurde in einem Luftstrahl-Mikronisierer (CHRISPRO Jetmill MC-200KX, BD) mikronisiert. Die Zuführrate wurde auf 9,0 kg/h eingestellt. Der Zuführluftdruck wurde auf 6,0 bar eingestellt. Der Mahlluftdruck wurde auf 3,5 bar eingestellt. Es stellte sich heraus, daß die Teilchengröße des mikronisierten Zolpidem-Hemitartrats weniger als 20 Mikrometer betrug, gemessen mit dem Laserdiffraktionsinstrument Malvern Masersizer S.
  • BEISPIEL 3
  • Pulverröntgenbeugungsspektrum der Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat Form A
  • Zolpidem-Hemitartrat Form A wurde wie in Beispiel 33 auf eine Teilchengröße von bis zu 20 Mikrometern, bestimmt durch Laserdiffraktion, mikronisiert. Das Pulverröntgenbeugungsspektrum zeigte einen unerwarteten Peak bei etwa 8,6 Grad Zwei-Theta. Weitere unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta beobachtet. Ein Röntgenbeugungsmuster für die mikronisierte Form A ist in 16 gezeigt.

Claims (4)

  1. Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat der Form A mit Teilchen von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe, gemessen durch Laserdiffraktion, und einem Röntgenbeugungsdiagramm mit einem Peak bei etwa 8,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  2. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 1, welches weiterhin durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta gekennzeichnet ist.
  3. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen bis zu etwa 50 Mikrometer groß sind, gemessen durch Laserdiffraktion.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge an Zolpidem-Hemitartrat nach einem der vorangegangenen Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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