DE602004005048T2

DE602004005048T2 - 2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo ä3.2.1üoctantartrat-salze

Info

Publication number: DE602004005048T2
Application number: DE602004005048T
Authority: DE
Inventors: Brian Frostrup; Frank Wätjen; Klaus Snej Jensen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2024-07-30
Also published as: CN1822837A; BRPI0413035A; AU2004260837C1; ATE355060T1; DE602004005048D1; UA86025C2; JP2007509030A; WO2005011694A1; ZA200600756B; AR045141A1; US20070043075A1; EP1651223B1; RU2005141065A; TW200507844A; EP1651223A1; NZ544957A; RU2348631C2; AU2004260837A1; PL1651223T3; DK1651223T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung bezieht sich auf neue (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-tartrat-Salze, wie L-Tartrat-monohydrate und -anhydrate. Die Salze sind als Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahmehemmer brauchbar.
In anderen Aspekten bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von diesen Salzen in einem Verfahren zur Therapie und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Salze der Erfindung umfassen.
STAND DER TECHNIK
Die Verbindung (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan ist in WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) offenbart. Darin wurde das Citratsalz hergestellt (Beispiel 15).
Zur kommerziellen Verwendung ist es jedoch wichtig, ein physiologisch annehmbares Salz mit einer optimalen Kombination von Stabilität, Löslichkeit, Nichthygroskopizität, Bioverfügbarkeit und guten Handhabungseigenschaften sowie einem genau bestimmten Schmelzpunkt und einer reproduzierbaren Kristallform zu haben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Salz bereit, das ausgewählt ist aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von (1 R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-tartrat.
In ihrem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Salzes der Erfindung, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipiens oder Verdünnungsmittel.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Salzes der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Hemmung der Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme im Zentralnervensystem anspricht.
In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung, diese Krankheit oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Hemmung der Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme im Zentralnervensystem anspricht, wobei dieses Verfahren den Schritt des Verabreichens einer therapeutisch wirksamen Menge eines Salzes der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper umfasst, der dieses benötigt.
Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-tartrat
In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Salz bereit, das ausgewählt ist aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von (1 R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-tartrat.
In einer Ausführungsform ist das Salz ausgewählt aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat.
In einer zweiten Ausführungsform ist das Salz (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-monohydrat.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Salz eine wasserfreie Form von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Salz die polymorphe Form (Form II) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
In einer weiteren Ausführungsform ist das Salz die polymorphe Form (Form III) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Salz die polymorphe Form (Form IV) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
Eine beliebige Kombination von zwei oder mehr der Ausführungsformen, wie sie oben beschrieben sind, wird als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
Hydratisierte Formen
Das Salz der Erfindung kann in wasserfreien Formen oder hydratisierten Formen bereitgestellt werden. Zu hydratisierten Formen gehören das Monohydrat, das Dihydrat, das Halbhydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen.
Markierte Verbindungen
Die Salze der Erfindung können in ihrer markierten oder nicht markierten Form verwendet werden. In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet "Markierung" das Binden eines Markers an das infrage kommende Salz, welcher einen leichten quantitativen Nachweis des Salzes ermöglicht.
Die markierten Salze der Erfindung können als diagnostische Werkzeuge, Radioindikatoren oder Überwachungsmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und zur in vivo-Rezeptorbildgebung brauchbar sein.
Das markierte Salz der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Markierung. Positronenemittierende Radionuklide sind allesamt Kandidaten für die Verwendung. Im Kontext dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹³C und ¹⁴C.
Herstellungsverfahren
Die Salze der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z.B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
Außerdem kann ein Salz der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in ein anderes Salz der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie usw. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Salze der Erfindung können auf ihre Fähigkeit zum Hemmen der Wiederaufnahme der Monoamine Dopamin, Noradrenalin und Serotonin in Synaptosomen getestet werden, z. B. wie es in WO 97/30997 beschrieben ist. Auf der Grundlage der ausgewogenen Aktivität, die in diesen Tests beobachtet wird, werden die Salze der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, angesehen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Hemmung der Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme im Zentralnervensystem anspricht.
In einer speziellen Ausführungsform werden die Salze der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung der folgenden Krankheiten angesehen: affektive Psychose, Depression, atypische Depression, Depression als Folge von Schmerzen, schwere depressive Störung, dysthyme Störung, bipolare Störung, bipolare Störung I, bipolare Störung II, zyklothyme Störung, affektive Psychose bedingt durch einen allgemeinen medizinischen Zustand bzw. ein allgemeines medizinisches Leiden, substanzinduzierte affektive Psychose, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, Zwangsstörung, Panikstörung, Panikstörung ohne Agoraphobie, Panikstörung mit Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte einer Panikstörung, Panikattacke, Gedächtnisdefizite, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Fettleibigkeit, Angst, generalisierte Angststörung, Essstörung, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, Demenz, Altersdemenz, senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, erworbenes Immundefizienzsyndrom-Demenz-Komplex, Gedächtnisdysfunktion beim Älterwerden, spezifische Phobie, soziale Phobie, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Kokainmissbrauch, Nikotinmissbrauch, Tabakmissbrauch, Alkoholabhängigkeit, Alkoholismus, Schmerzen, chronische Schmerzen, Entzündungsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Migräneschmerzen, Spannungskopfschmerz, chronischer Spannungskopfschmerz, mit einer Depression verbundene Schmerzen, Fibromyalgie, Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Rückenschmerzen, Krebsschmerzen, Reizkolonschmerzen, Reizkolon, postoperative Schmerzen, Schmerzen nach einem Schlaganfall, drogen- bzw. arzneimittelinduzierte Neuropathie, diabetische Neuropathie, Symphatikusschmerzen (sympathetically-maintained pain), Trigeminusneuralgie, Zahnschmerzen, myofaziale Schmerzen, Phantomschmerzen, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, posttraumatisches Syndrom, chronisches Ermüdungssyndrom, Harninkontinenz, Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, nächtliche Inkontinenz, sexuelle Dysfunktion, vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Erektionsdysfunktion, Essstörungen, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, Narkolepsie, Depression nach Schlaganfall, schlaganfallinduzierter Hirnschaden, schlaganfallinduzierter neuronaler Schaden oder die Gilles de la Tourettes-Krankheit.
Es wird derzeit in Betracht gezogen, dass eine geeignete Dosierung des pharmazeutⁱschen Wirkstoffs bzw. aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs (API) innerhalb des Bereichs von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg API pro Tag, mehr bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg API pro Tag, am meisten bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 mg API pro Tag liegt, was jedoch von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher er verabreicht wird, der infrage kommenden Indikation, dem Subjekt und insbesondere dem Körpergewicht des betroffenen Subjekts und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge des Salzes der Erfindung umfassen.
Wenngleich ein Salz der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form des rohen Salzes verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff in einer pharmazeuti schen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Exzipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche das Salz der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der/die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, pulmonale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitonale, intravenöse, intraarterielle, intracerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung eignen, oder solche in einer Form, die sich für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich der Verabreichung von Pulvern und flüssigem Aerosol, oder durch Systeme mit verzögerter Freigabe eignet. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit verzögerter Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, die das Salz der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von geformten Gegenständen, z.B. Filmen oder Mikrokapseln vorliegen können.
Das Salz der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver- und Pelletformen und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosierungsbereich im Einklang steht, der eingesetzt werden soll.
Das Salz der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einem Salz der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallhilfsmittel oder als Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie etwa ein Gemisch aus Fettsäure, Glycerid oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente wird z. B. durch Rühren homogen darin dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen und dadurch erstarren gelassen.
Zusammensetzungen, die sich für eine vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycollösung formuliert werden.
Das erfindungsgemäße Salz kann somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt zu werden. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zusätzlich zu der aktiven Komponente können solche Zubereitungen Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen umfassen.
Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann das Salz der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden.
Eine Verabreichung an den Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch eine oberflächenaktive Substanz wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils gesteuert werden.
Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung aus dem Salz in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform z. B. in Kapseln oder Hülsen z. B. aus Gelatine oder in Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Zusammensetzungen, die für die Verabreichung an den Atemtrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, weist die aktive Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße z. B. in der Größenordnung von 5 μm oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisierung erhalten werden.
Falls es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Außerdem kann die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder Pastille selbst sein oder sie kann die passende Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung kann man in der letzten Auflage von Remingtons's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) finden.
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge an Wirkstoff, welche die Symptome oder den Zustand bzw. das Leiden verbessert. Eine therapeutische Wirksamkeit und Toxizität, z. B. ED₅₀ und LD₅₀ kann durch pharmakologische Standardprozeduren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen den therapeutischen und den toxischen Wirkungen ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD₅₀/ED₅₀ ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und den Dosierungsplan und das gewünschte Ergebnis eingestellt werden, und die genaue Dosierung sollte natürlich vom praktischen Arzt bestimmt werden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch die Anpassung der Dosierung an die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeu tische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosierungsbereiches werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
Therapieverfahren
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Hemmung der Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme im Zentralnervensystem anspricht, und wobei dieses Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Salzes der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, umfasst, der dieses benötigt.
Geeignete Dosierungsbereiche hängen wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Subjekt und dem Körpergewicht des betroffenen Subjekts und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes ab.
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche den Umfang der Erfindung, wie er beansprucht ist, in keiner Weise beschränken sollen.
Beispiel 1
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-Citratsalz
Das Citratsalz von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan wurde so synthetisiert, wie es in WO 97/30997 (Beispiel 15) beschrieben ist.
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Die freie Base wurde durch Auflösen des Citratsalzes in Wasser und Einstellen des pH-Werts auf 10-13 mit einer wässrigen Base, gefolgt von einer Extraktion mit Toluol erhalten. Die Toluolphase wurde gesammelt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dies ließ die freie Base als ein Öl zurück.
Beispiel 2
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-monohydrat (Form I)
Zu einer erhitzten Lösung von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (die freie Base) in wässrigem Ethanol wurde L-Weinsäure zugegeben. Das warme Gemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt und (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan wurde als das L-Tartrat-monohydrat isoliert.
Form I ist gekennzeichnet durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das nachstehend gezeigt ist:
Beispiel 3
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat (Form II)
Die Form wurde durch thermische Entwässerung hergestellt. (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-monohydrat (Form I) wurde in einem TGA AlO₂-Tiegel auf 125°C, 10°C/min, erhitzt. Das Salz wurde abkühlen gelassen, bevor der TGA-Ofen geöffnet wurde. Während des Erhitzens und Abkühlens wurde der Ofen mit 50 ml/min trockenem Stickstoff gespült.
Form II ist gekennzeichnet durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das nachstehend gezeigt ist:
Beispiel 4
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat (Form III)
Die Form wurde durch thermische Entwässerung hergestellt. (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-monohydrat (Form I) wurde in einem TGA AlO₂-Tiegel auf 160°C, 10°C/min, erhitzt. Das Salz wurde abkühlen gelassen, bevor der TGA-Ofen geöffnet wurde. Während des Erhitzens und Abkühlens wurde der Ofen mit 50 ml/min trockenem Stickstoff gespült.
Form III ist gekennzeichnet durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das nachstehend gezeigt ist:
Beispiel 5
(1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat (Form IV)
Die Form wurde durch Suspendieren einer frisch hergestellten Form II in wasserfreiem Ethanol hergestellt. Nach 24 Stunden erfolgte die Abtrennung des suspendierten Materials und anschließendes Trocknen unter Vakuum.
Form IV kann auch aus einer Suspension von Form III durch das gleiche Verfahren, wie es bei der Verwendung von Form II beschrieben ist, erhalten werden.
Offensichtlich war die Form IV physikalisch metastabil. Aufeinanderfolgende Zubereitungen von Form IV erwiesen sich als Gemische aus Form IV und Form III, was Schwierigkeiten beim Herstellen von Form IV anzeigt.
Form IV ist gekennzeichnet durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das nachstehend gezeigt ist:

Claims

Salz, ausgewählt aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-tartrat.
Salz nach Anspruch 1, das ausgewählt ist aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat.
Salz nach Anspruch 1, das (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-monohydrat ist.
Salz nach Anspruch 1, das eine wasserfreie Form von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat ist.
Salz nach Anspruch 4, das die polymorphe Form (Form II) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat ist, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
Salz nach Anspruch 4, das die polymorphe Form (Form III) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat ist, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
Salz nach Anspruch 4, das die polymorphe Form (Form IV) von (1R,2R,3S,5S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-L-tartrat-anhydrat ist, die durch die folgenden Hauptpeaks in ihrem Röntgenpulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einem Salz nach einem der Ansprüche 1-7, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipiens oder Verdünnungsmittel.
Verwendung eines Salzes nach einem Ansprüche 1-7 für die Herstellung eines Medikaments.
Verwendung nach Anspruch 9 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Hemmung der Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme im Zentralnervensystem anspricht.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand bzw. Leiden um eine affektive Psychose, Depression, atypische Depression, Depression als Folge von Schmerzen, schwere depressive Störung, dysthyme Störung, bipolare Störung, bipolare Störung I, bipolare Störung II, zyklothyme Störung, affektive Psychose bedingt durch einen allgemeinen medizinischen Zustand bzw. ein allgemeines medizinisches Leiden, substanzinduzierte affektive Psychose, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, Zwangsstörung, Panikstörung, Panikstörung ohne Agoraphobie, Panikstörung mit Agoraphobie, Ago raphobie ohne Vorgeschichte einer Panikstörung, Panikattacke, Gedächtnisdefizite, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Fettleibigkeit, Angst, generalisierte Angststörung, Essstörung, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, Demenz, Altersdemenz, senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, erworbenes Immundefizienzsyndrom-Demenz-Komplex, Gedächtnisdysfunktion beim Älterwerden, spezifische Phobie, soziale Phobie, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Kokainmissbrauch, Nikotinmissbrauch, Tabakmissbrauch, Alkoholabhängigkeit, Alkoholismus, Schmerzen, chronische Schmerzen, Entzündungsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Migräneschmerzen, Spannungskopfschmerz, chronischer Spannungskopfschmerz, mit einer Depression verbundene Schmerzen, Fibromyalgie, Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Rückenschmerzen, Krebsschmerzen, Reizkolonschmerzen, Reizkolon, postoperative Schmerzen, Schmerzen nach einem Schlaganfall, drogen- bzw. arzneimittelinduzierte Neuropathie, diabetische Neuropathie, Symphatikusschmerzen (sympathetically-maintained pain), Trigeminusneuralgie, Zahnschmerzen, myofaziale Schmerzen, Phantomschmerzen, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, posttraumatisches Syndrom, chronisches Ermüdungssyndrom, Harninkontinenz, Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, nächtliche Inkontinenz, sexuelle Dysfunktion, vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Erektionsdysfunktion, Essstörungen, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, Narkolepsie, Depression nach Schlaganfall, schlaganfallinduzierten Hirnschaden, schlaganfallinduzierten neuronalen Schaden oder die Gilles de la Tourettes-Krankheit handelt.