DE60028538T2 - Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen - Google Patents

Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen Download PDF

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte kondensierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und für die Regeneration oder Verhütung einer Degeneration von läsionierten und geschädigten Neuronen.
  • Stand der Technik
  • Wachstumsfaktoren (oder neurotrophe Faktoren) fördern die Differenzierung, das Wachstum und das Überleben von zahlreichen Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems während der Entwicklung und im Erwachsenenalter. Die molekularen Eigenschaften, der Regel- und Signaltransduktionsmechanismus für eine Reihe von neurotrophen Faktoren sind aufgeklärt worden. Die therapeutisch vielversprechendsten von diesen Molekülen sind der Nervenwachstumsfaktor (NGF), der vom Gehirn stammende neurotrophe Faktor (brain-derived neurotrophic factor BDNF), der ziliare neurotrophe Faktor (CNTF), der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF), der insulinartige Wachstumsfaktor-I (IGF-I) und der von Gliazelllinien stammende neurotrophe Faktor (glia cell-line derived neurotrophic factor GDNF).
  • Zur Verfügung stehende Daten legen nahe, dass neurotrophe Faktoren bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose, brauchbar sind. Zusätzlich wurde gezeigt, dass neurotrophe Faktoren günstige Wirkungen in Tiermodellen einer peripheren Nervenschädigung und toxininduzierten Neuropathie aufweisen [CNS Drugs 1994 2 (6) 465–478].
  • Verschiedene Rattenstudien sagen vorher, dass Verbindungen, welche die Funktion von NGF nachahmen oder verstärken, septale cholinerge Neuronen retten können und gutartige Vergesslichkeit und die Gedächtnisschwäche, die bei seniler Demenz auftritt, lindern können [Science 1994 264 772–774].
  • Neuere Studien haben gezeigt, dass NGF eine neuroprotektive Wirkung auf hippocampale Neuronen nach einer zerebralen Ischämie hat, was eine mögliche therapeutische Rolle für NGF bei der Behandlung von zerebralen ischämischen neuralen Schädigungen vorhersagt [NeuroReport 1995 6 (4) 669–672].
  • Wachstumsfaktoren beginnen ihre biologische Wirkung durch Binden an spezifische Zelloberflächenrezeptoren. Das Binden des Wachstumsfaktors an seinen Rezeptor aktiviert die intrazelluläre Signaltransduktion, die zu der Erzeugung von verschiedenen zweiten Botenstoffen und der Aktivierung von Enzymkaskaden führt, an denen Tyrosinkinasen und Proteinkinase C beteiligt sind, und kulminiert in einer biologischen Wirkung. Der intrazelluläre Signaltransduktionsweg ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
  • NGF und verwandte Neurotrophine sind große Peptide, so dass sie wahrscheinlich nicht als therapeutische Kandidaten in Frage kommen. Schlechte pharmakokinetische Parameter (z.B. schlechte orale Absorption und kurze In-vivo-Halbwertszeit) und die Verabreichung an die Zielorgane stellen die wesentlichen Probleme dar.
  • Es besteht ein fortgesetzter Bedarf für die Entwicklung von neuen Verbindungen, die mit den Neurotrophinrezeptoren wechselwirken können und die physikalisch-chemische Eigenschaften aufweisen, die sich von den Neurotrophinen unterscheiden.
  • US 4,661,498 offenbart ein Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridinderivat mit einem Substituenten an dem Stickstoffatom, bei dem es sich entweder um Wasserstoff oder eine Benzylgruppe handelt.
  • Nagai et al. [Chem Pharm Bull 1977 25 (8) 1911–1922] beschreiben die Synthese von 1-substituierten-3-(p-Fluorphenacyl)piperidinen und den verwandten Verbindungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue neurotroph aktive Verbindungen bereitgestellt. Die neurotrophe Aktivität ist nicht einem spezifischen Schritt in der Wechselwirkung zwischen NGF und seinem Rezeptor oder in dem NGF-Signaltransduktionsweg zugeschrieben worden.
  • Die neurotrophe Aktivität der Verbindungen der Erfindung macht sie brauchbar für die Behandlung oder Verhütung von verschiedenen degenerativen Krankheiten der Nerven, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), und für die Linderung von gutartiger Vergesslichkeit und der Gedächtnisschwäche, die bei seniler Demenz oder in Verbindung mit neurodegenerativen Krankheiten auftritt.
  • Außerdem haben sich die Verbindungen der Erfindung als brauchbar erwiesen für die Behandlung einer Neuropathie, und insbesondere der peripheren Neuropathie, die z.B. durch genetische Abnormalitäten und andere Zustände bzw. Leiden, wie Diabetes, Polio, Herpes und AIDS, verursacht wird, und ganz besonders der Neuropathie und peripheren Neuropathie, an der die meisten Krebspatienten nach oder während einer Chemotherapie leiden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als besonders brauchbar angesehen für die Behandlung von traumatischen Läsionen von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks und bei der Behandlung einer zerebralen Ischämie, z.B. einer ischämischen neuronalen Schädigung nach einem Herzstillstand, Schlaganfall oder einer Hirnschädigung nach einem Atemdepressionszustand bei Neugeborenen oder nach einem Beinahe-Ertrinken.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) gekennzeichnet sind
    Figure 00030001
    wobei R1, R2 und R' wie nachstehend definiert sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungs- bzw. Streckmittel.
  • In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Linderung oder Verhütung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit oder Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Aktivität eines neurotrophen Mittels anspricht.
  • In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung oder Linderung oder Verhütung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei diese Krankheit oder Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Aktivität eines neurotrophen Mittels anspricht, und wobei dieses Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, umfasst, der dieses benötigt.
  • Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Neue neurotrophe Verbindungen
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue chemische Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00050001
    wobei
    R' eine C3-8-Alkylgruppe bedeutet;
    R1 Wasserstoff bedeutet; und
    R2 eine Phenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppe in den Stellungen 3 und/oder 4 mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NO2 oder NH2, ein- oder zweifach substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon bereit.
  • In einer Ausführungsform bedeutet R' eine Butylgruppe.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' eine Hexylgruppe.
  • In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Erfindung
    6-(4-Nitrophenyl)-furanol[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin;
    6-(4-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin;
    6-(3-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin;
    6-(3-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Definition der Substituenten
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise ein bis achtzehn Kohlenstoffatome (C1-18-Alkyl), mehr bevorzugt ein bis acht Kohlenstoffatome (C1-8-Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Prä- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconitat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phtha lat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluol-sulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden.
  • Andere Säuren, wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, bereitgestellt werden. Lösliche Formen können auch hydratisierte Formen, wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen, einschließen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in (+)- und (–)-Formen sowie in racemischen Formen vorkommen. Die Racemate von diesen Isomeren und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zum Trennen der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix.
  • Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l- (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat)-Salzen.
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure, wie der von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleiteten Carbonsäure, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen in die Antipoden gespalten werden.
  • Weitere Verfahren zum Spalten der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschriebenen Verfahren.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren für die chemische Synthese, z.B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
  • Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw., isoliert werden.
  • Biologische Aktivität
  • Wie in den Arbeitsbeispielen gezeigt wird, weisen die Verbindungen der Erfindung eine neurotrophe Aktivität auf. Die neurotrophe Aktivität ist nicht einem spezifischen Schritt in der Wechselwirkung zwischen NGF und seinem Rezeptor oder in dem NGF-Signaltransduktionsweg zugeschrieben worden.
  • Die neurotrophe Aktivität der Verbindungen der Erfindung macht sie für die Behandlung oder Verhütung von verschiedenen degenerativen Krankheiten der Nerven brauchbar.
  • Außerdem haben sich die Verbindungen der Erfindung als brauchbar erwiesen für die Behandlung einer Neuropathie, und insbesondere der peripheren Neuropathie, die z.B. durch genetische Abnormalitäten und andere Zustände bzw. Leiden, wie Diabetes, Polio, Herpes und AIDS, verursacht wird, und ganz besonders der Neuropathie und peripheren Neuropathie, an der die meisten Krebspatienten nach oder während einer Chemotherapie leiden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als besonders brauchbar angesehen für die Behandlung von traumatischen Läsionen von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks und bei der Behandlung einer zerebralen Ischämie, z.B. einer ischämischen neuronalen Schädigung nach einem Herzstillstand, Schlaganfall oder einer Hirnschädigung nach einem Atemdepressionszustand bei Neugeborenen oder nach einem Beinahe-Ertrinken.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung umfassen.
  • Wenngleich eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in eine pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Exzi pienzien, Trägern, Puffern, Verdünnungs- bzw. Streckmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können diejenigen sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) eignen, oder diejenigen in einer Form, die sich für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich einer Verabreichung als Pulver und flüssiges Aerosol, oder durch Systeme mit verzögerter Freigabe eignen. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit verzögerter Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formkörpern, z.B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungs- bzw. Streckmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldarreichungsformen davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver- und Pelletformen, und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit demselben gefüllte Kapseln, alle für eine orale Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldarreichungsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien umfassen und solche Einzeldarreichungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich, der eingesetzt werden soll, im Einklang steht.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielfalt von oralen und parenteralen Darreichungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Darreichungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungs- bzw. Streckmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem notwendigen Bindungsvermögen in geeigneten Verhältnissen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und die aktive Komponente wird, z.B. durch Rühren, darin homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit passender Größe gegossen, abkühlen und dadurch sich verfestigen gelassen.
  • Zusammensetzungen, die sich für eine vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Einzeldosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Formen wie z.B. als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Die Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Base mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Base formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi, umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z.B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray, direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im zuletzt genannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass der Patient ein passendes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Falle eines Sprays kann dies z.B. mittels einer Zerstäuber-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Die Verabreichung an den Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch eine oberflächenaktive Substanz, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP), bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einzeldarreichungsform, z.B. in Kapseln oder Hülsen z.B. aus Gelatine oder in Durchdrückpackungen, dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Zusammensetzungen, die für die Verabreichung an den Atemtrakt vorgesehen sind, wozu intranasale Zusammensetzungen gehören, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße, z.B. in der Größenordnung von 5 μm oder weniger, auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z.B. durch Mikronisieren, erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Einzeldarreichungsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einzeldarreichungsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einzeldarreichungsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder Pastille selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung findet man in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge des Wirkstoffs, welche die Symptome oder den Zustand bzw. das Leiden verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, z.B. ED50 und LD50, können durch pharmakologische Standardverfahren an Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen den therapeutischen und den toxischen Wirkungen ist der therapeutische Index und kann als das Verhältnis LD50/ED50 wiedergegeben werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Verabreichungsweg, die Darreichungsform und den Darreichungsplan und das gewünschte Ergebnis eingestellt werden und die genaue Dosierung sollte natürlich vom praktischen Arzt bestimmt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit und dem Verabreichungsweg ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Anpassung der Dosierung an die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu ergeben. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg, enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg kg/p.o. erhalten werden. Es wird derzeit erachtet, dass die Obergrenze des Dosierungsbereichs ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. beträgt. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Therapieverfahren
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Störungen oder Zuständen bzw. Leiden von lebenden tierischen Körpern, einschließlich Menschen, bereit, wobei diese Krankheiten, Störungen oder Zustände bzw. Leiden auf die Aktivität eines neurotrophen Mittels oder auf die Aktivierung oder Potenzierung von Nervenwachstumsfaktoren und/oder auf die Aktivierung oder Potenzierung von Proteinkinase C und/oder auf die Aktivierung oder Potenzierung von Tyrosinkinase(n) ansprechen und wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer chemischen Verbindung der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, der dieses benötigt, umfasst.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Krankheiten, Störungen oder Zustände bzw. Leiden durch eine traumatische Läsion von peripheren Nerven, der Medulla und/oder des Rückenmarks verursacht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Krankheiten, Störungen oder Zustände bzw. Leiden eine degenerative Veränderung, insbesondere Demenz und Gedächtnisschwäche in Verbindung mit Demenz, verursacht durch einen zerebralen ischämischen neuronalen Schaden, Neuropathie und insbesondere periphere Neuropathie oder die Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose oder eine neurodegenerative Krankheit des Auges, einschließlich des Verlusts von Fotorezeptoren in der Netzhaut von Patienten, die an Makula-Degeneration, Retinitis pigmentosa, Glaukom und ähnlichen Krankheiten leiden.
  • Es wird derzeit in Betracht gezogen, dass geeignete Dosierungsbereiche 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10–500 Milligramm täglich und insbesondere 30–100 Milligramm täglich sind, die wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche sich die Verabreichung richtet, dem beteiligten In dividuum und dem Körpergewicht des beteiligten Individuums und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängen.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügte Abbildung weiter veranschaulicht, in welcher:
  • 1 die schützende Wirkung von verschiedenen Konzentrationen [1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 2 μM bzw. 10 μM] von einer Verbindung der Erfindung (Verbindung 1) auf differenzierte PC12-Zellen in serumfreiem Medium zeigt;
  • 1A die Lebensfähigkeit der Zellen zeigt, die durch Reduktion von MTS bewertet wird, welche der metabolischen Wirkung der Zellkultur entspricht [bestimmt als ein Prozentsatz der NGF-Kontrolle];
  • 1B die Lebensfähigkeit der Zellen zeigt, die durch CYQUANT bewertet wird, welche ein Maß für die Menge an DNA und RNA in der Kultur ist [bestimmt durch Fluoreszenz].
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche in keiner Weise den beanspruchten Umfang der Erfindung beschränken sollen.
  • Beispiel 1
  • Allgemein: Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsprozeduren verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
  • 8-Butyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan: Ein Gemisch aus 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (20,0 g, 140 mmol), 1-Brombutan (21,0 g, 154 mmol), Kaliumcarbonat (19,3 g, 140 mmol) und Dimethylformamid (200 ml) wurde 5 h bei 80°C gerührt. Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Das Produkt wurde als ein Öl in quantitativer Ausbeute isoliert.
  • 1-Butyl-4-piperidon: Ein Gemisch aus 8-Butyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (27,8 g, 140 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (8 M, 350 ml) wurde 15 h refluxiert. Das Gemisch wurde eingedampft und Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Dichlormethan, Methanol, wässrigem Ammoniak (89:10:1) gereinigt. Das reine Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 10,5 g, 48%.
  • 1-Butyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin: Ein Gemisch aus 1-Butyl-4-piperidon (10,5 g, 67,6 mmol), Pyrrolidin (6,73 g, 94,7 mmol), Amberlyst-15 (200 mg) und Toluol (100 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt, wobei eine Dean-Stark-Wassersammelvorrichtung angeschlossen war. Das rohe Gemisch wurde zweimal mit Toluol (100 ml) coevaporiert. Das Produkt wurde in quantitativer Ausbeute als ein Öl isoliert.
  • 2-[3-(1-Butyl-4-piperidonyl)]-p-nitroacetophenon: Zu einem Gemisch aus 1-Butyl-4-pyrrolidinyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,0 g, 38,6 mmol) und Toluol (100 ml) wurde 2-Brom-p-nitroacetophenon (9,4 g, 38,6 mmol) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Gemisch wurde eingedampft und durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei 4% Methanol:Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein Öl (2,54 g, 21%) isoliert.
  • 6-(4-Nitrophenol)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-fumarsäuresalz (Verbindung 1): Ein Gemisch aus 2-[3-(1-Butyl-4-piperidonyl)]-p-nitroacetophenon (2,54 g, 8,0 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (25%, 25 ml) wurde 3 h am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und Natriumhydroxid (1 M, 50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer sechsmaligen Extraktion mit Ethylacetat (50 ml). Das rohe Gemisch wurde eingedampft und durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei 4% Methanol:Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 0,83 g, 35%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 94–98°C.
  • 6-(4-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-fumarsäuresalz (Verbindung 2): Ein Gemisch aus 6-(4-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin (320 mg, 1,06 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) und 20 ml Ethanol wurde 5 h unter Wasserstoff gerührt. Das rohe Gemisch wurde filtriert und durch Chromatografie gereinigt, wobei Petroleum 80–100°C und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 240 mg, 59%.
  • 2-[3-(1-Butyl-4-piperidonyl)]-m-nitroacetophenon: Zu einem Gemisch aus 1-Butyl-4-pyrrolidinyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,0 g, 38,6 mmol) und Toluol (100 ml) wurde 2-Brom-m-nitroacetophenon (9,4 g, 38,6 mmol) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Gemisch wurde eingedampft und mit Säulenchromatografie gereinigt, wobei 4% Methanol:Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 1,36 g, 11%.
  • 6-(3-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-fumarsäuresalz (Verbindung 3): Ein Gemisch aus 2-[3-(1-Butyl-4-piperidonyl)]-m-nitroacetophenon (1,3 g, 4,1 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (25%, 25 ml) wurde 10 h am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und Natriumhydroxid (1 M, 50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer dreimaligen Extraktion mit Ethylacetat (30 ml). Das rohe Gemisch wurde eingedampft und mit Säulenchromatografie gereinigt, wobei 4% Methanol:Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 0,59 g, 48%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 194–195°C.
  • 6-(3-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-fumarsäuresalz (Verbindung 4): Ein Gemisch aus 6-(3-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin (230 mg, 0,77 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) und 20 ml Ethanol wurde 6 h unter Wasserstoff gerührt. Das rohe Gemisch wurde filtriert und durch Chromatografie gereinigt, wobei Petroleum 80–100°C und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 165–167°C. Ausbeute 270 mg, 91%.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    7-Phenyl-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin; und
    Furano[3,2-c]-N-hexyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin.
  • Beispiel 2
  • Überleben von differenzierten PC12-Zellen nach NGF-Entzug
  • Dieses Beispiel zeigt die neurotrophe Wirkung der Verbindungen der Erfindung. Verbindung 1, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde und für die Verbindungen der Erfindung repräsentativ ist, wurde dem folgenden Versuch unterworfen.
  • PC12-Zellen werden als Modelle für synaptische Neuronen für die Untersuchung der neuronalen Differenzierung und Apoptose angesehen.
  • PC12-Zellen wurden in mit Kollagen überzogenen Platten mit 96 Vertiefungen mit einer Zelldichte von 8000/cm2 in DMEM mit 7,5% FCS, 7,5% HS und 2 nM NGF eingesät und 6 Tage kultiviert.
  • Das Medium wurde dann durch DMEM ohne Serum ersetzt, welches mit der Verbindung der Testverbindung in den in 1 angegebenen Konzentrationen ergänzt war. Als positive Kontrolle wurden parallele Vertiefungen mit aufgenommen, die serumfreies DMEM ohne Zugabe von Vehikel oder 3 nM NGF erhielten.
  • Nach 4 Tagen Inkubation wurde die Lebensfähigkeit der Zellen durch Reduktion von MTS bewertet, wobei der nicht-radioaktive Zellproliferationsassay Cell Titer 96 AQueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay (erhältlich von Promega) verwendet wurde.
  • Die Daten sind als % der Reaktion angegeben, die mit 3 nM NGF erhalten wird und für die restliche MTS-Reduktionsaktivität in den parallelen serumfreien Kulturen korrigiert, siehe 1A.
  • In einem weiteren Assay wurde die Lebensfähigkeit der Zellen nach 4 Tagen bewertet durch Verwenden des CyQUANT Cell Proliferation Kit von Molecular Probes. CyQUANT könnte eine bessere Korrelation mit der tatsächlichen Zellzahl der Kultur ergeben als MTS, welches eher die gesamte metabolische Aktivität der Kultur widerspiegelt, siehe 1B.
  • Diese Versuche zeigen, dass die Verbindung der Erfindung eine starke dosisabhängige Rettung von differenzierten PC12-Zellen in serumfreiem Medium bei nanomolaren Konzentrationen aufweist (maximaler Schutz bei 100 nM).
  • Bei Verwendung von MTS zum Messen der Lebensfähigkeit der Zellen sehen wir den maximalen Schutz (ungefähr 30%) (1A).
  • Bei Verwendung von CyQUANT zum Bewerten des Überlebens der Zellen sieht man eine maximale Rettung von ungefähr 50% (1B).

Claims (9)

  1. Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00220001
    wobei R' eine C3-8-Alkylgruppe bedeutet; R1 Wasserstoff bedeutet; R2 eine Phenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppe in den Stellungen 3 und/oder 4 mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NO2 oder NH2, ein- oder zweifach substituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' eine Butylgruppe bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' eine Hexylgruppe bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 6-(4-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin; 6-(4-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin; 6-(3-Nitrophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin; 6-(3-Aminophenyl)-furano[3,2-c]-N-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin; ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungs- bzw. Streckmittel.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Linderung oder Verhütung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit oder Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Aktivität eines neurotrophen Mittels anspricht.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Krankheit oder Störung oder der Zustand bzw. das Leiden auf die Aktivierung oder Verstärkung von Nervenwachstumsfaktor(en) anspricht.
  8. Verwendung nach Anspruch 7 für die Behandlung einer traumatischen Läsion von peripheren Nerven, der Medulla, des Rückenmarks, einer zerebralen ischämischen neuronalen Schädigung, Neuropathie, peripheren Neuropathie, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder einer beliebigen anderen neurodegenerativen Krankheit oder Störung oder eines beliebigen anderen neurodegenerativen Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 für die Verhütung der degenerativen Veränderungen, die sich aus einer zerebralen ischämischen neuronalen Schädigung, Neuropathie, peripheren Neuropathie, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder einer beliebigen anderen neurodegenerativen Krankheit oder Störung oder eines beliebigen anderen neurodegenerativen Zustands bzw. Leidens eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, ergeben.
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