DE60005517T2 - Kaliumkanal-blockierende mittel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Kaliumkanal-blockierende Mittel und ihre Anwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Leiden nützlich sind, die mit der Aktivität von Kaliumkanälen zusammenhängen, insbesondere Asthma, zystische Fibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Konvulsionen, vaskuläre Spasmen, Koronararterienspasmen, Nierenleiden, polyzystische Nierenerkrankung, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Harnblasen-Ausflussobstruktion, irritables Darmsyndrom, gastrointestinale Dysfunktion, sekretorische Diarrhoe, Ischämie, Hirnischämie, ischämische Herzerkrankung, Angina pectoris, koronare Herzerkrankung, traumatische Gehirnverletzung, Psychose, Angst, Depression, Demenz, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, Alzheimer-Krankheit, Dysmenorrhoe, Narcolepsie, Reynaud's Erkrankung, intermittierendes Hinken, Sjorgren's Syndrom, Migräne, Arrhythmie, Hypertension, Absentiaanfälle, myotonische Muskeldystrophie, Xerostomie, Diabetes-Typ II, Hyperinsulinämie, Frühgeburt, Kahlköpfigkeit, Krebs und Immunsuppression.
  • Die Ionenkanäle sind Transmembranproteine, welche den Transport von anorganischen Ionen durch die Zellmembranen katalysieren. Die Ionenkanäle sind an sehr verschiedenen Vorgängen beteiligt, wie die Erzeugung und die Steuerung von Aktionspotentialen, synaptische Übertragungen, Sekretion von Hormonen, Muskelkontraktion, etc.
  • Alle Säugetierzellen haben diese Kalium(K+)-Kanäle in ihren Zellmembranen, und die Kanäle spielen eine dominante Rolle bei der Regulation des Membranpotentials. In Nerven- und Muskelzellen regulieren sie die Häufigkeit und die Form des Aktionspotentials, die Freisetzung von Neurotransmittern und das Maß der Broncho- und Vasodilatation.
  • Unter einem molekularen Gesichtspunkt stellen die K+-Kanä1e die größte und am stärksten unterschiedliche Gruppe der Ionenkanäle dar. Sie können in fünf große Subfamilien unterteilt werden: spannungsaktivierte K+-Kanäle (Kv), lange QT-verwandte K+-Kanäle (KvLQT), innere Rektifizierer (KIR), Zwei-Poren-K+-Kanä1e (KTP) und Calcium-aktivierte K+-Kanä1e (Kca).
  • Die letzte Gruppe, die Ca2+-aktivierten K+-Kanäle, bestehen aus drei, gut definierten Untertypen: SK-Kanäle, IK-Kanäle und BK-Kanäle. SK, IK und BK beziehen sich auf die Einzelkanalkonduktanz (kleiner, mittlerer und großer Konduktanz-K-Kanal). Die SK-, IK- und BK-Kanäle zeigen Unterschiede zum Beispiel bei der Spannungs- und Calciumempfindlichkeit, der Pharmakologie sowie in ihrer Verteilung und ihrer Funktion.
  • Die SK-Kanäle liegen in vielen zentralen Neuronen und Ganglien vor, wo ihre primäre Funktion darin besteht, Nervenzellen nach einem oder mehreren Aktionspotentialen zu hyperpolarisieren, um zu verhindern, dass lange Züge einer epileptogenischen Aktivität auftreten. Die SK-Kanäle sind auch in verschiedenen peripheren Zellen vorhanden, wie in Skelettmuskeln, Drüsenzellen, Leberzellen und T-Lymphozyten. Die Bedeutung der SK-Kanäle bei der normalen Skelettmuskulatur ist nicht klar, wobei aber ihre signifikante Zunahme in der entnervten Muskulatur und ihre große Zahl in der Muskulatur von Patienten mit myotonischer Muskeldystrophie lassen vermuten, dass sie eine Rolle bei der Pathogenese dieser Krankheit spielen.
  • Studien haben gezeigt, dass die K+-Kanäle ein therapeutisches Ziel bei der Behandlung von einer Reihe von Erkrankungen sein können, wie Asthma, zystische Fibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Konvulsionen, vaskuläre Spasmen, Koronararterienspasmen, Nierenleiden, polyzystische Nierenerkrankung, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Harnblasen-Ausflussobstruktion, irritables Darmsyndrom, gastrointestinale Dysfunktion, sekretorische Diarrhoe, Ischämie, Hirnischämie, ischämische Herzerkrankung, Angina pectoris, koronare Herzerkrankung, traumatische Gehirnverletzung, Psychose, Angst, Depression, Demenz, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, Alzheimer-Krankheit, Dysmenorrhoe, Narcolepsie, Reynaud's Erkrankung, intermittierendes Hinken, Sjorgren's Syndrom, Migräne, Arrhythmie, Hypertension, Absentiaanfälle, myotonische Muskeldystrophie, Xerostomie, Diabetes-Typ II, Hyperinsulinämie, Frühgeburt, Kahlköpfigkeit, Krebs und Immunsuppression.
  • Eine Reihe von blockierenden Mittel der Neuromuskulatur mit Wirkung auf die SK-Kanäle liegen vor, wie Apamin, Atracurium, Pancuronium und Tubocurarine.
  • Die WO 97/48705 offenbart eine besondere Gruppe von chemischen Verbindungen, die als Blockiermittel für Calcium-aktivierte Kaliumkanäle nützlich sind. Ihre Selektivität hinsichtlich des SK-Kanals ist jedoch nicht offenbart.
  • Die US 5 739 127 und die US 5 760 230 offenbaren eine andere Gruppe von 4.4'-verbrückten Bis-2,4-diaminochinazolin-Derivaten, die auf Kaliumkanäle wirken.
  • Die WO 97/48705 offenbart Dimere von Pyridinderivaten, die als Kaliumkanalblocker nützlich sind.
  • Die US 5 760 230 offenbart 4,4-verbrückte Bis-2,4-diaminochinazoline, die als Apamin-empfindliche (SK) Kaliumliganden nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue chemische Verbindungen bereit, die in der Lage sind, selektiv SK-Kanäle oder Untertypen von SK-Kanälen zu blockieren.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Leiden nützlich sind, die mit der Aktivität von Kaliumkanälen zusammenhängen, wobei dies Erkrankungen oder Zustände umfasst, wie Atemwegserkrankungen, wie Asthma, zystische Fibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Konvulsionen, vaskuläre Spasmen, Koronararterienspasmen, Nierenleiden, polyzystische Nierenerkrankung, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Harnblasen-Ausflussobstruktion, irritables Darmsyndrom, gastrointestinale Dysfunktion, sekretorische Diarrhoe, Ischämie, Hirnischämie, ischämische Herzerkrankung, Angina pectoris, koronare Herzerkrankung, traumatische Gehirnverletzung, Psychose, Angst, Depression, Demenz, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, Alzheimer-Krankheit, Dysmenorrhoe, Narcolepsie, Reynaud's Erkrankung, intermittierendes Hinken, Sjorgren's Syndrom, Migräne, Arrhythmie, Hypertension, Absentiaanfälle, myotonische Muskeldystrophie, Xerostomie, Diabetes-Typ II, Hyperinsulinämie, Frühgeburt, Kahlköpfigkeit, Krebs und Immunsuppression.
  • Demgemäss werden nach einem ersten Aspekt der Erfindung neue chemische Verbindungen bereitgestellt, die durch die folgende Formel II dargestellt sind.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine wirksame Menge einer chemischen Verbindung gemäß der Erfindung umfassen.
  • Gemäß weiteren Aspekten bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Störungen, die mit der Aktivität von Kaliumkanälen zusammenhängen, sowie auf ein Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Störungen oder Zuständen, die für die Blockade von Kaliumkanälen verantwortlich sind.
  • Kaliumkanal-blockierende Mittel
  • Gemäß dem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue zyklische Bis-Aminochinazoline bereit. Die neuen chemischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders nützlich als Kaliumkanal-blockierende Mittel.
  • Demgemäss stellt die Erfindung ein Kaliumkanal-blockierendes Mittel, insbesondere ein Blockiermittel für den SK-Kanal, bereit, welches durch die Formel II dargestellt ist. Formel II
    Figure 00030001
    worin A und B unabhängig voneinander N,N'-Dimethyl-diamino-methylen, N,N'-Dimethyl-diamino-dimethylen, N,N'-Dimethyl-diamino-trimethylen, (cis und/oder trans)-1,3-Dimethylcyclohexan-α,α'-diyl oder 1,3-Phenylen darstellen, und R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Amino, Nitro oder Cyano darstellen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist A dargestellt durch (cis und/oder trans)-1,3-Dimethylcyclohexan-α,α'-diyl oder 1,3-Phenylen, und B ist N,N'Dimethyl-diamino-methylen, N,N'-Dimethyl-diamino-dimethylen, oder N,N'-Dimethyl-diamino-trimethylen.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen.
  • Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Verbindung der Formel II 20,23-Dimethyl-2,10,18,20,23,25,32,33-octaazahexacyclo[22.7.1.14,8.111,19.012,17.026,31 ]tetratriaconta-1(32),11,13,15,17,19(33),24,26,28,30-decaen.
  • Definition der Substituenten
  • In Zusammenhang mit dieser Erfmdung ist ein Halogen durch ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder Iodatom dargestellt. Eine Trihalogenmethylgruppe ist somit beispielsweise eine Trifluormethylgruppe und Trichlormethylgruppe.
  • In Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine univalente, gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette umfasst vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome (C1_18-Alkyl), wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome mehr bevorzugt sind (C1_6-Alkyl; niederes Alkyl), umfassend Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Alkyl dargestellt durch eine C1–4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt Alkyl eine C1_3-Alkylgruppe dar, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In Zusammenhang mit dieser Erfindung kann eine Aminogruppe eine primäre (-NH2), eine sekundäre (-NH-Alkyl) oder eine tertiäre (-N(Alkyl)2)Aminogruppe sein, das heißt, sie kann einmal oder zweimal mit einer Alkylgruppe, wie oben definiert, substituiert sein.
  • Ferner kann im Zusammenhang mit dieser Erfindung eine chemische Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe umfasst, auch quaternär (quaternisiert) unter Verwendung eines Alkylierungsmittels hergestellt sein, insbesondere ein Alkylhalogenid, vorzugsweise das Chlorid, Bromid oder Iodid von Methyl oder Ethyl.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in den (+)- und (-)-Formen sowie in razemischen Formen vorliegen. Die Razemate von diesen Isomeren und die individuellen Isomere selbst sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Razemische Formen können durch bekannte Methoden und Techniken auch in die optischen Antipoden aufgelöst sein. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze liegt in der Verwendung einer optisch aktiven Säure sowie in der Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch die Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auflösung der Razemate in ihre optischen Antipoden basiert auf der Chromatographie auf einer optisch aktiven Matrix. Razemische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgelöst werden, zum Beispiel durch fraktionelle Kristallisierung der d- oder l-(Tartrate, Mandelate oder Camphorsulfonat)Salze.
  • Die chemischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ferner durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch die Reaktion der chemischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure aufgelöst werden, wie diese, die von (+) oder (-) Phenylalanin, (+) oder (-) Phenylglycin, (+) oder (-) Camphansäure abstammen, sowie durch Bildung der diastereomeren Carbamate durch Reaktion der chemischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder ähnlichem.
  • Zusätzliche Verfahren für die Auflösung der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verfahren umfassen solche, die beschrieben sind von Jaques J., Collet A. & Wilen S. in „Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
  • Einige der chemischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind ferner Oxime, die somit in zwei Formen existieren können, nämlich der syn- und anti-Form (Z- und E-Form) in Abhängigkeit von der Anordnung der Substituenten um die -C=N-Doppelbindung. Eine chemische Verbindung gemäß der Erfindung kann somit in der syn- oder der anti-Form (Z- und E-Form) vorliegen, oder sie kann eine Mischung davon darstellen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jeder Form, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist, bereitgestellt werden. Geeignete Formen umfassen pharmazeutisch (d. h. physiologisch) akzeptable Salze und Pre- oder Pro-Arzneimittelformen der chemischen Verbindung nach der Erfindung.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Additionssalze umfassen ohne Beschränkung die nicht-toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, das von der Salzsäure abstammt; Hydrobromid, welches von der Bromwasserstoffsäure abstammt; Nitrat, welches von der Salpetersäure abstammt; Perchlorat, welches von der Perchlorsäure abstammt; Phosphat, das von der Phosphorsäure abstammt; Sulfat, welches von Schwefelsäure abstammt; Formiat, das von der Ameisensäure abstammt; Acetat, das von der Essigsäure abstammt; Aconat, das von der Aconitsäure abstammt; Ascorbat, das von der Ascorbinsäure abstammt; Benzolsulfat, welches von der Benzolsulfonsäure abstammt; Benzoat, das von der Benzoesäure abstammt; Cinnamat, welches von der Zimtsäure abstammt; Citrat, welches von der Zitronensäure abstammt; Embonat, das von der Embonsäure abstammt; Enantat, das von der 1-Heptansäure abstammt; Fumarat, das von der Fumarsäure abstammt; Glutamat, welches von der Glutaminsäure abstammt; Glycolat, das von der Glycolsäure abstammt; Lactat, das von der Milchsäure abstammt; Maleat, welches von der Maleinsäure abstammt; Malonat, welches von der Malonsäure abstammt; Mandelat, welches von der Mandelsäure abstammt; Methansulfonat, das von der Methansulfonsäure abstammt; Naphthalen-2-sulfonat, welches von der Naphthalen-2-sulfonsäure abstammt; Phthalat, welches von der Phthalsäure abstammt; Salicylat, welches von der Salicylsäure abstammt; Sorbat, das von der Sorbinsäure abstammt; Stearat, das von der Sterinsäure abstammt; Succinat, welches von der Succinsäure abstammt; Tartrat, welches von der Weinsäure abstammt; Toluol-p-sulfonat, das von der p-Toluolsulfonsäure abstammt, und ähnliches. Solche Salze können durch Verfahren, die gut bekannt sind und im Stand der Technik beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Andere Säuren, wie Oxalsäure, die nicht als pharmazeutisch akzeptabel zu betrachten ist, können bei der Herstellung von Salzen nützlich sein, die als Zwischenverbindungen bei der Erzielung einer chemischen Verbindung nach der Erfindung sowie des pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes nützlich sind.
  • Metallsalze einer chemischen Verbindung nach der Erfindung umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung nach der Erfindung, welches eine Carboxylgruppe enthält.
  • Im Zusammenhang mit der Erfindung werden die „Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen auch als pharmazeutisch akzeptable Salze betrachtet. Bevorzugte „Oniumsalze" umfassen die Alkyloniumsalze, die Cycloalkyloniumsalze und die Cycloalkylalkyloniumsalze.
  • Die chemische Verbindung nach der Erfmdung kann in löslichen oder nicht-löslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol und ähnliches, bereitgestellt werden. Lösliche Formen umfassen auch hydrierte Formen, wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und ähnliches. Im allgemeinen werden die löslichen Formen als äquivalent zu den nicht-löslichen Formen für die Zwecke dieser Erfindung angesehen.
  • Herstellungsverfahren
  • Die chemischen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch bekannte Verfahren der chemischen Synthese hergestellt werden, zum Beispiel solche, die in den Arbeitsbeispielen beschrieben sind. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können einfach durch konventionelle Verfahren aus kommerziell verfügbaren Chemikalien hergestellt werden.
  • Die Endprodukte der hier beschriebenen Reaktionen können durch konventionelle Techniken isoliert werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie, etc.
  • Biologische Aktivität
  • Die chemischen Verbindungen nach der Erfindung wurden in-vitro-Experimenten unterworfen, und es wurde gefunden, dass sie insbesondere als Kaliumkanal-blockierende Mittel nützlich sind. Ferner sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere für die selektive Blockierung von SK-Kanälen, in der Lage, zum Beispiel SK1-, SK2- und/oder SK3-Kanälen.
  • Die getesteten Verbindungen zeigten alle eine biologische Aktivität, die als IC50 bestimmt wurde, in dem sub-mikromolaren und niederen, mikromolaren Bereich, das heißt, von unter 1 bis über 10μM. Bevorzugte Verbindungen nach der Erfmdung zeigen eine biologische Aktivität, die, wie hierin beschrieben, bestimmt wurde, in dem sub-mikromolaren und mikromolaren Bereich, das heißt von unter 1 bis etwa 100μM.
  • Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung nach der Erfindung für die Herstellung von Medikamenten, wobei diese Medikamente für die Behandlung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung nützlich sind, welche mit der Aktivität von Kaliumkanälen zusammenhängen, insbesondere den SK-Kanälen.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform kann die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfmdung für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden, die für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Zuständen eingesetzt werden, wie Atemwegskrankheiten, wie Asthma, zystische Fibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Konvulsionen, vaskuläre Spasmen, Koronararterienspasmen, Nierenleiden, polyzystische Nierenkrankheit, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Harnblasen-Ausflussobstruktion, irritables Darmsyndrom, gastrointestinale Dysfunktion, sekretorische Diarrhoe, Ischämie, Hirnischämie, ischämische Herzkrankheit, Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, traumatische Gehirnverletzung, Psychose, Angst, Depression, Demenz, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, Alzheimer-Krankheit, Dysmenorrhoe, Narcolepsie, Reynaud's Krankheit, intermittierendes Hinken, Sjorgren's Syndrom, Migräne, Arrhythmie, Hypertension, Absentiaanfälle, myotonische Muskeldystrophie, Xerostomie, Diabetes-Typ II, Hyperinsulinämie, Frühgeburt, Kahlköpfigkeit, Krebs und Immunsuppression.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung nach der Erfindung umfassen.
  • Während eine chemische Verbindung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Therapie in Form einer rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, optional in der Form eines physiologisch akzeptablen Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Arzneimittelträger, Träger und/oder Verdünnungsmittel einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine chemische Verbindung nach der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Begleitstoffen umfassen. Der oder die Träger müssen in dem Sinne „akzeptabel" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sind und nicht schädlich für den Empfänger.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen nach der Erfindung können solche sein, die für die orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (bukkal und sub-lingual umfassend), transdermale, vaginale oder parenterale (umfassend kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intracerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung geeignet sind, oder solche in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind, einschließlich Pulver und flüssige Aerosolverabreichung, oder durch verzögerte Freisetzungssysteme. Geeignete Beispiele für verzögerte Freisetzungssysteme umfassen semipermeable Matrizen von festen hydrophoben Polymeren, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, wobei die Matrizen in der Form von geformten Artikeln vorliegen können, zum Beispiel Filme oder Mikrokapseln.
  • Die chemische Verbindung nach der Erfindung kann so zusammen mit einem konventionellen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon vorliegen. Solche Formen umfassen Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pelletformen sowie Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und damit gefüllte Kapseln, alle für die orale Anwendung, Zäpfchen für die rektale Verabreichung sowie sterile, injizierbare Lösungen für die parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon können konventionelle Inhaltsstoffe mit konventionellen Anteilen umfassen, und zwar mit oder ohne zusätzlichen, aktiven Verbindungen oder Prinzipien. Solche Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes enthalten, der mit dem beabsichtigten, täglichen Dosierungsbereich verträglich ist.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einem weiten Bereich von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es wird für Fachleute erkennbar sein, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung nach der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer chemischen Verbindung nach der Erfindung umfassen können.
  • Für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer chemischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutisch akzeptablen Träger entweder fest oder flüssig sein. Feste Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körner. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromamittel, Lösungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenaufschlussmittel oder als Einkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in Mischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt.
  • In Tabletten wird der Wirkstoff mit dem Träger, der die notwendige Bindungskapazität hat, in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70 % des Wirkstoffs. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliches. Der Ausdruck „Zubereitung" soll eine Formulierung des Wirkstoffs mit dem Einkapselungsmaterial als Träger umfassen und eine Kapsel somit bereitstellen, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der somit in Assoziierung mit dem Wirkstoff vorliegt. In ähnlicher Weise sind Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Für die Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen, und der Wirkstoff wird durch Rühren homogen darin dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Gießformen mit geeigneter Größe gegossen, abgekühlt und so verfestigt.
  • Zusammensetzungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können vorliegen als Pessarien, Tampons, Crèmes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, zum Beispiel Wasser oder Wasser-Propylenglycollösungen. Parenterale, flüssige Injektionszubereitungen können zum Beispiel als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycollösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann so für die parenterale Verabreichung formuliert sein (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und kann in Dosierungseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionen oder in Multidosierungsbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen aufweisen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffes oder durch Gefriertrocknung einer Lösung erzielt wird, für die Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel steriles, Pyrogen-freies Wasser, vor der Anwendung.
  • Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Lösen des Wirkstoffes in Wasser und Zugabe von geeigneten Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisierungs- und Verdickungsmitteln, wie gewünscht, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden durch Dispergieren des fein aufgeteilten Wirkstoffes in Wasser mit einem viskosen Material, wie natürliche oder synthetische Gummi, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder mit anderen, gut bekannten Suspendierungsmitteln.
  • Ferner sind Zubereitungen in Festform umfasst, die kurz vor der Anwendung in Flüssigformzubereitungen für die orale Verabreichung umgewandelt werden. Solche Flüssigformen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die Zubereitungen können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbmittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und ähnliches enthalten.
  • Für die topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung gemäß der Erfindung formuliert sein als Salbe, Crème oder Lotion oder als ein transdermales Pflaster. Salben und Crèmes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis durch Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten.
  • Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Basis umfassen, normalerweise Saccharose und Acacia oder Tragacanth; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis umfassen, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose, und Acacia und Mundwasser, das den Wirkstoff in einem geeigneten, flüssigen Träger umfasst.
  • Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt der Nasenhöhle mit bekannten Mitteln, zum Beispiel mit einer Pipette oder einem Spray, zugeführt. Die Zusammensetzungen können in einer Einzeldosierungsform oder in einer Multidosierungsform vorliegen. Im Falle einer Tropfflasche oder Pipette kann der Patient ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension sich selbst verabreichen. Im Falle eines Sprays kann dies beispielsweise mit einer Dosierungszerstäubungs-Spraypumpe erzielt werden.
  • Die Verabreichung an die Atemwege kann auch mit einer Aerosolformulierung erzielt werden, in der der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Packung zusammen mit einem geeigneten Zerstäubungsmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas vorliegt. Das Aerosol kann in bekannter Weise auch ein oberflächenwirksames Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosierung des Arzneimittels kann mit einem Dosierungsventil gesteuert werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers vorliegen, zum Beispiel einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel Form bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, zum Beispiel in Form von Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder Blisterverpackungen, aus denen das Pulver mit einem Inhaliergerät verabreicht werden kann.
  • In den Zusammensetzungen, die für die Verabreichung an die Atemwege beabsichtigt sind, einschließlich der intranasalen Zusammensetzungen, wird die Verbindung im allgemeinen eine kleine Partikelgröße von beispielsweise 5 Mikron oder weniger haben. Solch eine Partikelgröße kann durch bekannte Mittel erzielt werden, zum Beispiel durch Mikronisierung.
  • Wenn gewünscht, können die Zusammensetzungen so angepasst werden, dass eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes erzielt werden kann.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise Dosierungseinheitsformen. In solch einer Form wird die Zubereitung in Dosierungseinheiten mit geeigneten Mengen des Wirkstoffes unterteilt. Die Dosierungseinheitsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Gefäßen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder sie kann eine geeignete Zahl von jeder dieser verpackten Formen darstellen.
  • Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung und die kontinuierliche Infusion sind die bevorzugten Zusammensetzungen. Weitere Details hinsichtlich der Techniken für die Formulierung und Verabreichung können gefunden werden in der neuesten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf die Menge des Wirkstoffes, der die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität, zum Beispiel ED50 und LD50, können durch pharmakologische Standardverfahren in Zellkulturen oder in Tierversuchen bestimmt werden. Das Dosierungsverhältnis zwischen den therapeutischen und toxischen Effekten ist der therapeutische Index, der durch das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden kann. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die große therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss selbstverständlich sorgfältig an das Alter, das Gewicht und den Zustand des zu behandelnden Patienten sowie an die Art der Verabreichung, die Dosierungsform und das Regimen sowie an das gewünschte Ergebnis angepasst werden. Die exakte Dosierung sollte selbstverständlich durch einen Arzt bestimmt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Natur und der Ernsthaftigkeit der Erkrankung, die zu behandeln ist, sowie von der Art der Verabreichung ab, und wird von dem Arzt zu bestimmen sein. Die tatsächliche Dosierung kann durch Titration der Dosierung an die besonderen Umstände von dieser Erfindung variiert werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Es wird jedoch zur Zeit angenommen, dass für die therapeutischen Behandlungen pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet sind, die von etwa 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffes pro Einzeldosis enthalten, wobei von etwa 1 bis etwa 100 mg bevorzugt und am bevorzugtesten von etwa 1 bis etwa 10 mg ist.
  • Der Wirkstoff kann in einer einzelnen oder mit mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. In bestimmten Fällen kann ein zufriedenstellendes Ergebnis bei einer so niedrigen Dosierung, wie 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erzielt werden. Als obere Grenze des Dosierungsbereiches wird zur Zeit etwa 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche liegen von etwa 0,1 μg/kg bis etwa 10 mg/kg/Tag i.v. und von etwa 1 μg/kg bis etwa 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun im folgenden anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei diese Beispiele jedoch nicht den Umfang der Erfindung, wie beansprucht, limitieren sollen. Beispiel 1 Herstellungsbeispiel
    Figure 00110001
  • N,N'-Bis(4-chlorchinoxalin-2-yl)-N,N'-dimethylethylendiamin (Verbindung 1)
  • Eine Suspension von Benzoylenharnstoff (5,0 g; 30,8 mMol) in Phosphoroxychlorid (70 ml) wurde unter N2 gerührt und N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin (16,33 ml; 108 mMol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, um über Nacht zu refluxieren. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschwasser wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Wässriges Natriumhydroxid (1 M) wurde sorgfältig dem Konzentrat zugesetzt, und die erzielte Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel mit einer Mischung von Ethylacetat und Ligroin (1 : 4 Vol./Vol.) eluiert, wobei die Verbindung 1 (0,65 g; 5%) erzielt wurde.
    Figure 00120001
  • 20,23-Dimethyl-2,10,18,20,23,25,32,33-octaazahexacyclo[22.7.1.14,8.111,19.012,17.026,31]tetra-triaconta-1(32),11,13,15,17,19(33),24,26,28,30-decaen (Verbindung 2)
  • Zu einer Lösung von 1,3-Cyclohexanbis(methylamin) (0,2 ml; 1,35 mMol) in wasserfreiem DMF (70 ml) wurde N,N'-Bis(4-Chlorchinoxalin-2-yl)-N,N'-dimethylethylendiamin (Verbindung 1 : 0,56 g; 1,35 mMol) zugesetzt, und die Mischung wurde für 10 Tage bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rest wurde mit Wasser zermahlen, wodurch ein kristallines Rohprodukt erzielt wurde, das mit Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak (90 : 10 : 1 Vol./Vol./Vol.) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Ausbeute der Verbindung 2: 0,1 g (15 %). Schmelzpunkt: 284 – 285°C.
  • Beispiel 2
  • Biologische Aktivität
  • Dieses Beispiel zeigt die biologische Aktivität einer Verbindung (Verbindung 2) der Erfindung.
  • Bei diesem Experiment wurden Ca2+-aktivierte K+-Kanäle mit kleiner Konduktanz (SK- Kanäle, Isoform 2), die aus einer Ratten-cDNA-Bibliothek kloniert waren, stabil in HEK293-Zellen unter Verwendung von Standardverfahren exprimiert. Der Ionenstrom durch die Kanäle wurde im Gesamtzellmodus der Patch-Clamp-Technik aufgezeichnet.
  • Zellen, die an Abdeckstreifen angeordnet waren, wurden in eine 15-μl- Perfusionskammer (Fließrate ∼1 ml/min) angeordnet, die an einem IMT-2-Mikroskop befestigt war, welches mit einer Nomarski- oder Hoffmann-Optik ausgerüstet war. Die Mikroskope wurden auf vibrationsfreie Tische in geerdeten Faraday-Käfigen angeordnet.
  • Alle Experimente wurden bei Raumtemperatur (20 – 22° C) durchgeführt. EPC-9-Patch-Clamp-Verstärker (HEKA-Elektronik, Lambrect, Deutschland) wurden über ITC16-Schnittstellen mit Macintosh-Computer verbunden. Die Daten wurden direkt auf der Festplatte gespeichert und mit der IGOR-Software gemäß den Anweisungen des Herstellers analysiert.
  • Die Gesamtzellkonfiguration der Patch-Clamp-Technik wurde angewandt. Dies umfasst, kurz beschrieben, die Anordnung der Spitze einer Borsilikatpipette (Widerstand 2–4 MΩ) an der Zellmembran. Eine leichte Ansaugung führte zu einer Giga-Abdichtung (der Pipettenwiderstand wuchs auf mehr als 1 GΩ). Die Zellmembran wurde dann durch eine stärkere Ansaugung zerrissen. Die Zellkapazitanz wurde elektronisch kompensiert, und der Widerstand zwischen der Pipette und dem Zellinneren (der Reihenwiderstand, Rs) wurde gemessen und ausgeglichen. Normalerweise erstreckt sich die Zellkapazitanz von 50 bis 20 pF (abhängig von der Zellgröße), und der Reihenwiderstand liegt im Bereich von 3 bis 6 MΩ. Rs sowie die Kapazitanzkompensation wurden während den Experimenten (vor jedem Stimulus) neu erfasst. Alle Experimente mit driftenden Rs-Werten wurden verworfen. Verluststrom-Abzüge wurden nicht durchgeführt.
  • Lösungen
  • Die extrazelluläre (Bad) Lösung enthielt (Konzentration in mM): 144 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES (pH = 7,4).
  • Die Testverbindungen wurden als 1.000-fach konzentrierte Stammlösungen in DMSO gelöst und dann in der extrazellulären Lösung verdünnt.
  • Bei den Experimenten, wo die Wirkung der Kanalaktivatoren quantifiziert wurde (Test 475), hatte die intrazelluläre (Pipette) Lösung die folgende Zusammensetzung (Konzentration in mM):
    144 KCl; 10 EDTA; 1,4 MgCl2; 5,17 CaCl2 und 10 HEPES (pH = 7,2).
  • Die berechnete, freie Konzentration von Ca2+ in dieser Lösung war 100 nM, und die von Mg2+ betrug 1 mM. Bei diesen Experimenten war die Konzentration von CaCl2 7,6 mM, und die von MgCl2 betrug 1,2 mM, was zu den berechneten freien Konzentrationen von 300 nM beziehungsweise 1 mM führte.
  • Quantifizierung
  • Nach Etablierung der Gesamtzellkonfiguration wurden Spannungsvariable (normalerweise –100 bis +100 mV) an die Zelle alle 5 Sekunden angelegt. Ein stabiler Basisstrom wurde innerhalb eines Zeitraums von 100 – 300 Sekunden erzielt, und die Verbindungen wurden dann durch Wechsel der extrazellulären Lösung, welche die zu testende Verbindung enthielt, hinzugefügt. Ein sehr geringer endogener Strom (< 200 pA bei 100 mV im Vergleich zu 2 – 20 nA SK-Strom) wurde unter diesen Umständen in den nativen HEK293-Zellen aktiviert.
  • Der IC50-Wert wurde aus der Kinetik des Blocks berechnet. Der Zeitverlauf des Abfalls des Stroms ergibt sich aus der folgenden Gleichung: I = I0*(1–(C/C+(Koff/Kon)))*(1–exp(–(C*Kon + Koff)*t))),wobei
    Koff = Aus-Rate in s–1
    Kon = An-Rate in M–1s–1
    I0 = Basalstrom in nA
    C = Arzneimittelkonzentration in μM
    IC50 gleich das Verhältnis Koff/Kon
    ist.
  • Bei diesem Test zeigte die Verbindung 2 gemäß der Erfindung eine biologische Aktivität, bestimmt als IC50, im sub-mikromolaren Bereich, das heißt, weniger als 1 μM.

Claims (7)

  1. 2,4-verbrücktes Bis-4-aminochinazolinderivat, das durch die folgende Formel II dargestellt ist:
    Figure 00140001
    worin: A und B unabhängig voneinander N,N'-Dimethyl-diamino-methylen, N,N'-Dimethyl-diamino-dimethylen, N,N'-Dimethyl-diamino-trimethylen, (cis und/oder trans)-1,3-Dimethylcyclohexan-α,α'-diyl oder 1,3-Phenylen darstellen, und R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Amino, Nitro oder Cyano darstellen.
  2. Verbrücktes Aminochinazolinderivat nach Anspruch 1, wobei A (cis und/oder trans)-1,3-Dimethylcyclohexan-α,α'-diyl oder 1,3-Phenylen ist, und B N,N'-Dimethyl-diamino-methylen, N,N'-Dimethyl-diamino-dimethylen oder N,N'-Dimethyl-diamino-trimethylen ist.
  3. Verbrücktes Aminochinazolinderivat nach Anspruch 2, worin R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen darstellen.
  4. Verbrücktes Aminochinazolinderivat nach Anspruch 3, das 20,23-Dimethyl-2,10,18,20,23,25,32,33-octaazahexacyclo[22.7.1.14,8.111,19.012,17.026,31]tetratriaconta-1(32),11,13,15,17,19(33),24,26,28,30-decaen ist.
  5. Verwendung eines verbrückten Aminochinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung, Verhinderung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustandes eines Säugetieres, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit der Aktivität von Kaliumkanälen zusammenhängt.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Krankheit oder die Störung Asthma, zystische Fibrose, chronische obstruktive Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Konvulsionen, vaskuläre Spasmen, Koronararterienspasmen, Nierenleiden, polyzystische Nierenkrankheit, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Harnblasen-Ausflussobstruktion, irritables Darmsyndrom, gastrointestinale Dysfunktion, sekretorische Diarrhoe, Ischämie, Hirnischämie, ischämische Herzkrankheit, Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, traumatische Gehirnverletzung, Psychose, Angst, Depression, Demenz, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, Alzheimer-Krankheit, Dysmenorrhoe, Narcolepsie, Reynaud's Krankheit, intermittierendes Hinken, Sjorgren's Syndrom, Migräne, Arrhythmie, Hypertension, Absentiaanfälle, myotonische Muskeldystrophie, Xerostomie, Diabetes-Typ II, Hyperinsulinämie, Frühgeburt, Kahlköpfigkeit, Krebs und Immunsuppression ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines verbrückten Aminochinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 – 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
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