KR20100045983A - 신경보호를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질 - Google Patents

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데니스 씨. 리오타
제임스 피. 스나이더
스티븐 에프. 트레이넬리스
로렌스 윌슨
카라 모슬리
레이몬드 제이. 딩글다인
스콧 마이어스
예심 알타스 타히로비크
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에모리 유니버시티
뉴롭, 인코포레이티드
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Abstract

신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 관련된 신경학적 현상 또는 신경변성을 비롯한, NMDA 수용체 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시된다. 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체가 제시된다:
화학식 I
Figure pct00598

상기 식에서,
각 (L)k-Ar1은 치환되거나 치환되지 않은, 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고; W는 단일 결합, 알킬, 또는 알케닐이고; X는 단일 결합, NR1 또는 O이고, R1과 R2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 알케닐 또는 아르알킬이거나, 또는 R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하고; R3-R6은 특정한 치환기 또는 카르보닐에서 선택되고; Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(알킬), 또는 NHC(=O)이고; 그리고 Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(O)O(알킬), NR8-디히드로티아졸, 또는 NR8-디히드로이미다졸이거나, 또는 여기서 Z는 Ar2와 융합하여 선택된 헤테로환(heterocycle)을 형성할 수 있다.

Description

신경보호를 위한 ＮＭＤＡ 수용체 길항물질{NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS FOR NEUROPROTECTION}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2007년 6월 29일 제출된 미국 임시출원 제60/947,276호; 2007년 7월 11일 제출된 미국 임시출원 제60/949,120호; 2007년 11월 2일 제출된 미국 임시출원 제60/985,082호; 및 2008년 5월 9일 제출된 미국 임시출원 제61/127,105호를 우선권으로 주장한다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 신경보호 약물(neuroprotective drug)로서 pH-감수성 NMDA 수용체 차단제를 비롯한 NMDA 수용체 차단제의 분야에 관계하고, NMDA-수용체 활성화에 기인한 신경변성(neurodegeneration)의 치료를 위한 방법과 조성물을 포함한다.
글루타민산염-개폐 이온 채널(glutamate-gated ion channel)의 NMDA 아류형(subtype)은 중추신경계(central nervous system) 내에서 뉴런(neuron) 사이에 흥분성 시냅스 신호전달(excitatory synaptic transmission)을 매개한다(Dingledine et al. (1999), Pharmacological Reviews 51:7-61). 뇌졸중과 뇌 외상의 동물 모형은 병든 뉴런으로부터 방출된 글루타민산염이 N-메틸-D-아스파라진산염(NMDA) 수용체를 과다촉진할 수 있고, 이로 인하여 뉴런 사멸(neuronal death)이 유발된다는 것을 증명한다. 이런 이유로, NMDA 수용체를 차단하는 화합물은 뇌졸중과 머리 손상의 치료를 위한 후보로서 간주되고 있다.
NMDA 수용체는 NR1, NR2(A, B, C와 D), 그리고 NR3(A와 B) 아단위(subunit)로 구성되는데, 이들은 고유 NMDA 수용체의 기능적 특성을 결정한다. NR1 아단위 단독의 발현은 기능성 수용체를 생산하지 못한다. 기능성 채널(functional channel)을 형성하기 위하여 하나 이상의 NR2 아단위의 공동-발현(co-expression)이 요구된다. 글루타민산염 이외에, NMDA 수용체는 이러한 수용체가 기능할 수 있도록 하기 위하여 보조-작동물질(co-agonist), 글리신(glycine)의 결합을 필요로 한다. 글리신 결합 부위(glycine binding site)는 NR1과 NR3 아단위 상에서 관찰되는 반면, 글루타민산염 결합 부위는 NR2 아단위 상에서 관찰된다. 안정 막 전위(resting membrane potential)에서, NMDA 수용체는 마그네슘 이온에 의한 채널 세공(channel pore)의 전압-의존성 차단(voltage-dependent block)으로 인하여 거의 비활성이다. 감극(depolarization)은 이러한 채널 차단을 해제하고 칼슘뿐만 아니라 다른 이온의 통과를 가능하게 한다.
NMDA 수용체는 NMDA 수용체 채널을 통과할 뿐만 아니라 수용체의 활성을 조절할 수 있는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium)과 칼슘(calcium) 이온을 비롯한 다수의 내인성(endogenous)과 외인성(exogenous) 화합물에 의해 조절된다. 아연은 NR2A-와 NR2B-내포 수용체 비경쟁성(noncompetitive)과 전압-의존성 방식을 통하여 상기 채널을 차단한다. 또한, 폴리아민(polyamine)이 글루타민산염-매개된 반응을 증가 또는 저해할 수 있다.
뇌졸중은 미국에서 세 번째 사망 원인이고, 성인 장애(adult disability)의 가장 일반적인 원인이다. 뇌졸중 중에서 대략 80%의 원인이 되는 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)에서, 혈관(blood vessel)이 폐색되고 뇌의 일부에 혈액 공급(blood supply)이 차단된다. 허혈성 뇌졸중은 일반적으로, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke), 색전성 뇌졸중(embolic stroke), 전신 관류감소(systemic hypoperfusion)(Watershed 또는 Border Zone 뇌졸중), 또는 정맥 혈전증(venous thrombosis)으로 구분된다. NMDA 길항물질은 급성 뇌졸중에 대한 신경보호제로서 연구되고 있다. 하지만, 덱스트로르판(Dextrorphan), 셀포텔(Selfotel)과 압티가넬(aptiganel) HCl(Cerestat)을 비롯한 이들 약제 모두 시험의 중단을 유발하는 일정한 독성 프로필(toxicity profile)을 보였다. 초기 임상 연구는 향정신성 부작용(psychomimetic side effect)이 글리신 부위 NMDA 길항물질에서 더욱 낮은 빈도로 발생한다는 것을 암시하긴 하지만, 이들 약제에 대한 보호 역할은 임상 연구에 의해 뒷받침되지 못하고 있다(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm, Lutsep & Clark "Neuroproective Agents in Stroke", Apr. 30, 2004).
간질 역시 오랫동안, 글루타민산염 수용체 길항물질에 대한 잠재적 치료 표적(potential therapeutic target)으로서 간주되어 왔다. NMDA 수용체 길항물질은 간질의 많은 실험 모형에서 항-경련성(anti-convulsant)인 것으로 알려져 있다(Bradford (1995) Progress in Neurobiology 47:477-511; McNamara, J. O. (2001) Drugs effective in the therapy of the epilepsies. In Goodman & Gliman's: The pharmacological basis of therapeutics [Eds. J. G. Hardman and L. E. Limbird] McGraw Hill, New York).
NMDA 수용체 길항물질은 또한, 만성 통증의 치료에서 유익할 수 있다. 신경병증성 통증, 예를 들면, 말초 또는 중추 신경의 손상에 기인한 신경병증성 통증을 비롯한 만성 통증은 종종, 치료하기 매우 힘든 것으로 증명된다. 케타민(ketamine)과 아만타딘(amantadine)으로 만성 통증의 치료는 유익한 것으로 증명되었는데, 케타민과 아만타딘의 진통 효과(analgesic effect)는 NMDA 수용체의 차단에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 여러 증례 보고서에서 아만타딘 또는 케타민의 전신 투여(systemic administration)가 외상-유도된 신경병증성 통증의 강도를 실질적으로 감소시킴을 지적하였다. 소규모 이중 맹검, 무작위 임상 시험(small-scale double blind, randomized clinical trial)에서, 아만타딘은 암 환자에서 신경병증성 통증(Pud et al. (1998), Pain 75:349-354)을 유의하게 감소시킬 수 있고 케타민은 말초 신경 손상을 입은 환자(Felsby et al. (1996), Pain 64:283-291), 말초 혈관 질환을 앓는 환자(Perrson et al. (1998), Acta Anaesthesiol Scand 42:750-758), 또는 신장 공여자(Stubhaug et al. (1997), Acta Anaesthesiol Scand 41:1124-1132)에서 통증을 감소시킬 수 있는 것으로 확증되었다, 반복된 콕콕 찌름(pinpricking)에 의해 유발된 “와인드업 통증(wind-up pain)” 역시 급격하게 감소하였다. 이들 조사 결과는 침해수용성 입력(nociceptive input)에 의해 유발된 중추 감작화(central sensitization)가 NMDA 수용체 길항물질의 투여에 의해 예방될 수 있음을 암시한다.
NMDA 수용체 길항물질은 파킨슨병(parkinson's disease)의 치료에서도 유익할 수 있다(Blandini and Greenamyre (1998), Fundam Clin Pharmacol 12:4-12). 항-파킨슨 약물(anti-Parkinsonian drug), 아만타딘은 NMDA 수용체 채널 차단제이다(Blanpied et al. (1997), J Neurophys 77:309-323). 소규모 임상 시험에서, 아만타딘은 L-DOPA의 항-파킨슨 효과(antiparkinsonian effect)를 감소시키지 않으면서 운동 장애(dyskinesia)의 심각도(severity)를 60% 감소시켰다(Verhagen Metman et al. (1998), Neurology 50:1323-1326). 유사하게, 다른 NMDA 수용체 길항물질, CP-101,606은 원숭이 모형에서 L-DOPA에 의한 파키슨 증상(parkinson's symptom)의 완화를 증가시켰다(Steece-Collier et al., (2000) Exper. Neurol., 163:239-243).
이에 더하여, NMDA 수용체 길항물질은 뇌 암의 치료에 유익하다. 급속하게-성장하는 뇌 신경교종(brain glioma)은 글루타민산염을 분비하고 NMDA 수용체를 과다활성화시킴으로써 인접 뉴런(adjacent neuron)을 사멸시키고, 따라서 이들 죽어가는 뉴런은 성장하는 종양을 위한 공간을 만들어주고, 종양 성장을 촉진하는 세포 성분(cellular component)을 방출할 수 있다. 여러 연구에서 NMDA 수용체 길항물질은 생체내에서뿐만 아니라 일부 시험관내 모형에서 종양 성장의 속도를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다(Takano, T., et al. (2001), Nature Medicine 7:1010-1015; Rothstein, J. D. and Bren, H. (2001) Nature Medicine 7:994-995; Rzeski, W., et al. (2001), Proc. Nat'l Acad. Sci 98:6372).
NMDA-수용체 길항물질은 다수의 매우 도전적인 질환(challenging disorder)을 치료하는데 유용할 수도 있지만, 현재까지 용량-제한 부작용(dose-limiting side effect)으로 인하여 이들 질환에 임상적으로 이용되지 못하고 있다. 따라서 많은 심각한 질환을 치료하는 글루타민산염 길항물질의 무한한 잠재력에도 불구하고, 심각한 부작용으로 인하여 내약성(well-tolerated) NMDA 수용체 길항물질을 개발할 수 있다는 기대가 번번이 좌절되고 있다(Hoyte L. et al (2004) "The Rise and Fall of NMDA Antagonists for Ischemic Stroke Current Molecular Medicine" 4(2): 131-136; Muir, K. W. and Lees, K. R. (1995) Stroke 26:503-513; Herrling, P. L., ed. (1997) "Excitatory amino acid clinical results with antagonists" Academic Press; Parsons et al. (1998) Drug News Perspective II: 523 569).
pH 감수성 NMDA 수용체
NMDA 수용체 중에서 가장 우세한 2가지 아류형(NR2A와 NR2B 아단위, 또는 택일적으로 절단접합된 NR1 아단위 포함)은 정상적으로, 생리 pH에서 양성자(proton)에 의해 대략 50% 저해되는 독특한 특성을 갖는다(Traynelis, S. F. and Cull-Candy, S. G. (1990) Nature 345:347; Traynelis et al. (1995) Science 268: 873-876; Traynelis et al. (1998), J Neurosci 18:6163-6175).
세포외 pH는 포유동물 뇌에서 고도로 동적이고, 글루타민산염 수용체 기능을 비롯한, 다수의 생화학적 과정과 단백질의 기능에 영향을 준다. NMDA 수용체의 pH-감수성(sensitivity)은 적어도 2가지 이유로 주목을 받고 있다. 첫째, pH 7.4의 양성자 저해(proton inhibition)의 IC50 수치가 상기 수용체를 생리 pH에서 강직성 저해(tonic inhibition) 하에 위치시킨다. 둘째, 시냅스 신호전달(synaptic transmission), 글루타민산염 수용체 활성화, 글루타민산염 수용체 흡수, 그리고 두드러지게는, 허혈(ischemia)과 발작(seizure)과 같은 병리 상태(pathological state) 동안 중추 신경계 내에서 pH 변화가 광범위하게 기록된다(Siesjo, BK (1985), Progr Brain Res 63:121-154; Chesler, M (1990), Prog Neurobiol 34:401-427; Chesler and Kaila (1992), Trends Neurosci 15:396-402; Amato et al. (1994), J Neurophysiol 72:1686-1696).
뇌졸중 동안, 일시적인 허혈은 경색(infarct)의 중심 영역에서 pH의 6.4-6.5로의 급격한 하락과 중심을 둘러싸는 영역에서 완만한 하락으로 이어진다. 중심을 둘러싸고 외부로 뻗어나가는 경계 영역(penumbral region)은 현저한 뉴런 상실(neuronal loss)이 발생한다. 상기 영역에서 pH는 대략 pH 6.9로 하락한다. 이러한 pH-유도된 하락은 과량의 글루타민산염의 존재에서 확대되고, 저혈당 상태(hypoglycemic condition)에서 악화된다(예로써, Mutch & Hansen (1984) J Cereb Blood Flow Metab 4: 17-27, Smith et al. (1986) J Cereb Blood Flow Metab 6: 574-583; Nedergaard et al. (1991) Am J Physiol 260(Pt3): R581-588; Katsura et al (1992a) Euro J Neursci 4: 166-176; Katsura & Siesjo (1998) "Acid base metabolism in ischemia" in pH and Brain function (Eds Kaila & Ransom) Wiley-Liss, New York 참조).
허혈 이외에, 신경병증성 통증, 파킨슨병, 간질과 외상성 뇌 손상을 비롯한, pH 변화가 병리학적 과정과 연관될 수 있는 장애의 다양한 다른 실례가 존재한다.
척추(spinal cord)의 척수 후각(dorsal horn) 내에서 신경 섬유(nerve fiber)의 과다활성(hyperactivity)에 기인하는 신경병증성 통증은 척추 내에서 pH 변화와 연관될 수 있다. 쥐 새끼로부터 분리된 척추의 단일 전기 자극(single electrical stimulation)은 0.05 pH 단위(unit)의 알칼리 전이(alkaline shift), 그리고 10 Hz 자극후 0.1 pH 단위 전이를 산출하고, 이러한 자극의 중단후 산성화(acidification)가 진행된다. 이러한 산성화는 늙은 동물에서 더욱 강한데(Jendelova & Sykova (1991) Glia 4: 56-63), 이는 상기 자극의 원인이 되는 증가된 pH 차이를 지시한다. 유사하게, 개구리에서 뒤뿌리(dorsal root)의 30-40 Hz 자극은 아래쪽 척수 후각에서 0.25 pH 단위 감소의 최대 천정(maximum ceiling)에 도달하는 생체내에서 일시적인 세포외 산성화를 산출하였다. 세포외 pH 변화는 자극 강도와 빈도에 비례하여 증가하였다(Chvatal et al. (1988) Physiol Bohemoslov 37: 203-212). 더 나아가, 생체내에서 성체 쥐 척추에서 높은 주파수(10-100 Hz) 신경 자극은 세포외 pH에서 삼상 알칼리-산-알칼리(triphasic alkaline-acid-alkaline) 전이를 산출하였다(Sykova et al. (1992) Can J Physiol Pharmacol 70: Suppl S301-309). 부가적으로, 쥐 뒷발(hindpaw)에 가해진 급성 침해수용성 자극(꼬집음(pinch), 움켜짐(press), 열기)은 생체내에서 아래쪽 척수 후각(III-VII 층(laminae))에서 0.01-0.05 pH 단위의 일시적인 산성화를 산출하는 것으로 밝혀졌다. 화학적 또는 열적 말초 손상은 간극(interstitial) pH에서 0.05-0.1 pH 단위의 연장된 2 시간 감소를 산출하였다. 높은 주파수 신경 자극은 알칼리 pH 전이와 그 이후에, 지배적 0.2 pH 단위 산 전이를 산출하였다(Sykova & Svoboda (1990) Brain Res 512: 181-189). 따라서 통증 섬유(pain fiber)의 증가된 점화(firing)는 척추의 척수 후각의 pH(산성화)에서 감소를 유발할 수 있다.
시상하부 뉴런(subthalamic neuron)은 파킨슨병에서 과다활성화되고, 이는 더욱 낮은 국소 pH를 결과할 수 있다. 뇌 영역 내에서 뉴런 활동(neuronal activity)과 세포외 pH 사이에 상관관계가 존재하는데, 활동은 산성화를 유발한다. 뇌 조각의 높은 주파수 자극은 초기 산성화, 알칼리화(alkalinization)와 느린 산성화를 순차적으로 제공한다(예로써, Chesler (1990) Prog Neurobiol 34: 401-427, Chesler & Kaila (1992) Tr Neurosci 15: 396-402; Kaila & Chesler (1998) "Activity evoked changes in extracellular pH" in pH and Brain function (eds Kaila and Ransom). Wiley-Liss, New York 참조).
산성화는 또한, 발작 동안 발생한다. 광범위한 제조물에서 전기촬영술 발작(electrographic seizure)은 세포외 pH에서 변화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 가령, pH에서 최대 0.2-0.36 하락은 전기적으로 또는 화학적으로 유발된 발작 동안 고양이 회전 근막(fascia dentata), 또는 쥐 해마상 CA1 또는 치상(dentate)에서 발생할 수 있다. pH에서 0.5에 육박하는 더욱 깊은 변화는 저산소 상태(hypoxic condition) 하에 발생할 수 있다(Siesjo et al (1985) J Cereb Blood Flow Metab 5: 47-57; Balestrino & Somjen (1988) J Physiol 396: 247-266; Xiong & Stringer (2000) J Neurophysiol 83: 3519-3524).
이에 더하여, 다른 유형의 뇌 손상이 산성화를 결과할 수 있다. “확산성 억제(spreading depression)”는 뇌 조직에 다수의 외상성 손상 이후에 발생하는 전기적 비활성(electrical inactivity)의 느린 진행성 흐름을 기술하는데 이용되는 용어이다. 확산성 억제는 충격(concussion) 또는 편두통(migraine) 동안 발생할 수 있다. 확산성 억제로 산성 pH 변화가 발생한다. 예로써, 환기 항진(hyperventilation)을 통한 전체 이산화탄소 함량(overall carbon dioxide content)의 감소(저탄산(hypocapnia))로 전신 알칼리 혈증(systemic alkalosis)이 발생할 수 있다. 반대로, 호흡 곤란(respiratory distress), 또는 가스 교환(gas exchange) 또는 폐 기능을 손상시키는 상태 동안 혈중 이산화탄소(blood carbon dioxide)의 증가(탄산과잉(hypercapnia))로 전신 산증(systemic acidosis)이 발생할 수 있다. 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis)과 유산 산증(lactic acidosis)은 당뇨병(diabetes)의 가장 심각한 3가지 급성 합병증(acute complication)을 대표하고 뇌 산성화를 유발할 수 있다. 더 나아가, 분만(parturition) 동안 치명적인 질식(asphyxia)이 출산 시점에 신생아 1000명당 25명 비율로 발생하다. 이는 허혈과 유사하지만 동일하지 않은 저산소증(hypoxia)과 뇌 손상을 수반한다.
병리학적 상황과 연관된 산성화는 NMDA 수용체를 부분적으로 저해할 수 있는데, 이는 신경독성(neurotoxicity)과 발작 유지(seizure maintenance)에 대한 그들의 기여를 감소시키는 음성 피드백(negative feedback)을 제공한다(Kaku et al. (1993), Science 260:1516-1518; Munir and McGonigle (1995), J Neurosci 15:7847-7860; Vornov et al. (1996), J Neurochem 67:2379-2389; Gray et al. (1997), J Neurosurg Anesthesiol 9:180-187; O'Donnell and Bickler (1994), Stroke 25:171-177; Tombaugh and Sapolsky (1993), J Neurochem 61:793-803에서 재고됨; (Balestrino and Somjen (1988), J Physiol (Lond) 396:247-266; Velisek et al. (1994), Exp Brain Res 101:44-52). 하지만, 글루타민산염 트랜스포터(transporter)의 pH 감수성은 세포외 글루타민산염 수준이 산성화 기간 동안 높게 존재할 가능성을 증가시키고(Billups and Attwell (1996), Nature (Lond) 379:171-173), 이는 예로써, NMDA 수용체 길항물질로 뇌졸중의 손상후 치료(post-insult treatment) 기회를 강화시킨다(Tombaugh and Sapolsky (1993), J Neurochem 61:793-803).
1995년까지, NMDA 수용체의 양성자-감수성 특성이 치료제를 개발하기 위하여 수용체의 소형 분자 조절을 위한 표적으로서 활용될 수 있는 지의 여부는 알려지지 않았다. Traynelis et al., 1995 Science 268:873에서는 소형 분자 스페르민(spermine)이 양성자 저해의 완화를 통하여 NMDA 수용체 기능을 조절할 수 있음을 최초로 보고하였다. 폴리아민(polyamine)인 스페르민은 양성자 센서(proton sensor)의 pKa를 산성 수치로 변화시켜 생리 pH에서 강직성 저해의 정도를 감소시키는데, 이는 기능의 강화 작용으로서 나타난다(Traynelis et al. (1995), Science 268:873-876; Kumamoto, E (1996), Magnes Res 9(4):317-327).
1998년에, 페닐에탄올아민 NMDA 길항물질의 작용 기전은 양성자 센서를 필요로 하는 것으로 확인되었다. 이펜프로딜(ifenprodil)과 CP-101,606은 양성자에 대한 수용체의 감수성을 증가시켜 양성자 저해를 강화시켰다. NMDA 수용체의 양성자 블록에 대한 pKa를 더욱 알칼리성 수치로 변화시킴으로써, 이펜프로딜 결합은 수용체 중에서 더욱 많은 수가 생리 pH에서 양성자첨가(protonation)되고, 따라서 저해되도록 한다. 이에 더하여, 이펜프로딜은 쥐 대뇌 피질(cerebral cortex)의 일차 배양액(primary culture) 내에 NMDA-유도된 흥분독성(excitotoxicity)의 시험관내 모형에서 검사될 때, 높은 pH(7.5)보다 낮은 pH(6.5)에서 더욱 강력한 것으로 밝혀졌다(Mott et al. 1998 Nature Neuroscience 1:659). 이들 화합물은 전임상 모형(preclinical model)에서 신경보호 특성을 보였고 다른 유형의 NMDA 길항물질의 심각한 부작용 부담(side-effect liability)(가령, PCP-유사 정신병적 증상(psychotic symptom)과 심혈관 효과(cardiovascular effect))이 부재한다. CP101,606(Menniti et al. (1997), Eur J Pharmacol 331:117-126), Ro 25-6981(Fischer et al. (1997), J Pharmacol Exp Ther 283:1285-1292)과 Ro 8-4304(Kew et al. (1998), Br J Pharmacol 123:463-472)를 비롯한, 이펜프로딜의 다른 NMDA 수용체-선택적 유도체가 임상적 개발(clinical development)에 고려되고 있다. 안타깝게도, 이펜프로딜 및 엘리프로딜(eliprodil)과 할로페리돌(haloperidol)(Lynch and Gallagher (1996), J Pharmacol Exp Ther 279:154-161; Brimecombe et al. (1998), J Pharmacol Exp Ther 286(2):627-634)을 비롯한 이의 여러 유사체는 NMDA 수용체 이외에, 일정한 세로토닌(serotonin) 수용체와 칼슘 채널을 차단하고 이들의 임상적 유용성을 제한한다(Fletcher et al. (1995), Br J Pharmacol 116(7):2791-2800; McCool and Lovinger (1995), Neuropharmacology 34:621-629; Barann et al. (1998), Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 358:145-152).
WO 02/072542(Emory University)에서는 간질의 실험 모형에서 난모세포 분석법(oocyte assay)을 이용하여 시험관내 검사된, pH 감수성을 나타내는 일군의 pH-의존성 NMDA 수용체 길항물질을 기술한다.
WO 06/023957(Emory University)에서는 허혈성 손상, 또는 NMDA 수용체 길항물질을 활성화시키는 방식으로 pH를 하향시키는 질환의 치료에 유용한 화합물의 선별 과정을 기술한다.
감소된 독성을 나타내는, 신경병증의 치료를 위한 향상된 신경보호 화합물과 방법이 여전히 요구된다. 특히, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 전뇌 허혈(global ischemia), 저산소증, 척추 외상, 간질, 그리고 다른 신경변성(neurodegenerative) 질환과 질병에 대한 향상된 치료물질이 요구된다.
이런 이유로, 본 발명의 목적은 신경병증성과 신경변성 질환과 질병의 치료를 위한 신규한 화합물, 제약학적 조성물과 방법을 제시하는 것이다.
본 발명의 요약
화학식 I, II, III, IV와 V의 NMDA 수용체 길항물질, 그리고 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방에서 이들 화합물의 조성물과 이용 방법이 제시된다. 특히, 본 발명에 개시된 화합물은 신경보호제로서 유용하다. 한 구체예에서, 이들 화합물, 조성물과 방법은 신경병증성 통증의 치료에 유용하다. 본 발명에 개시된 화합물은 또한, 파킨슨병, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), ALS, 그리고 NMDA 수용체 길항물질을 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애를 앓는 환자에서 신경변성을 예방하는데 유용하다.
일정한 구체예에서, 본 발명에 개시된 일정한 NMDA 수용체 길항물질은 병리학적 장애에 기인한 정상보다 낮은 pH를 갖는 뇌 조직에서 강화된 활성을 나타낸다. 국부 pH를 변화시킬 수 있는 장애에는 뇌졸중에 기인한 저산소증, 외상성 뇌 손상, 심장 수술(cardiac surgery) 동안 발생하는 전뇌 허혈, 호흡의 중단 이후에 발생하는 저산소증, 전자간증(pre-eclampsia), 척추 외상, 간질, 간질 지속상태(status epilepticus), 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 혈관성 치매(vascular dementia) 또는 신경교종 종양이 포함된다.
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 병든 호스트에 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이다:
화학식 I
Figure pct00001

상기 식에서,
각 L은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리(dioxolane ring) 또는 시클로부탄 고리(cyclobutane ring)를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1과 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 단일 결합, C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이고;
X는 단일 결합, NR1 또는 O이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR5R6은 C=O 또는 C=CH2이고;
또는 -NR2-(CR5R6)p-는
Figure pct00002
일 수 있고;
Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디히드로티아졸, 또는 NR8-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6, R7과 R8은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
Figure pct00003
는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 또는
Figure pct00014
이고; 여기서 R9와 R10은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 아르알킬이다.
일정한 구체예에서, 일정한 아릴 치환은 hERG 결합과 α1 아드레날린(adrenergic) 수용체 활성화와 같은 이차 효과(secondary effect)를 감소시킴으로써 삼환(tri-cyclic) 치환된 아민 NMDA 수용체 길항물질 화합물의 활성과 안정성을 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서 일정한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 병든 호스트에 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이다:
화학식 V
Figure pct00015

여기서 B'는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00016
W'는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬이고;
W"는 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C(=O)-C1-C4 알킬이고;
Y'는 단일 결합, O, S, CH2와 N에서 선택되고;
Ar'은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
Ar"은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
Z'는 NRC(O)NR2이고, 여기서 각 R은 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ar"-Z'는 서로 결합하고 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 그리고
Figure pct00021
.
한 구체예에서, Ar'은 (L')k’에 의해 치환되고, 여기서 각 L'은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L' 기는 Ar'과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고; k'는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일정한 구체예에서, 이들 화합물은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, ALS, 그리고 NMDA 수용체 차단제를 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애의 치료에 이용된다. 일정한 구체예에서, 이들 화합물은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, ALS, 그리고 NMDA 수용체 차단제를 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애의 예방에 이용된다. 이들 화합물은 NMDA 수용체 과다활성화와 연관된 질환, 특히 감소된 pH와 연관된 질환의 위험이 있는 환자에 예방적 기초에서 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 이들 화합물은 신경보호제로서 기능한다.
일정한 구체예에서, 이들 화합물은 병든 호스트에 투여된다. 다른 구체예에서, 이들 화합물은 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, ALS, 그리고 NMDA 수용체 차단제를 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 다른 화합물과 조합으로 또는 교대로 투여된다.
본 발명의 상세한 설명
일정한 NMDA 수용체 길항물질이 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, ALS, 그리고 NMDA 수용체 차단제를 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 하기에 개시된 화합물은 신경보호제로서 유용하다. 특정한 구체예에서, 이들 화합물, 조성물과 방법은 신경병증성 통증의 치료에 유용하다. 일정한 구체예에서, 본 발명에 개시된 화합물은 알로스테릭(allosteric) NMDA 저해물질이다.
한 구체예에서, 상기 화합물의 IC50 수치는 0.01 내지 10 , 0.01 내지 9 , 0.01 내지 8 , 0.01 내지 7 , 0.01 내지 6 , 0.01 내지 5 , 0.01 내지 4 , 0.01 내지 3 , 0.01 내지 2 , 0.01 내지 1 , 0.05 내지 7 , 0.05 내지 6 , 0.05 내지 5 , 0.05 내지 4 , 0.05 내지 3 , 0.05 내지 2 , 0.05 내지 1 , 0.05 내지 0.5 , 0.1 내지 7 , 0.1 내지 6 , 0.1 내지 5 , 0.1 내지 4 , 0.1 내지 3 , 0.1 내지 2 , 0.1 내지 1 , 0.1 내지 0.5 , 0.1 내지 0.4 , 0.1 내지 0.3 , 또는 0.1 내지 0.2 이다.
본 발명에 개시된 일정한 NMDA 수용체 길항물질은 정상보다 낮은 pH를 갖는 조직에서 강화된 활성을 나타낸다. 뇌졸중 동안 허혈성 조직에 의해, 또는 다른 질환에 의해 발생된 산성 환경(acidic environment)은 본 발명에 개시된 신경보호제를 활성화시키는 스위치로서 이용된다. 이러한 방식으로, 피해를 입지 않은 조직에서 부작용이 최소화되는데, 그 이유는 이들 부위에서 약물이 더욱 낮은 활성을 나타내기 때문이다.
일정한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 감수성이다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은 생리 pH에서 IC50 대(對) 병리 pH에서 IC50(즉, (phys pH에서 IC50/Dis pH에서 IC50))을 비교할 때, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15 또는 적어도 20의 효능 증대(potency boost)를 보인다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 환자가 뇌졸중 또는 관련된 장애로 고통받을 때, 경색 부피(infarct volume)에서 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60% 감소를 보인다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 대략 6 내지 대략 9의 pH에서 10 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 대략 6.9의 pH에서 10 이하의 IC50 수치를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 대략 7.6의 pH에서 10 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 생리 pH에서 10 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 병리 pH에서 10 이하의 IC50 수치를 갖는다.
한 구체예에서, pH 6.9에서 상기 화합물의 IC50 수치는 0.01 내지 10 , 0.01 내지 9 , 0.01 내지 8 , 0.01 내지 7 , 0.01 내지 6 , 0.01 내지 5 , 0.01 내지 4 , 0.01 내지 3 , 0.01 내지 2 , 0.01 내지 1 , 0.05 내지 7 , 0.05 내지 6 , 0.05 내지 5 , 0.05 내지 4 , 0.05 내지 3 , 0.05 내지 2 , 0.05 내지 1 , 0.05 내지 0.5 , 0.1 내지 7 , 0.1 내지 6 , 0.1 내지 5 , 0.1 내지 4 , 0.1 내지 3 , 0.1 내지 2 , 0.1 내지 1 , 0.1 내지 0.5 , 0.1 내지 0.4 , 0.1 내지 0.3 , 또는 0.1 내지 0.2 이고, pH 7.6 내지 pH 6.9에서 상기 화합물에 대한 IC50 수치의 비율은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 이상이다.
한 구체예에서, pH 6.9에서 상기 화합물의 IC50 수치는 0.01 내지 10 , 0.01 내지 9 , 0.01 내지 8 , 0.01 내지 7 , 0.01 내지 6 , 0.01 내지 5 , 0.01 내지 4 , 0.01 내지 3 , 0.01 내지 2 , 0.01 내지 1 , 0.05 내지 7 , 0.05 내지 6 , 0.05 내지 5 , 0.05 내지 4 , 0.05 내지 3 , 0.05 내지 2 , 0.05 내지 1 , 0.05 내지 0.5 , 0.1 내지 7 , 0.1 내지 6 , 0.1 내지 5 , 0.1 내지 4 , 0.1 내지 3 , 0.1 내지 2 , 0.1 내지 1 , 0.1 내지 0.5 , 0.1 내지 0.4 , 0.1 내지 0.3 , 또는 0.1 내지 0.2 이고, pH 7.6 내지 pH 6.9에서 상기 화합물에 대한 IC50 수치의 비율은 1 내지 100, 2 내지 100, 3 내지 100, 4 내지 100, 5 내지 100, 6 내지 100, 7 내지 100, 8 내지 100, 9 내지 100, 10 내지 100, 15 내지 100, 20 내지 100, 25 내지 100, 30 내지 100, 40 내지 100, 50 내지 100, 60 내지 100, 70 내지 100, 80 내지 100, 또는 90 내지 100이다.
다른 구체예에서, 대략 7.6 pH에서 상기 화합물의 IC50 수치는 0.01 내지 10 , 0.01 내지 9 , 0.01 내지 8 , 0.01 내지 7 , 0.01 내지 6 , 0.01 내지 5 , 0.01 내지 4 , 0.01 내지 3 , 0.01 내지 2 , 0.01 내지 1 , 0.05 내지 7 , 0.05 내지 6 , 0.05 내지 5 , 0.05 내지 4 , 0.05 내지 3 , 0.05 내지 2 , 0.05 내지 1 , 0.05 내지 0.5 , 0.1 내지 7 , 0.1 내지 6 , 0.1 내지 5 , 0.1 내지 4 , 0.1 내지 3 , 0.1 내지 2 , 0.1 내지 1 , 0.1 내지 0.5 , 0.1 내지 0.4 , 0.1 내지 0.3 , 또는 0.1 내지 0.2 이다. 이들 구체예에서, 상기 화합물은 pH 7.6 내지 pH 6.9에서 1 내지 100, 2 내지 100, 3 내지 100, 4 내지 100, 5 내지 100, 6 내지 100, 7 내지 100, 8 내지 100, 9 내지 100, 10 내지 100, 15 내지 100, 20 내지 100, 25 내지 100, 30 내지 100, 40 내지 100, 50 내지 100, 60 내지 100, 70 내지 100, 80 내지 100, 또는 90 내지 100의 IC50 수치의 비율을 보인다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 10 미만, 또는 5 미만, 또는 4, 3, 2 또는 1의 비율을 보인다.
화합물
화학식 I
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 병든 호스트에 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure pct00022
상기 식에서,
각 L은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리(dioxolane ring) 또는 시클로부탄 고리(cyclobutane ring)를 형성할 수 있고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1과 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 단일 결합, C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이고;
X는 단일 결합, NR1 또는 O이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR5R6은 C=O 또는 C=CH2이고;
또는 -NR2-(CR5R6)p-는
Figure pct00023
일 수 있고;
Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디히드로티아졸, 또는 NR8-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6, R7과 R8은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
Figure pct00024
는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 또는
Figure pct00035
이고; 여기서 R9와 R10은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 아르알킬이다.
화학식 I의 특정한 구체예에서, X가 단일 결합이고, Y가 O이고, Ar2가 페닐이면, Z는 NR8SO2(C1-C6 알킬)이 아니고; X가 O이면, -NR2-(CR5R6)p-는 -NH-C(=O)-가 아니다.
한 구체예에서, Y가 NHC(=O)이면, Z는 OH 또는 NR8SO2(C1-C6 알킬)이 아니다. 하위구체예에서, R1과 R2가 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하여 -NR1-(CR3R4)n-NR2-가
Figure pct00036
이면, Y-Ar2는 NH-헤테로아릴이 아니다. 다른 하위구체예에서, R1과 R2가 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하여 -NR1-(CR3R4)n-NR2-가
Figure pct00037
이면, Y는 NHC(=O)가 아니다.
한 구체예에서, X는 NR1이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 단일 결합이다. 특정한 하위구체예에서, X는 단일 결합이고, n은 1이고, R3과 R4는 둘 모두 H이고, W는 C2 알케닐이다. 일정한 구체예에서, X는 단일 결합이 아니다.
특정한 하위구체예에서, Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이다.
다른 특정한 하위구체예에서, L은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이다. 또 다른 하위구체예에서, L은 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 니트로, 플루오르, 클로로 또는 히드록시이다. 또 다른 하위구체예에서, Ar1을 치환하는 1개, 2개 또는 3개의 L 기가 존재한다. 하위구체예에서, Ar1은 1개의 플루오르 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 2개의 플루오르 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 1개의 플루오르 기와 1개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 1개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 2개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 1개의 메틸 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1은 1개의 트리플루오르메틸 기로 치환된다.
하위구체예에서, Ar1은 페닐이다. 하위구체예에서, Ar1은 페닐이고 2, 3, 또는 4 위치에서 L 기로 치환된다. 다른 하위구체예에서, Ar1은 페닐이고 2와 4 위치에서 L 기로 치환된다. 다른 하위구체예에서, Ar1은 페닐이고 3과 4 위치에서 L 기로 치환된다.
하위구체예에서, Ar1은 피리딜이다. 다른 하위구체예에서, Ar1은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
한 구체예에서, Ar1은 이중환(bicyclic) 기이고, 여기서 W 기가 상기 헤테로환 고리(heterocyclic ring)에 부착된다.
한 구체예에서, W는 단일 결합이다. 다른 구체예에서, W는 CH2이다. 다른 구체예에서, W는 C2-C4 알케닐이다.
한 구체예에서, R1과 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 한 구체예에서, R1과 R2는 둘 모두 H이다. 한 구체예에서, R1과 R2는 둘 모두 C1-C4 알킬, 예를 들면, n-부틸이다. 다른 구체예에서, R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하고, 따라서 -NR1-(CR3R4)n-NR2-가
Figure pct00038
이다. 하위구체예에서, R1과 R2가 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하고, 따라서 -NR1-(CR3R4)n-NR2-가
Figure pct00039
이면, Y-Ar2는 NH-헤테로아릴이 아니다. 다른 하위구체예에서, R1과 R2가 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하고, 따라서 -NR1-(CR3R4)n-NR2-가
Figure pct00040
이면, Y는 NHC(=O)가 아니다. 한 구체예에서, n은 2이다. 한 구체예에서, n은 3이다. 다른 구체예에서, R1과 R2는 각각 CH2이다. 하위구체예에서, CR3R4는 CH2이고, n은 2이다. 하위구체예에서, CR3R4는 CH2이고, n은 3이다. 하위구체예에서, CR3R4는 C=O이고, n은 1이다.
한 구체예에서,
Figure pct00041
한 구체예에서,
Figure pct00042
다른 구체예에서,
Figure pct00043
한 구체예에서, R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C4 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이다. 한 구체예에서, CR5R6은 C=O 또는 C=CH2이다. 한 구체예에서, p는 2, 3, 또는 4이다. 다른 구체예에서, p는 3이다. 한 구체예에서, R5와 R6은 H이다. 다른 구체예에서, R5와 R6 중에서 하나는 히드록시이다. 다른 구체예에서, CR5R6은 C=CH2이다. 다른 구체예에서, CR5R6은 C=O이다. 한 구체예에서, (CR5R6)p는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
, 그리고
Figure pct00060
. 화학식 I 화합물은 p가 1 이상일 때, 각 (CR5R6)이 독립적으로 선택될 수 있는 화합물, 예를 들면, 한 구체예에서, p가 2이고 한쪽 (CR5R6)이 C=O이고 다른 (CR5R6)이 CH2인 화합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, R5는 플루오르가 아니다. 다른 구체예에서, R6은 플루오르가 아니다.
한 구체예에서, -NR2-(CR5R6)p-는
Figure pct00061
이다. 특정한 하위구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00062
이다. 다른 특정한 하위구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00063
이다.
한 구체예에서, Y는 단일 결합, O 또는 CH2이다. 한 구체예에서, Y는 O이다. 다른 구체예에서, Y는 CH2이다. 한 구체예에서, Y는 NH가 아니다. 다른 구체예에서, Y는 NHC(=O)가 아니다.
한 구체예에서, Ar2는 아릴이다. 한 구체예에서, Ar2는 아릴이지만, 페닐 또는 헤테로아릴이 아니다. 한 구체예에서, Ar2는 페닐이다. 하위구체예에서, Ar2는 페닐이고 4 위치에서 Z 기로 치환된다. 한 구체예에서, Ar2는 헤테로아릴이 아니다. 한 구체예에서, Ar2는 아릴이지만, 페닐 또는 헤테로아릴이 아니다.
한 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디히드로티아졸, 또는 NR8-디히드로이미다졸이다. 한 구체예에서,
Figure pct00064
는
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, 또는
Figure pct00071
이다. 하위구체예에서,
Figure pct00072
는
Figure pct00073
이다. 하위구체예에서,
Figure pct00074
는
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
, 또는
Figure pct00078
이다. 하위구체예에서, R9와 R10은 각각 H이다.
한 구체예에서, Z는 NR8C(O)NR6R7, 예를 들면, NHC(O)NH2 또는 NHC(O)N(CH3)2이다.
다른 구체예에서, Z와 Ar2는 서로 결합하고 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
, 그리고
Figure pct00083
.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는
2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이고;
Ar2는 페닐이고;
W는 단일 결합, C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, H, 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR5R6은 C=O, 또는 C=CH2이고;
Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, H, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
Figure pct00084
는
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
, 또는
Figure pct00091
이고; 여기서 R9와 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는
2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이고;
Ar2는 페닐이고;
W는 단일 결합, C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, H, 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR5R6은 C=O, 또는 C=CH2이고;
Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, H, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
Figure pct00092
는
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 또는
Figure pct00099
이고; 여기서 R9와 R10은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C4 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 또는 니트로이거나; 또는
2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리를 형성하고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 페닐 또는 피리딜이고;
Ar2는 페닐이고;
W는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 NR1이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 2 또는 3이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬 또는 OH이거나; 또는 CR4R5는 C=O 또는 C=CH2이고;
Y는 O 또는 CH2이고;
Z는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; R6과 R7은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
Figure pct00100
는
Figure pct00101
이고;
R9는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C4 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 또는 니트로이거나; 또는
2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리를 형성하고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 페닐 또는 피리딜이고;
Ar2는 페닐이고;
W는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 O이고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 2 또는 3이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬 또는 OH이거나; 또는 CR4R5는 C=O 또는 C=CH2이고;
Y는 O 또는 CH2이고;
Z는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6R7, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
Figure pct00102
는
Figure pct00103
이고;
R9는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C4 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 또는 니트로이거나; 또는
2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리를 형성하고;
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1은 페닐 또는 피리딜이고;
Ar2는 페닐이고;
W는 C2-C4 알케닐이고;
X는 단일 결합이고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬 또는 OH이거나; 또는 CR4R5는 C=O 또는 C=CH2이고;
Y는 O 또는 CH2이고;
Z는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
Figure pct00104
는
Figure pct00105
이고;
R9는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00106
Figure pct00107
한 구체예에서, 상기 화합물은 표 2에서 열거된 화합물에서 선택된다.
화합물 명칭
Figure pct00108
 6-{3-[4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원
Figure pct00109
 6-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원
Figure pct00110
 6-{3-[4-(4-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원
Figure pct00111
 6-{3-[2-(4-클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원
한 구체예에서, 상기 화합물은 표 3에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114

한 구체예에서, 상기 화합물은 표 4에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121

한 구체예에서, 상기 화합물은 표 5에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00122
Figure pct00123

한 구체예에서, 상기 화합물은 표 6에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129

한 구체예에서, 상기 화합물은 표 7에 열거된 화합물에 선택된다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135

다른 구체예에서, 상기 화합물은 표 8에 열거된 화합물에 선택된다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141

다른 구체예에서, 상기 화합물은 표 9에 열거된 화합물에서 선택된다.
화합물 명칭
Figure pct00142
 N-(4-(2-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00143
 N-(4-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)프로필)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00144
 (S)-N-(4-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00145
 (S)-N-(4-(3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00146
 (S)-1-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필)이미다졸리딘-2-원
Figure pct00147
 1-(4-클로로페닐)-3-(3-(4-히드록시페녹시)프로필)이미다졸리딘-2-원
Figure pct00148
 (S)-1-(4-(3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소
다른 구체예에서, 상기 화합물은 표 10에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155

한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00156
가 아니다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00157
가 아니다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 600 nM 또는 그 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 6.9 또는 허혈성 pH에서 600 nM 또는 그 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 표 11에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160

한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 7.6 또는 생리 pH에서 600 nM 또는 그 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 표 12에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00161
Figure pct00162

한 구체예에서, 상기 화합물은 5 또는 그 이상의 pH 부스트(boost)를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 표 13에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00163
Figure pct00164

한 구체예에서, 상기 화합물은 600 nM 또는 그 이하의 IC50과 5 또는 그 이상의 pH 부스트를 갖는다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00165
이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00166
이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00167
이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00168
이다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00169
이다. 다른 특정한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00170
이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00171
이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00172
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
, ,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
, 그리고
Figure pct00250
.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
, 그리고
Figure pct00296
.
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00297
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
, 그리고
Figure pct00304
.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
, 그리고
Figure pct00308
.
화학식 II
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 개시되는데, 상기 방법은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체를 병든 호스트에 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 II
Figure pct00309

상기 식에서,
각 G는 독립적으로, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C6-C12 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, 또는 -NH-아릴이고;
f = 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ara와 Arb는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00310
,
Figure pct00311
, 그리고
Figure pct00312
;
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk와 Rp는 각각 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH 또는 할로에서 독립적으로 선택되고;
Rj는 H, C1-C6 알킬, OH 또는 P(O)(OC1-C4 알킬)2이고;
Rm은 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
Rn은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C6-C12 아르알킬, -CH2O-, -CH(C1-C6 알킬)O-, 또는 -CH(C2-C12 아르알킬)O-이고;
t, w, y와 z는 각각 0, 1, 2, 또는 3이고;
X와 X'는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 그리고 NHC(=O)에서 독립적으로 선택되고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH2, NRqRr, NO2, O(C1-C6 알킬), OCF3, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C6-C12 아르알킬, NRsC(O)CRt 3, 또는 NRuC(O)NRv 2이고; 여기서 Rq, Rr, Rs, Ru와 Rv는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고; 각 Rt는 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나; 또는 2개의 M 기는 Arb와 서로 결합하여
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
또는
Figure pct00321
를 형성하고; 여기서 Ru와 Rw는 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이고; 그리고
h는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 B가 피페리딘-4-올 또는 피롤리딘-2-올 모이어티(moiety)를 내포하고, Ara와 Arb가 각각 페닐이면, M은 Arb 상에서 파라 위치에서 OH가 아니다.
한 구체예에서, G는 F 또는 Cl이다. 다른 구체예에서, f는 1 또는 2이다.
한 구체예에서, Ara는 페닐이다. 다른 구체예에서, Arb는 페닐이다. 다른 구체예에서, Ara와 Arb는 각각 페닐이다.
한 구체예에서, Ara는 페닐이고 2개의 G 기로 치환된다. 하위구체예에서, 양쪽 G 기는 Cl이다. 다른 하위구체예에서, 양쪽 G 기는 F이다. 다른 하위구체예에서, 하나의 G 기는 Cl이고 다른 G 기는 F이다. 한 구체예에서, G는 C6-C12 아르알킬, -O-아릴, -S-아릴, 그리고 -NH-아릴로 구성된 군에서 선택된다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00322
이다. 하위구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg와 Rh는 H이고; Rj는 H, C1-C6 알킬, OH 또는 P(O)(OC1-C4 알킬)2이고; Rf는 H, 할로 또는 OH이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고; 그리고 w, y와 z는 각각 1이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00323
이다. 하위구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg와 Rh는 H이고; Rf는 H, 할로 또는 OH이고; Rk는 H, 할로 또는 OH이고; Rm은 C1-C4 알킬이고; t는 1, 2, 또는 3이고; 그리고 w, y와 z는 각각 1이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00324
이다. 하위구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg와 Rh는 H이고; Rf는 H, 할로 또는 OH이고; Rp는 H, 할로 또는 OH이고; Rn은 -CH2O-이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고; 그리고 w, y와 z는 각각 1이다.
한 구체예에서, w, y와 z의 합은 6을 초과하지 않는다. 한 구체예에서, w, y와 z의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
한 구체예에서, X는 단일 결합, O, S 또는 CH2이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 CH2이다.
한 구체예에서, X'는 단일 결합, NH, S 또는 CH2이다. 다른 구체예에서, X'는 단일 결합이다. 다른 구체예에서, X'는 S이다. 다른 구체예에서, X'는 NH이다. 다른 구체예에서, X'는 CH2이다.
한 구체예에서, M은 OH이다. 다른 구체예에서, M은 F 또는 Cl이다. 다른 구체예에서, M은 O(C1-C6 알킬), 예를 들면, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, OCH(CH3)2 또는 OC(CH3)3이다. 다른 구체예에서, M은 NH2이다. 다른 구체예에서, M은 NRqRr이다. 다른 구체예에서, M은 NO2이다. 다른 구체예에서, M은 OCF3이다. 한 구체예에서, M은 CN이다. 한 구체예에서, M은 C(O)OH이다. 한 구체예에서, M은 C(O)O(C1-C6 알킬), 예를 들면, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)O(CH2)2CH3, C(O)OCH(CH3)2 또는 C(O)OC(CH3)3이다. 한 구체예에서, M은 C6-C12 아르알킬, 예를 들면, CH2-페닐이다. 한 구체예에서, M은 NRsC(O)CRt 3이다. 하위구체예에서, Rs는 H이다. 하위구체예에서, Rt는 H 또는 Cl이다. 한 구체예에서, M은 NRuC(O)NRv 2, 예를 들면, NHC(O)NH2이다. 하위구체예에서, Ru는 H이고 Rv는 H 또는 알킬이다.
한 구체예에서, 2개의 M 기는 Arb와 서로 결합하여
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
를 형성한다. 하위구체예에서, 2개의 M 기는 Arb와 서로 결합하여
Figure pct00334
를 형성한다. 한 구체예에서, Ru와 Rw는 둘 모두 H이다. 한 구체예에서, h는 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
각 G는 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Ara와 Arb는 각각 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
B는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00335
,
Figure pct00336
, 그리고
Figure pct00337
;
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk와 Rp는 각각 H, C1-C6 알킬, OH, 또는 할로에서 독립적으로 선택되고;
Rj는 H, C1-C6 알킬, C7-C12 아르알킬, 또는 OH이고;
Rm은 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
Rn은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C6-C12 아르알킬, -CH2O-, -CH(C1-C6 알킬)O-, -CH(C2-C12 아르알킬)O-이고;
t, w, y와 z는 각각 0, 1, 2, 또는 3이고;
X는 단일 결합, CH2 또는 O이고;
X'는 단일 결합, CH2, S 또는 NH이고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH2, NRqRr, NO2, O(C1-C6 알킬), OCF3, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C6-C12 아르알킬, NRsC(O)CRt 3, 또는 NRuC(O)NRv 2이고; 여기서 Rq, Rr, Rs, Ru와 Rv는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 각 Rt는 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나; 또는 2개의 M 기는 Arb와 서로 결합하여
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
또는
Figure pct00346
를 형성하고; 그리고 여기서 Ru와 Rw는 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고; 그리고
h는 1, 2 또는 3이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
각 G는 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I이고;
f는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ara와 Arb는 각각 페닐이고;
B는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00347
,
Figure pct00348
, 그리고
Figure pct00349
;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk와 Rp는 각각 H, C1-C6 알킬, OH, 또는 할로에서 독립적으로 선택되고;
Rj는 H, C1-C6 알킬, 또는 OH이고;
Rm은 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
Rn은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C6-C12 아르알킬, -CH2O-, -CH(C1-C6 알킬)O-, 또는 -CH(C2-C12 아르알킬)O-이고;
t, w, y와 z는 각각 0, 1, 2, 또는 3이고;
X는 단일 결합, CH2 또는 O이고;
X'는 단일 결합, CH2, S 또는 NH이고;
M은 OH, F, Cl, Br, I, NH2, NRqRr, NO2, O(C1-C6 알킬), OCF3, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C6-C12 아르알킬, 또는 NRsC(O)CRt 3이고; 여기서 Rq, Rr과 Rs는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 각 Rt는 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나; 또는 2개의 M 기는 Arb와 서로 결합하여
Figure pct00350
를 형성하고; 그리고 여기서 Ru는 H 또는 C1-C4 알킬이고; 그리고
h는 1, 2 또는 3이다.
한 구체예에서, M은 NRuC(O)NRv 2, 예를 들면, NHC(O)NH2 또는 NHC(O)N(CH3)2이다.
다른 구체예에서, Arb-M은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
, 그리고
Figure pct00355
.
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00356
또는 6-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00357
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 표 14에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360

한 구체예에서, 상기 화합물은 600 nM 또는 그 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 6.9 또는 허혈성 pH에서 600 nM 또는 그 이하의 IC50 수치를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 표 15에 열거된 화합물에서 선택된다.
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
한 구체예에서, 상기 화합물은 5 또는 그 이상의 pH 부스트를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00366
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
, 그리고
Figure pct00370
.
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00371
이다.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00372
,
Figure pct00373
, 그리고
Figure pct00374
.
다른 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00375
이다.
한 구체예에서, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, 그리고 Rh 중에서 하나 이상이 입체 중심(stereogenic center)을 발생시키는 OH 기이다. 특정한 하위구체예에서, Rc, Rd, Re, Rf, Rg와 Rh 중에서 하나가 입체 중심을 발생시키는 OH 기이다. 다른 하위구체예에서, Rc, Rd, Re, Rf, Rg와 Rh 중에서 하나에서 OH 기는 R 배치로 존재한다. 다른 하위구체예에서, Rc, Rd, Re, Rf, Rg와 Rh 중에서 하나에서 OH 기는 S 배치로 존재한다.
일정한 구체예에서, hERG와 알파-1 아드레날린 수용체 둘 모두에 결합은 G 치환기 또는 G 치환기들을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 특히, Ara가 페닐인 화합물의 경우에, hERG와 알파-1 아드레날린 수용체 둘 모두에 결합은 3 및/또는 4 위치에서 이러한 치환을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 한 구체예에서, Ara 페닐은 3 및/또는 4 위치에서 예로써, 플루오르 또는 클로르로 치환된다. 일정한 구체예에서, Ara 페닐의 3 및/또는 4 위치에서 치환은 효능을 증가시킬 수 있다.
일정한 구체예에서, hERG와 알파-1 아드레날린 결합 둘 모두 Rj 위치에서 N을 C7-C12 아르알킬로 치환함으로써 감소될 수 있다. 특정한 하위구체예에서, Rj는 벤질이다.
일정한 구체예에서, 알파-1 아드레날린 결합은 Rj가 C1-C6 알킬일 때 감소된다.
Arb가 페닐일 때, M 치환기의 파라(para) 치환이 특히 선호된다. Arb 페닐 상에서 추가적인 M 치환기가 하나 이상의 오르쏘(ortho) 위치에서 선호된다. Arb 페닐 상에서 하나 이상의 메타(meta) 위치에서 추가적인 치환은 효능을 감소시킬 수 있다.
일정한 구체예에서, Ara 페닐은 2개의 플루오르 기에 의해 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Ara 페닐은 2개의 메틸 기에 의해 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Ara 페닐은 1개의 할로 기에 의해 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Ara 페닐은 C-2 위치에서 1개의 플루오르 또는 알킬 기에 의해 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Ara 페닐은 OH 또는 NO2 기에 의해 치환되지 않는다.
한 구체예에서, Ara와 Arb가 둘 모두 페닐일 때, f 또는 h 중에서 적어도 하나는 0이 아니다. 한 구체예에서, Ara와 Arb가 둘 모두 페닐일 때, f는 0이 아니다. 한 구체예에서, Ara와 Arb가 둘 모두 페닐일 때, h는 0이 아니다. 한 구체예에서, Ara와 Arb가 둘 모두 페닐일 때, X는 CH2가 아니다. 한 구체예에서, Ara와 Arb가 둘 모두 페닐일 때, X'는 CH2가 아니다. 다른 구체예에서, M은 OH가 아니다. 한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00376
또는
Figure pct00377
이 아니다.
한 구체예에서, M은 아르알콕시가 아니다. 한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00378
이 아니다.
한 구체예에서, B는 피페리디닐 모이어티를 보유하지 않는다. 다른 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유하고, Ara와 Arb 둘 모두 페닐일 때, M은 OH가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티, M은 NRuC(O)NRv 2, 예를 들면, NHC(O)NH2이다. 하위구체예에서, Ru는 H이고 Rv는 H 또는 알킬이다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X는 CH2가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X'는 CH2가 아니다. 한 구체예에서, Rk는 OH가 아니다. 한 구체예에서, Rp는 OH가 아니다.
한 구체예에서, B가 히드록시-치환된-피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X는 CH2가 아니다. 한 구체예에서, B가 히드록시-치환된-피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X'는 CH2가 아니다. 한 구체예에서, B는 히드록시-치환된-피페리디닐 모이어티를 보유하지 않는다.
한 구체예에서, X는 SO2가 아니다. 다른 구체예에서, X'는 SO2가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X는 SO2가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X'는 SO2가 아니다.
한 구체예에서, X는 S가 아니다. 다른 구체예에서, X'는 S가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X는 S가 아니다. 한 구체예에서, B가 피페리디닐 모이어티를 보유할 때, X'는 S가 아니다.
다른 구체예에서, M은 OCH3 또는 OCF3이 아니다. 다른 구체예에서, M은 NO2가 아니다. 한 구체예에서, B가 질소-보유 헤테로환을 보유할 때, Arb-X는 헤테로아릴-NH가 아니다. 다른 구체예에서, B가 질소-보유 헤테로환을 보유할 때, Ara-X'는 헤테로아릴-NH가 아니다.
한 구체예에서, B가 질소-보유 헤테로환을 보유할 때, X는 NH(C=O)가 아니다. 다른 구체예에서, B가 질소-보유 헤테로환을 보유할 때, X'는 NH(C=O)가 아니다.
화학식 III
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체를 병든 호스트에 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 III
Figure pct00379
상기 식에서,
Z*는 OH, NR10*R11*, NR12*SO2R11*, NR12*C(O)NR10*R11*, NR12*C(O)OR10*, NR12*-디히드로티아졸, 또는 NR12*-디히드로이미다졸이고; 여기서 R10*, R11*과 R12*는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
Figure pct00380
는
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
또는
Figure pct00389
이다.
Ar1 *과 Ar2 *는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1*, R2*, R4*, R5*, R7*, R8*은 독립적으로, H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
n*은 1, 2, 3 또는 4이고;
p*는 0, 1, 2 또는 3이고;
q*는 0, 1 또는 2이고;
R3*과 R6*은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
X1*과 X2*는 각각 독립적으로, O, S, N(C1-C4 알킬) 또는 C(H 또는 C1-C4 알킬)2이고;
W*는 NR9* 또는 CR13*R14*이고; 여기서 R9*, R13*과 R14*는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각 L*은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L기는 Ar2*와 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k*는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
또는
Figure pct00390
는
Figure pct00391
이다.
한 구체예에서, Z*는 OH, 또는 NR12*SO2R11*이고; 여기서 R12*는 H 또는 C1-C4 알킬이고, R11*은 C1-C4 알킬 또는 C7-C10 아르알킬이다. 한 구체예에서, Z*는 OH이다. 다른 구체예에서, Z*는 NR12*SO2R11*, 예를 들면, NHSO2CH3이다.
한 구체예에서, Z*는 NR12*C(O)NR10*R11*이고, 또는
Figure pct00392
는
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
또는
Figure pct00397
이다.
한 구체예에서, Ar1*과 Ar2*는 각각 페닐이다.
한 구체예에서, R1*, R2*, R4*, R5*, R7*, R8*은 H이다.
특정한 구체예에서, n*은 2이다.
한 구체예에서, p*는 0, 1 또는 2이다. 다른 구체예에서, p*는 0이다. 다른 구체예에서, p*는 1이다. 다른 구체예에서, p*는 2이다.
한 구체예에서, q*는 0이다. 다른 구체예에서, q*는 1이다. 다른 구체예에서, q*는 2이다.
한 구체예에서, R3*과 R6*은 둘 모두 H이다. 한 구체예에서, R6*은 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
한 구체예에서, X*는 S이다. 한 구체예에서, X*는 O이다.
한 구체예에서, W*는 NR7*, 예를 들면, NH이다. 다른 구체예에서, W*는 CR13*R14*, 예를 들면, CH2이다.
한 구체예에서, 각 L*은 독립적으로, C1-C4 알킬, F, Cl, Br, I, 또는 C1-C4 할로알킬, 예를 들면, Cl, CH3 또는 CF3이다. 한 구체예에서, k*는 1이다. 다른 구체예에서, k*는 2이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 III 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
Z*는 OH, 또는 NHSO2CH3이고;
Ar1*는 페닐이고;
R1*, R2*, R4*, R5*는 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
n*는 2이고;
p*는 0, 1 또는 2이고;
q*는 0, 1 또는 2이고;
R3*과 R6*은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
X*는 O 또는 S이고;
W*는 NR7* 또는 CR13*R14*이고; 여기서 R7*, R13*과 R14*는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이고;
Ar2*는 페닐이고;
각 L*은 C1-C4 알킬, F, Cl, Br, I, C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
k*는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
또는
Figure pct00398
는
Figure pct00399
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
, 그리고
Figure pct00408
.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
, 그리고
Figure pct00420
.
화학식 IV
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 IV 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체를 병든 호스트에 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 IV
Figure pct00421

상기 식에서,
각 L**은 각각 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L** 기는 Ar1**과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k**는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1**과 Ar2**는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X**는 S, O 또는 NR3이고; 여기서 R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아르알킬이고;
R1**과 R2**는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C12 아르알킬, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR1R2는 C=O 또는 C=CH2일 수 있고;
n**은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y**는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
Z**는 OH, NR6**R7**, NR8**SO2(C1-C6 알킬), NR8**C(O)NR6**R7**, NR8**C(O)O(C1-C6 알킬), NR8**-디히드로티아졸, 또는 NR8**-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6**, R7**과 R8**은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
Figure pct00422
는
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
, 또는
Figure pct00431
이고; 여기서 R9**와 R10**은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 아르알킬이다.
특정한 하위구체예에서, Ar1**은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴이다. 한 구체예에서, Ar2**는 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar1**은 벤조이미다졸릴이다. 특정한 하위구체예에서, Ar2**는 페닐이고 Ar1**는 헤테로아릴, 예를 들면, 벤조이미다졸릴이다. 한 구체예에서, Ar1**은 X** 기가 헤테로환 고리에 부착된 이중환 기(bicyclic group)이다.
한 구체예에서, X**는 S이다. 한 구체예에서, X**는 O이다. 한 구체예에서, X**는 NR3**, 예를 들면, NH이다.
다른 특정한 하위구체예에서, L**은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이다. 또 다른 하위구체예에서, L**은 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 니트로, 플루오르, 클로로 또는 히드록시이다. 또 다른 하위구체예에서, Ar1**을 대체하는 1개, 2개 또는 3개의 L** 기가 존재한다. 하위구체예에서, Ar1**은 1개의 플루오르 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 2개의 플루오르 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 1개의 플루오르 기와 1개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 1개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 2개의 클로로 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 1개의 메틸 기로 치환된다. 하위구체예에서, Ar1**은 1개의 트리플루오르메틸 기로 치환된다.
한 구체예에서, R1**과 R2**는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 한 구체예에서, R1**과 R2**는 둘 모두 H이다. 한 구체예에서, 하나의 R1** 또는 R2**는 히드록시이다. 한 구체예에서, n**은 2, 3, 또는 4이다. 한 구체예에서, n**은 3이다.
한 구체예에서, 하나의 CR1**R2**는 C=O 또는 C=CH2이다. 한 구체예에서, (CR1**R2**)n**은
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
, ,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
, 그리고
Figure pct00448
로 구성된 군에서 선택된다. 특정한 구체예에서, (CR1**R2**)n**은
Figure pct00449
,
Figure pct00450
, 또는
Figure pct00451
이다.
한 구체예에서, Y**는 단일 결합, O 또는 CH2이다. 한 구체예에서, Y**는 O이다. 하위구체예에서, Ar2**는 페닐이고 4 위치에서 Z** 기로 치환된다.
한 구체예에서, Z**는 OH, NR6**R7**, NR8**SO2(C1-C6 알킬), NR8**C(O)NR6**R7**, NR8**C(O)O(C1-C6 알킬), NR8**-디히드로티아졸, 또는 NR8**-디히드로이미다졸이다. 하위구체예에서, Ar2**는 페닐이고 4 위치에서 Z** 기로 치환된다. 한 구체예에서,
Figure pct00452
는
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
, 또는
Figure pct00459
이다. 한 구체예에서,
Figure pct00460
는
Figure pct00461
또는
Figure pct00462
이다. 하위구체예에서,
Figure pct00463
는
Figure pct00464
이다. 하위구체예에서, R9**와 R10**은 각각 H이다.
다른 하위구체예에서, Z**는 NR8**C(O)NR6**R7**이거나, 또는
Figure pct00465
는
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
, 또는
Figure pct00470
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 IV 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체이고, 여기서:
L**은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C4 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 또는 니트로이고;
k**는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ar1**은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
Ar2**는 페닐이고;
X**는 S이고;
R1**과 R2**는 각각 독립적으로, H, 히드록시 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 CR1**R2**는 C=O이고;
n**은 2, 3 또는 4이고;
Y**는 O이고;
Z**는 OH, NH2, NHSO2(C1-C4 알킬), NHC(O)NR6**R7**, NHC(O)O(C1-C4 알킬), NH-디히드로티아졸, 또는 NH-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6**과 R7**은 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는
Figure pct00471
는
Figure pct00472
이고;
R9**는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
, 그리고
Figure pct00479
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00480
이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
그리고
Figure pct00483
.
한 구체예에서, 상기 화합물은
Figure pct00484
이다.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00485
과
Figure pct00486
.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 표 16에 열거된 화합물에서 선택된다.
화합물 명칭
Figure pct00487
 (R)-4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)페놀
Figure pct00488
 (R)-5-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)인돌린-2-원
Figure pct00489
 (R)-6-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-원
Figure pct00490
 (R)-6-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)퀴놀린-2(1H)-원
Figure pct00491
 (R)-1-(4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소
Figure pct00492
 (R)-N-(4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)페닐)메탄술폰-아미드
Figure pct00493
 (R)-N-(4-(2-히드록시-3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)프로폭시)페닐)메탄술폰아미드
화학식 V
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체를 병든 호스트에 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 V
Figure pct00494

B'는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00495
W'는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬이고;
W"는 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C(=O)-C1-C4 알킬이고;
Y'는 단일 결합, O, S, CH2와 N에서 선택되고;
Ar'은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
Ar"은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
Z'는 NRC(O)NR2이고, 여기서 각 R은 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ar"-Z'는 서로 결합하고 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
, 그리고
Figure pct00501
.
한 구체예에서, Ar'은 (L')k’로 치환되는데, 여기서 각 L'은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L'기는 Ar'과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성할 수 있고;
k'는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 구체예에서, B'는
Figure pct00502
이다. 다른 구체예에서, B'는
Figure pct00503
이다. 다른 구체예에서, B'는
Figure pct00504
이다. 다른 구체예에서, B'는
Figure pct00505
이다. 다른 구체예에서, B'는
Figure pct00506
이다.
한 구체예에서, W'는 단일 결합이다. 다른 구체예에서, W'는 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다. 특정한 하위구체예에서, W'는 CH2이다.
한 구체예에서, W"는 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸프로필렌, 또는 부틸렌이다. 다른 구체예에서, W"는 C1-C4 히드록시알킬, 예를 들면, 히드록시메틸렌, 히드록시에틸렌, 또는 히드록시프로필렌이다. 특정한 하위구체예에서, W"는 -CH2, 또는 CH(OH)-CH2-이다. 다른 구체예에서, W"는 C1-C4 할로알킬, 예를 들면, 플루오르에틸렌, 플루오르프로필렌, 클로로에틸렌, 또는 클로로프로필렌이다. 다른 구체예에서, W"는 C(=O)-C1-C4 알킬, 예를 들면, -C(=O)-CH2- 또는 -C(=O)-CH2-CH2-이다.
한 구체예에서, Ar'은 방향족 시클로알킬, 예를 들면, 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar'은 비방향족 시클로알킬, 예를 들면, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 구체예에서, Ar'은 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 시클로알킬, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진이다. 헤테로원자에는 N, S와 O가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 구체예에서, Ar'은 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 시클로알킬, 예를 들면, 피롤리딘, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 피란, 티안, 티인(thiiine), 피페라진, 옥사진, 디티안, 또는 디옥산이다. 다른 구체예에서, Ar'은 1개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar'은 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar'은 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다.
한 구체예에서, Ar"은 방향족 시클로알킬, 예를 들면, 페닐이다. 다른 구체예에서, Ar"은 비방향족 시클로알킬, 예를 들면, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 구체예에서, Ar"은 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 시클로알킬, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 또는 피리다진이다. 다른 구체예에서, Ar"은 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 시클로알킬, 예를 들면, 피롤리딘, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 피란, 티안, 티인, 피페라진, 옥사진, 디티안, 또는 디옥산이다. 다른 구체예에서, Ar"은 1개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar"은 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Ar"은 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이다.
한 구체예에서, Z'는 NRC(O)NR2, 예를 들면, NHC(O)NH2 또는 NHC(O)N(CH3)2이다.
다른 구체예에서, Z와 Ar"은 서로 결합하고 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
, 그리고
Figure pct00511
. 특정한 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00512
이다. 다른 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00513
이다. 다른 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00514
이다. 다른 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00515
이다. 다른 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00516
이다. 다른 하위구체예에서, Ar"-Z'는
Figure pct00517
이다. 임의의 상기한 구체예 중에서 특정한 하위구체예에서, R은 H이다. 임의의 상기한 구체예 중에서 특정한 하위구체예에서, Ar"은 페닐이다.
한 구체예에서, 각 L'은 독립적으로, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 특정한 하위구체예에서, Ar'은 적어도 하나의 L'을 보유한다. 특정한 하위구체예에서, Ar'은 페닐이고 하나 이상의 L' 기로 치환되고, 여기서 1개의 L'은 파라 위치에 존재한다. 특정한 구체예에서, 적어도 하나의 L'은 할로, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드이다. 특정한 하위구체예에서, 적어도 2개의 L'은 할로이고 동일하거나 상이할 수 있다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 L'은 C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 L'은 C1-C6 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오르메틸이다.
한 구체예에서, Ar'은 치환되지 않는다. 다른 구체예에서, k'는 1이다. 하위구체예에서, k'가 1이고 Ar'이 페닐일 때, L'은 파라 위치에 존재한다. 다른 구체예에서, k'는 2이다. 하위구체예에서, k'가 2이고 Ar'이 페닐일 때, 하나의 L'은 파라 위치에 존재하고 하나의 L'은 메타 위치에 존재한다. 다른 구체예에서, k'는 3이다. 다른 구체예에서, k'는 4이다. 다른 구체예에서, k'는 5이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
그리고
Figure pct00523
.
거울상이성질체(enantiomer)
일정한 구체예에서, 이들 화합물은 거울상이성질체로서 존재한다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 제공된다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture)로서 존재한다. 거울상이성질체는 키랄 중심(chiral center)에서 배치, 예를 들면, R 또는 S로 명명될 수 있다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 R-과 S-거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 2가지 거울상이성질체의 혼합물로서 존재한다. 한 구체예에서, 혼합물은 R에서 거울상이성질체 잉여(enantiomeric excess)를 갖는다. 한 구체예에서, 혼합물은 S에서 거울상이성질체 잉여(enantiomeric excess)를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 R- 또는 S- 거울상이성질체의 거울상이성질체 잉여로 존재한다. 단일 거울상이성질체에서 거울상이성질체 잉여는 51% 또는 그 이상, 예를 들면, 51% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상일 수 있다. R 거울상이성질체에서 거울상이성질체 잉여는 51% 또는 그 이상, 예를 들면, 51% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상일 수 있다. S 거울상이성질체에서 거울상이성질체 잉여는 51% 또는 그 이상, 예를 들면, 51% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, 단일 거울상이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, R 거울상이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, S 거울상이성질체의 형태로 존재한다. “실질적으로, 단일 거울상이성질체의 형태로”는 단일 거울상이성질체의 형태로 적어도 70% 또는 그 이상, 예를 들면, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상의 R 또는 S 거울상이성질체를 의미하도록 의도된다.
거울상이성질체는 편광(polarized light)의 평면을 회적시키는 방향에 의해 명명될 수 있다. 거울상이성질체가 광선이 이동해가는 방향으로부터 관찰자에 의해 광선을 시계방향(light clockwise)으로 회전시키는 것으로 관찰되면 상기 이성질체는 (+)로 분류될 수 있고, 거울상이성질체가 광선을 반시계방향(counterclockwise)으로 회전시키면 상기 이성질체는 (-)로 분류될 수 있다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 (+)와 (-) 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 2가지 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 한 구체예에서, 혼합물은 (+)에서 잉여를 갖는다. 한 구체예에서, 혼합물은 (-)에서 잉여를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 (+) 또는 (-) 이성질체의 잉여를 갖는다. (+) 이성질체에서 이성질체 잉여(isomeric excess)는 51% 또는 그 이상, 예를 들면, 51% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상일 수 있다. (-) 이성질체에서 거울상이성질체 잉여는 51% 또는 그 이상, 예를 들면, 51% 또는 그 이상, 55% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 65% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, 단일 광학 이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, (+) 이성질체의 형태로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 실질적으로, (-) 이성질체의 형태로 존재한다. “실질적으로, 단일 광학 이성질체의 형태로”는 단일 이성질체 형태로 적어도 70% 또는 그 이상, 예를 들면, 70% 또는 그 이상, 75% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 98% 또는 그 이상, 또는 99% 또는 그 이상의 (+) 또는 (-) 이성질체를 의미하도록 의도된다.
정의
명세서 내에서 용어가 범위(즉, C1-4 알킬)로서 인지될 때는 언제나, 상기 범위는 독립적으로, 상기 범위의 각 원소를 지칭한다. 무-제한적 실례로써, C1-4 알킬은 독립적으로, C1, C2, C3 또는 C4 알킬을 의미한다. 유사하게, 하나 이상의 치환기가 임의의 군(group)“에서 독립적으로 선택되는” 것으로 지칭될 때, 이는 각 치환기가 상기 군의 임의의 원소일 수 있고, 이들 기의 임의의 조합이 상기 군으로부터 분리될 수 있음을 의미한다. 예로써, R1과 R2가 X, Y와 Z에서 독립적으로 선택될 수 있으면, 이는 R1이 X이고 R2가 X인 군; R1이 X이고 R2가 Y인 군; R1이 X이고 R2가 Z인 군; R1이 Y이고 R2가 X인 군; R1이 Y이고 R2가 Y인 군; R1이 Y이고 R2가 Z인 군; R1이 Z이고 R2가 X인 군; R1이 Z이고 R2가 Y인 군; 그리고 R1이 Z이고 R2가 Z인 군을 개별적으로 포함한다.
본 명세서에서, 용어 “알킬”은 달리 명시되지 않으면, C1 내지 C6의 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 치환되거나 치환되지 않은, 포화된, 선형, 분기형, 또는 환형(또는, 시클로알킬로서 인지됨), 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 지칭한다. 알킬 기의 예시적인 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 그리고 시클로헥실이다. 달리 명시되지 않으면, 알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002에서 교시된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요에 따라 보호된 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티오, 술포닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 티오에테르, 옥심, 또는 상기 화합물의 약리학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 가능한 기능 기(functional group)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 일정한 구체예에서, 알킬은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, 헤테로환, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)2, -S(O)n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로환, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(O)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않으면, 용어 “시클로알킬”은 C3 내지 C12의 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 치환되거나 치환되지 않은, 포화된 환형 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적인 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸과 시클로헥실이다. 달리 명시되지 않으면, 시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002에서 교시된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요에 따라 보호된 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티오, 술포닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 티오에테르, 옥심, 또는 상기 화합물의 약리학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 가능한 기능 기(functional group)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 일정한 구체예에서, 시클로알킬은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, 헤테로환, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)2, -S(O)n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로환, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(O)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
용어 “할로” 또는 “할로겐”은 클로로, 브로모, 요오드, 또는 플루오르를 지칭한다.
용어 “헤테로환”은 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 황, 질소, 또는 인이 존재하는 비-방향족 또는 방향족 환형 기를 지칭한다. 용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로방향족”은 방향족 고리 내에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 지칭한다. 헤테로아릴과 헤테로환 기의 무제한적 실례에는 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 산티닐, 히폭산티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노티아진, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 산티닐, 히폭산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-메르캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5-할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N5-히드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 그리고 이속사졸릴이 포함된다. 헤테로방향족 또는 헤테로환 기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 원하는 경우에, 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 무제한적 실례에는 디히드로피리딘과 테트라히드로벤즈이미다졸이 포함된다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, 헤테로환, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)2, -S(O)n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로환, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(O)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴 기 상에서 기능적 산소와 질소 기는 필요에 따라 또는 원하는 경우에, 보호될 수 있다. 적절한 보호기(protecting group)는 당업자에게 널리 공지되어 있는데, 여기에는 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴과 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 기, 아실 기, 예를 들면, 아세틸과 프로피오닐, 메탄술포닐, 그리고 p-톨릴술포닐이 포함된다.
달리 명시되지 않으면, 용어 “아릴”은 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 비롯한 탄소 기초된 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 기는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면, Greene, et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 2002에 교시된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우에 보호된 히드록실, 아실, 아미노, 할로, 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있다. 일정한 구체예에서, 아릴 기는 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, 헤테로환, 헤테로아릴, 카르복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카르보닐, -N(H 또는 알킬)C(O)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(O)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(O)O(H 또는 알킬), -OC(O)N(H 또는 알킬)2, -S(O)n-(H 또는 알킬), -C(O)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 시클로알킬, 아실, 히드록시알킬, 헤테로환, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카르복시알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H 또는 알킬), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(O)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 선택적으로 치환된다.
달리 명시되지 않으면, 용어 “아르알킬”은 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기에 앞서 정의된 바와 같은 아릴 기가 연결된 분자를 지칭한다.
달리 명시되지 않으면, 용어 “알카릴”은 앞서 정의된 바와 같은 아릴 기에 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기가 연결된 분자를 지칭한다. 다른 기, 예를 들면, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아미도알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로환알킬, 히드록시알킬, 술폰아미도알킬, 술포닐알킬과 티오알킬은 유사한 방식으로 명명된다.
달리 명시되지 않으면, 용어 “알콕시”는 -O-알킬 구조의 모이어티를 지칭하는데, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 “아실”은 화학식 C(O)R' 또는 “알킬-옥시”의 기를 지칭하는데, 여기서 R'는 알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬 기, 또는 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴이다.
용어 “알케닐”은 하나 이상의 이중 결합(double bond)이 내재하는 일가(monovalent), 분기되지 않거나 분기된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 기의 이중 결합은 다른 불포화 기에 접합되지 않거나 접합될 수 있다. 적절한 알케닐 기에는 (C2-C8)알케닐 기, 예를 들면, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 알케닐 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 “카르보닐”은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자: -C=O로 구성된 기능 기를 지칭한다. 유사하게, C(O) 또는 C(=O)가 카르보닐 기를 지칭한다.
용어 “아미노”는 -NH2 , -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2를 지칭한다.
용어 “티오”는 황 기의 존재를 지시한다.
접두사 티오-는 화학물질에 부착된 적어도 하나의 여분의 황 원자가 존재한다는 것을 표시한다. 접두사 '티오-'는 또한, 화합물 내에서 산소 원자가 황 원자에 의해 대체되었음을 의미하기 위하여 화합물의 명칭 앞에 놓일 수도 있다. 용어 “티올”이 전형적으로, -SH의 존재를 지시하는데 이용되긴 하지만, 수소가 부적절하게 지시되는 경우에 황 원자가 부적절한 원자가(valance) 라디칼이 되는 사례에서, 용어 ‘티오'와 ‘티올'은 달리 명시되지 않으면, 동의어로서 이용된다.
용어 “아미도”는 (H 또는 알킬)-C(O)-NH- 기를 지시한다.
용어 “카르복시”은 말단 기-C(O)OH를 지시한다.
용어 “술포닐”은 일반식 (H 또는 알킬)-S(=O)2-(H 또는 알킬')의 유기 라디칼(organic radical)을 지시하는데, 여기서 황과 산소 사이에 2개의 이중 결합이 존재한다.
용어 “제약학적으로 허용되는 염”은 본 발명의 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소한의 원치 않는 독성 효과(toxicological effect)를 나타내는 염 또는 복합체를 지칭한다. 이들 염의 무제한적 실례는 (a) 무기산(inorganic acid), 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가염(acid addition salt), 그리고 유기산(organic acid), 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모익산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산과 폴리갈락투론산으로 형성된 염; (b) 금속 양이온(metal cation), 예를 들면, 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등으로, 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온으로 형성된 염기 부가염(base addition salt); 또는 (c) (a)와 (b)의 조합; 예를 들면, 아연 타닌산염(zinc tannate salt) 등이다. 또한, 이러한 정의에는 당업자에게 공지된 제약학적으로 허용되는 4가 염(pharmaceutically acceptable quaternary salt), 구체적으로, 화학식 -NR+A-의 4가 암모늄 염(quaternary ammonium salt)이 포함되는데, 여기서 R은 H 또는 알킬이고 A는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(가령, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 그리고 디페닐아세테이트)를 비롯한 반대이온(counterion)이다.
본 명세서에서, 그리고 달리 정의되지 않으면, 용어 “보호된”은 추가적인 반응을 예방하기 위하여 또는 다른 목적으로 산소, 질소, 또는 인 원자에 부가된 기를 지칭한다. 매우 다양한 산소와 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본 명세서에서 언급된 군의 다양한 가능한 입체이성질체는 달리 명시되지 않으면, 개별 용어의 의미와 실례에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 예시적인 실례로써, “1-메틸-부틸”은 (R)과 (S) 형태 둘 모두로 존재하고, 따라서 (R)-1-메틸-부틸과 (S)-1-메틸-부틸 둘 모두 달리 명시되지 않으면, 용어 “1-메틸-부틸”에 포함된다.
이용 방법
본 발명에 개시된 화합물은 일반적으로, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성을 치료하는데 이용될 수 있다. 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 또는 이의 제약학적 조성물의 효과량을 병든 호스트에 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I 또는 V의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르이다.
한 구체예에서, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 신경보호제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 조성물과 방법은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성을 치료하는데 유용하다. 한 구체예에서, 이들 방법은 신경병증성 통증의 치료에 유용하다. 다른 구체예에서, 이들 방법은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, ALS, 그리고 NMDA 수용체 차단제를 이용한 치료에 반응하는 것으로 당분야에 공지된 다른 신경변성 장애를 앓는 환자에서 신경변성을 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 위험이 있는, 또는 이로 인하여 고통받는 호스트에 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방을 위하여 투여된다.
본 발명의 부가적인 측면에서, 본 발명에 개시된 방법 또는 공정에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 감소된 pH(pH 7.6 미만)을 갖는 영역을 유도하는 임의의 질환, 질병 또는 장애는 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다.
본 발명에 개시된 일정한 NMDA 수용체 길항물질은 정상보다 낮은 pH를 갖는 조직에서 강화된 활성을 갖는다. 조직은 뇌 조직일 수 있다. 일정한 구체예에서, 감소된 pH는 뇌졸중에 기인한 저산소증, 외상성 뇌 손상, 전뇌 허혈, 예를 들면, 심장 수술(cardiac surgery) 동안 발생하는 전뇌 허혈, 저산소증, 예를 들면, 호흡의 중단 이후에 발생하는 저산소증, 전자간증(pre-eclampsia), 척추 외상, 간질, 간질 지속상태(status epilepticus), 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 혈관성 치매(vascular dementia)와 신경교종 종양과 같은 병리학적 장애에 기인한다. 종양이 산성 환경을 발생시키기 때문에, 낮은 pH에 의해 활성화되는 약물은 종양 부위에서만 강화된 활성을 나타내고, 따라서 종양 성장을 늦추는데 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 종양 성장의 치료에 유용하다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 종양 덩어리(tumor mass)를 감소시킨다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 뇌 또는 척추 조직의 산성화를 수반하는 신경학적 현상의 치료 또는 예방에 유용하다. 다른 구체예에서, 본 발명의 NMDA 수용체 길항물질은 뇌졸중과 머리 외상의 치료에서, 그리고 위험 환자에 대한 예방제(prophylactic agent)로서 유용하다. 뇌졸중 동안 허혈성 조직에 의해 발생된 산은 본 발명에 개시된 신경보호제를 활성화시키는 스위치로서 이용된다. 이러한 방식으로, 피해를 입지 않은 조직에서 부작용이 최소화되는데, 그 이유는 이들 부위에서 약물이 더욱 낮은 활성을 나타내기 때문이다. 이들 화합물은 뇌졸중과 머리 외상과 연관된 뉴런 사멸(neuronal death)의 양을 최소화시키는데 이용될 수 있다. 이들은 차후 요법(subsequent therapy)에 대한 기회의 창(window of opportunity)을 늘리기 위하여 고위험 심장/뇌 수술 등에 앞서, 간질을 앓거나 뇌졸중 또는 머리 외상의 위험이 있는 개체에 장기적으로 제공될 수도 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 개시된 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 허혈성 또는 신경흥분독성(excitotoxic) 연속단계(cascade)의 진행을 약화시키는 방법이 제시된다.
이에 더하여, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 경색 부피를 감소시키는 방법이 제시된다. 더 나아가, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 세포 사멸(cell death)을 감소시키는 방법이 제시된다. 더 나아가, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 허혈성 현상과 연관된 행동적 결함(behavioral deficit)을 감소시키는 방법이 제시된다.
본 발명의 부가적인 측면에서, 본 발명에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 병든 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 낮은 pH를 유도하는 임의의 질병, 질환 또는 장애는 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 허혈성 손상 또는 저산소증을 앓는 환자를 치료하거나, 또는 허혈성 손상 또는 저산소증과 연관된 뉴런 독성을 예방 또는 치료하는 방법이 제시된다. 특정한 구체예에서, 허혈성 손상은 뇌졸중이다. 다른 특정한 구체예에서, 허혈성 손상은 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)후 혈관경련(vasospasm)이다. 다른 구체예에서, 허혈성 손상은 외상성 뇌 손상, 우회 수술(bypass surgery)후 인식 결함(cognitive deficit), 혈관 성형술(carotid angioplasty)후 인식 결함; 및/또는 저온 심장 정지(hypothermic circulatory arrest) 이후에 신생아 허혈(neonatal ischemia)에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 신경병증성 통증 또는 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 일정한 구체예에서, 이러한 신경병증성 통증 또는 관련된 질환은 말초 당뇨병성 신경병증(peripheral diabetic neuropathy), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 화학요법(chemotherapy)-유도된 신경병증성 통증, 암 신경병증성 통증, 신경병증성 요통(neuropathic low back pain), HIV 신경병증성 통증, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 및/또는 중추성 통증(central post-stroke pain)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 군에서 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 뇌종양을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 신경변성 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 한 구체예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병일 수 있다. 다른 구체예에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 헌틴텅병 및/또는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)일 수 있다.
더 나아가, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물은 이와 같은 질환 또는 신경학적 장애, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 것들을 예방하거나 이로부터 보호하기 위한 예방 목적으로 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 허혈성 현상에 대한 소인(predisposition), 예를 들면, 유전적 소인을 갖는 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 다른 구체예에서, 혈관경련을 보이는 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 다른 구체예에서, 심장 우회 수술(cardiac bypass surgery)을 받은 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 개시된 방법 또는 공정에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 허혈성 손상 또는 저산소증을 앓는 환자를 치료하거나, 또는 허혈성 손상 또는 저산소증과 연관된 뉴런 독성을 예방 또는 치료하는 방법이 제시된다. 특정한 구체예에서, 허혈성 손상은 뇌졸중일 수 있다. 다른 구체예에서, 허혈성 손상은 외상성 뇌 손상, 우회 수술(bypass surgery)후 인식 결함(cognitive deficit), 혈관 성형술(carotid angioplasty)후 인식 결함; 및/또는 저온 심장 정지(hypothermic circulatory arrest) 이후에 신생아 허혈(neonatal ischemia)에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 특정한 구체예에서, 허혈성 손상은 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)후 혈관경련(vasospasm)일 수 있다. 지주막하 출혈은 혈액이 뇌를 둘러싸는 막인 지주막(arachnoid mater) 아래에 집합하는 비정상적 상태를 지칭한다. 지주막하 공간(subarachnoid space)으로 불리는 이러한 부위는 정상적으로, 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 내포한다. 지주막하 공간 내에 혈액의 축적과 이로 인한 혈관의 혈관경련은 뇌졸중, 발작, 그리고 다른 합병증을 유발할 수 있다. 본 발명에 개시된 방법과 화합물은 지주막하 출혈을 겪는 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에 개시된 방법과 화합물은 지주막하 출혈의 독성 효과, 예를 들면, 지주막하 출혈에 기인할 수 있는 뇌졸중 및/또는 허혈을 제한하는데 이용될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명에 개시된 방법과 화합물은 외상성 지주막하 출혈을 앓는 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 외상성 지주막하 출혈은 머리 손상에 기인할 수 있다. 다른 구체예에서, 환자는 자발적인 지주막하 출혈이 발생할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 방법 또는 공정에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 신경병증성 통증 또는 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 일정한 구체예에서, 이러한 신경병증성 통증 또는 관련된 질환은 말초 당뇨병성 신경병증(peripheral diabetic neuropathy), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 화학요법(chemotherapy)-유도된 신경병증성 통증, 암 신경병증성 통증, 신경병증성 요통(neuropathic low back pain), HIV 신경병증성 통증, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 및/또는 중추성 통증(central post-stroke pain)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 군에서 선택될 수 있다.
신경병증성 통증은 이소성(ectopical)으로, 그리고 종종, 말초 또는 중추 신경계 내에서 병리학적 과정(pathologic process)에 의한 진행성 독성 현상(ongoing noxious event)의 부재에서 산출된 신호와 연관될 수 있다. 이러한 기능장애(dysfunction)는 이질통증(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 간헐적인 비정상적 감각(intermittent abnormal sensation), 그리고 자발(spontaneous), 작열(burning), 욱신욱신(shooting), 찌름(stabbing), 발작(paroxysmal) 또는 전기(electrical)-감각, 감각이상(paresthesias), 통각과민(hyperpathia) 및/또는 감각장애(dysesthesias)와 같은 일반적인 증상과 연관될 수 있는데, 이들 역시 본 발명에 개시된 화합물과 방법에 의해 치료될 수 있다.
더 나아가, 본 발명에 개시된 화합물과 방법은 외상, 허혈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 말초 또는 중추 신경계 병리학적 현상에 기인한 신경병증성 통증; 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨병성 신경병증(diabetic neurophathy), 아밀로이드증(amyloidosis), 아밀로이드 다발신경병증(amyloid polyneuropathy)(원발성(primary)과 가족성(familial)), 단클론 단백질로 신경병증, 혈관염성 신경병증(vasculitic neuropathy), HIV 감염, 대상포진(herpes zoster--shingle) 및/또는 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 진행성 물질대사 또는 독성 질환으로부터 감염, 감염 또는 내분비 질환(endocrinologic disorder); 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)과 연관된 신경병증; 파브리병(Fabry's disease)과 연관된 신경병증; 해부학적 비정상(anatomic abnormality)에 기인한 죄임(entrapment); 삼차 신경통(trigeminal neuralgia)과 기타 CNS 신경통; 악성 종양(malignancy); 탈수초성 염증 질환(demyelinating inflammatory disorder), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 염증 장애(inflammatory condition) 또는 자가면역 질환(autoimmune disorder); 그리고 특발성 원위 소형-섬유 신경병증(idiopathic distal small-fiber neuropathy)이 포함되지만 이에 국한되지 않는 원인불명 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명에 개시된 방법과 조성물로 치료될 수 있는 신경병증성 통증의 다른 원인에는 독소 또는 약물(가령, 비소(aresnic), 탈륨(thallium), 알코올, 빈크리스틴(vincristine), 시스플라티늄(cisplatinum)과 디데옥시뉴클레오시드(dideoxynucleoside))에 노출, 식이 또는 흡수 비정상, 면역-글로불린혈증(immuno-globulinemia), 유전성 비정상(hereditary abnormality)과 절단(amputation)(유방절제(mastectomy) 포함)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 신경병증성 통증은 또한, 신경 섬유(nerve fiber)의 압박(compression), 예를 들면, 신경뿌리병증(radiculopathy)과 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome)에 기인할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 뇌종양을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 공정 또는 방법에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써 신경변성 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 한 구체예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병일 수 있다. 다른 구체예에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 헌틴텅병 및/또는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 개시된 방법은 이와 같은 질환 또는 신경학적 장애, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 것들을 예방하거나 이로부터 보호하기 위한 예방 목적으로 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 허혈성 현상에 대한 소인(predisposition), 예를 들면, 유전적 소인을 갖는 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 다른 구체예에서, 혈관경련을 보이는 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 다른 구체예에서, 심장 우회 수술(cardiac bypass surgery)을 받은 환자는 본 발명에 개시된 방법과 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다.
이에 더하여, 본 발명에 개시된 방법 또는 공정에 따라 선택된 화합물을 투여함으로써, 만성 신경 손상(chronic nerve injury), 만성 통증 증후군, 예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 허혈, 일시적인 또는 영구적인 혈관 폐색(vessel occlusion) 이후에 허혈, 발작, 확산성 억제, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 저탄산증(hypocapnia), 고탄산혈증(hypercapnia), 당뇨병 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 태아 질식(fetal asphyxia), 척추 손상, 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 간질, 저산소증, 주산기(perinatal) 저산소증, 진탕(concussion), 편두통, 저탄산증(hypocapnia), 환기항진(hyperventilation), 유산 산증(lactic acidosis), 분만(parturition) 동안 태아 질식, 뇌 신경교종 및/또는 망막병증(retinopathy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 아래의 질환 또는 신경학적 장애를 치료하는 방법이 제시된다.
더 나아가, 본 발명에 기술된 특성을 나타내는 화합물의 효과량을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 허혈성, 저산소성 또는 신경흥분독성 연속단계의 진행을 약화시키는 방법이 제시된다. 이에 더하여, 본 발명에 기술된 특성을 나타내는 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 경색 부피를 감소시키는 방법이 제시된다. 더 나아가, 본 발명에 기술된 특성을 나타내는 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 세포 사멸(cell death)을 감소시키는 방법이 제시된다. 더 나아가, 본 발명에 기술된 특성을 나타내는 화합물을 투여함으로써 pH 하락과 연관된 허혈성 현상과 연관된 행동적 결함(behavioral deficit)을 감소시키는 방법이 제시된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 이용은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 증상을 감소시킨다.
부작용
본 발명에 개시된 방법과 공정의 부가적인 측면에서, 상기 화합물은 실질적인 독성 및/또는 정신병 부작용을 나타내지 않는다. 독성 부작용에는 동요(agitation), 환각(hallucination), 망상증(confusion), 혼수(stupor), 편집병(paranoia), 정신착란(delirium), 정신이상-유사 증상(psychotomimetic-like symptom), 로타로드 장애(rotarod impairment), 암페타민-유사 반복된 상동행동(amphetamine-like stereotyped behavior), 상동증(stereotypy), 정신병 기억 장애(psychosis memory impairment), 운동 장애(motor impairment), 불안완화제-유사 효과(anxiolytic-like effect), 증가된 혈압(blood pressure), 감소된 혈압, 증가된 맥박, 감소된 맥박, 혈액학적 비정상(hematological abnormality), 심전도(electrocardiogram, ECG) 비정상, 심독성(cardiac toxicity), 심장 두근거림(heart palpitation), 운동 자극(motor stimulation), 정신운동 수행(psychomotor performance), 기분 변화(mood change), 단기 기억 결함(short-term memory deficit), 장기 기억 결함(long-term memory deficit), 각성(arousal), 진정(sedation), 추체외 부작용(extrapyramidal side-effect), 심실 빈맥(ventricular tachycardia), 심장 재분극(cardiac repolarisation)의 장기화, 운동실조(ataxia), 인식 결함 및/또는 정신분열증-유사 증상(schizophrenia-like symptom)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 구체예에서, 이들 화합물은 선택적인 NMDA 수용체 차단제이다. 뇌 전반에서 NMDA 수용체의 전체적인 차단은 운동실조, 기억 결함, 환각과 다른 신경학적 문제점과 같은 부작용을 유발한다. 본 발명에 개시된 화합물은 NR2B-보유 NMDA 수용체를 선택적으로 차단할 수 있고, NR2A 또는 NR2D를 내포하는 수용체에 대하여 다양한 활성을 나타내고, 또한 NMDA 수용체 집단의 다른 구성원(NR2C, NR3A와 NR3B)에 대하여 선택적일 수 있다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 NR2B, NR2A, NR2C, NR2D, NR3A 및/또는 NR3B에 대하여 선택적인 NMDA 수용체 길항물질이고 치료 농도에서 다른 수용체 또는 이온 채널을 간섭하지 않는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 선택적인 NR1/NR2A NMDA 수용체 및/또는 NR1/NR2B NMDA 수용체 길항물질이다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 아단위에 결합할 수 있다. 다른 특정한 구체예에서, 이들 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 아단위에 선택적이다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 NMDA 수용체 글루타민산염 부위 길항물질이 아니다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 NMDA 수용체 글리신 부위 길항물질이 아니다.
본 발명에 개시된 공정과 방법에 따라 선택되거나 확인된 화합물은 일반적으로, 다른 부류의 NMDA 수용체 길항물질과 연관된 실질적인 부작용을 회피한다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 동요, 환각, 망상증과 혼수(Davis et al. (2000) Stroke 31(2):347-354; Diener et al. (2002), J Neurol 249(5):561-568); 편집병(paranoia)과 정신착란(Grotta et al. (1995), J Intern Med 237:89-94); 정신이상-유사 증상(Loscher et al. (1998), Neurosci Lett 240(1):33-36); 불량한 치료 속도(therapeutic ratio)(Dawson et al. (2001), Brain Res 892(2):344-350); 암페타민-유사 반복된 상동행동(Potschka et al. (1999), Eur J Pharmacol 374(2):175-187)을 비롯한, 글루타민산염 부위의 NMDA 길항물질, 예를 들면, 셀포텔(selfotel), D-CPPene(SDZ EAA 494)과 AR-R15896AR(ARL 15896AR)과 연관된 부작용을 실질적으로 나타내지 않는다. 다른 구체예에서, 이들 화합물은 현저한 기억 장애와 운동 장애(Wlaz, P (1998), Brain Res Bull 46(6):535-540)를 비롯한, 글리신 부위의 NMDA 길항물질, 예를 들면, HA-966, L-701,324, d-시클로세린, CGP-40116과 ACEA 1021과 연관된 부작용을 나타내지 않는다. 또 다른 구체예에서, 이들 화합물은 정신병-유사 효과(Hoffman, D C (1992), J Neural Transm Gen Sect 89:1-10); 인식 결함(자유 회상(free recall), 인식 기억(recognition memory)과 집중력(attention)에서 저하; Malhotra et al (1996), Neuropsychopharmacology 14:301-307); 정신분열증-유사 증상(Krystal et al (1994), Arch Gen Psychiatry 51:199-214; Lahti et al. (2001), Neuropsychopharmacology 25:455-467), 그리고 과다활동(hyperactivity)과 증가된 상동증(Ford et al (1989) Physiology and behavior 46: 755-758)을 비롯한, NMDA 높은 친화성 수용체 채널 차단제, 예를 들면, MK-801과 케타민의 부작용을 나타내지 않는다.
다른 부가적 또는 대안적 구체예에서, 상기 화합물은 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 30:1, 적어도 40:1, 적어도 50:1, 적어도 75:1, 적어도 100:1 또는 적어도 1000:1에 동등하거나 이보다 큰 치료 지수(therapeutic index)를 갖는다. 이러한 치료 지수는 독성 또는 치사 효과를 산출하는데 필요한 용량 대 치료 반응을 산출하는데 필요한 용량의 비율로서 정의될 수 있다. 이는 평균 독성량(median toxic dose)(집단의 50%가 약물의 부작용을 나타내는 용량)과 평균 효과량(median effective dose)(집단의 50%가 특이적인 방식으로 약물에 반응하는 용량) 간에 비율일 수 있다. 치료 지수가 높을수록, 약물은 더욱 안전한 것으로 간주된다. 간단히 말하면, 이는 유익한 효과를 유도하는 더욱 높은 용량에서 독성 반응이 발생한다는 것을 지시한다.
화합물의 부작용 프로필(side effect profile)은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 예로써, 운동 활동(locomotor activity) 및/또는 로타로드 수행(rotorod performance)을 측정함으로써 운동 장애가 결정될 수 있다. 로타로드 실험은 동물이 가속화 막대(accelerating rod) 위에 머무를 수 있는 지속 기간을 측정하는 단계를 수반한다. 다른 구체예에서, 예로써 수동 회피 패러다임(passive avoidance paradigm; 단기 기억(short-term memory)의 경우에 Sternberg 기억 스캐닝(memory scanning)과 짝을 이룬 단어(paired word), 또는 장기 기억(long-term memory)의 경우에 그림의 지연된 자유 회상(delayed free recall)을 이용함으로써 기억 장애가 평가될 수 있다. 다른 구체예에서, 예로써 고가 플러스 미로 과제(elevated plus maze task)에서 불안완화제-유사 효과가 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 부작용을 검사하기 위하여 심장 기능이 모니터링되고, 혈압 및/또는 체온이 측정되고 및/또는 심전도가 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 예로써 임계적 점멸 융합 역치(critical flicker fusion threshold), 선택 반응 시간(choice reaction time) 및/또는 보디 스웨이(body sway)를 분석함으로써 정신운동 기능과 각성이 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 예로써 자기-평가(self-rating)를 이용하여 기분이 평가될 수 있다. 다른 구체예에서, 정신분열 증상은 예로써 PANSS, BPRS와 CGI를 이용하여 평가될 수 있고, 부작용은 HAS와 S/A 등급에 의해 평가되었다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 실질적인 독성 부작용, 예를 들면, 운동 장애 또는 인식 장애를 나타내지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 화합물은 적어도 2에 동등하거나 이보다 큰 치료 지수를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 임의의 다른 글루타민산염 수용체보다 NMDA 수용체에 대한 결합에 적어도 10배 선택적이다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 6.9 또는 7.6, 또는 둘 모두에서 NMDA 수용체의 저해의 IC50보다 적어도 10배의 IC50에서 hERG 수용체를 활성화시킨다. 일정한 구체예에서, 상기 화합물은 pH 6.9 또는 7.6, 또는 둘 모두에서 NMDA 수용체의 저해의 IC50보다 적어도 10배의 IC50에서 아드레날린 수용체, 특히, α 아드레날린 수용체, 예를 들면, α1 아드레날린 수용체를 활성화시킨다. 특정한 구체예에서, hERG 활성화 또는 아드레날린 수용체 활성화와 NMDA 수용체 길항(antagonism) 간에 IC50의 비율은 50 이상, 또는 100 이상, 또는 500 이상이다.
제약학적 조성물
신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성, 또는 앞서 기술된 임의의 장애, 특히 신경병증성 통증으로 고통받는 포유동물, 구체적으로, 인간은 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체에 담긴 본 발명에 개시된 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 효과량을 포함하는 조성물의 경구(oral), 흡입(inhalation), 국소(topical), 경점막(transmucosal) 또는 점막하(submucosal), 피하(subcutaneous), 비경구(parenteral), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous) 또는 경피(transdermal) 투여를 통한, 표적화된 또는 전신 투여에 의해 치료될 수 있다.
상기 화합물 또는 조성물은 전형적으로, 경구 투여에 의해 투여된다. 대안으로, 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 경피(가령, 서방 패치(slow release patch)를 통하여), 또는 국소 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 비경구, 또는 점막하 투여된다. 이들 구체예에서, 상기 화합물은 표적 장애를 치료하기 위한 효과적인 용량 범위(dosage range)에서 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다. 경구 조성물은 일반적으로, 불활성 희석제(inert diluent) 또는 식용 담체(edible carrier)를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐(gelatin capsule) 내에 넣어지거나, 또는 정제 내로 압축된다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물은 부형제와 혼합되고 정제(tablet), 트로치(troch), 또는 캡슐(capsule)의 형태로 이용될 수 있다. 제약학적으로 적합한 결합제 및/또는 어쥬번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
상기 화합물은 투약 단위(dosage unit), 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐, 트로치 등의 형태로 경구 투여될 때, 이들은 아래의 성분, 또는 유사한 성격의 화합물을 내포할 수 있다: 접합제(binder)(가령, 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 트래거캔스 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴(gelatin)); 부형제(excipient)(가령, 전분(starch) 또는 락토오스(lactose)), 붕해제(disintegrating agent)(가령, 알긴산(alginic acid), Primogel, 또는 옥수수 전분(corn starch)); 윤활제(lubricant)(가령, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 또는 스테로테스(Sterotes)); 활택제(glidant)(가령, 콜로이드성 이산화실리콘(colloidal silicon dioxide)); 감미료(sweetening agent)(가령, 수크로오스(sucrose) 또는 사카린(saccharin)); 및/또는 방향제(flavoring agent)(가령, 페퍼민트(peppermint), 메틸 살리실레이트(methyl salicylate), 또는 오렌지 향(orange flavoring)). 단위 약형이 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액상 담체(liquid carrier)(가령, 지방 오일(fatty oil))를 내포할 수 있다. 이에 더하여, 단위 약형은 투약 단위의 물리적 형태를 변화시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면, 당(sugar), 셸락(shellac), 또는 다른 장용제(enteric agent)의 코팅을 내포할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 염은 또한, 엘릭시르(elixir), 현탁액(suspension), 시럽(syrup), 웨이퍼(wafer), 츄잉 검(chewing gum) 등의 한 가지 성분으로서 경구 투여될 수도 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미료(가령, 수크로오스, 사카린 등), 보존제(preservative), 염료(dye), 착색제(coloring)와 향료(flavor)를 내포할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 펌프 스프레이 병(pump spray bottle)의 이용에 의해 수성 현탁액의 형태로 특정의 측정된 양으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 수성 현탁액 조성물은 상기 화합물을 물과 다른 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 현탁액 조성물은 특히, 물, 보조제 및/또는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로오스와 같은 현탁제(suspending agent); 글리세린과 프로필렌 글리콜과 같은 습윤제(humectant); 구연산, 구연산나트륨, 인산, 인산나트륨, 그리고 구연산염과 인산염 완충액의 혼합물과 같은 pH를 조정하기 위한 산, 염기 또는 완충액 물질; Polysorbate 80과 같은 계면활성제(surfactant); 그리고 벤잘코늄 염화물, 페닐에틸 알코올과 칼륨 소르베이트와 같은 항균 보존제(antimicrobial preservative)를 내포할 수 있다.
별개의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입 투약(inhaled dosage)의 형태로 존재한다. 이러한 구체예에서, 상기 화합물은 에어로졸 현탁액, 건성 분말 또는 액상 입자의 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 비강 스프레이(nasal spray)로서 또는 흡입제(inhaler), 예를 들면, 정량 흡입제(metered dose inhaler)에서 전달용으로 제조될 수 있다. 압축 정량분사 흡입제(pressurized metered-dose inhaler, “MDI”)는 일반적으로, 계면활성제와 적절한 가교제(bridging agent)와 함께 또는 이들 없이, 클로로플루오르탄소 추진제(propellant), 예를 들면, CFC-11, CFC-12, 또는 비-클로로플루오르탄소 또는 대체 추진제, 예를 들면, 플루오르탄소 HFC-134A 또는 HFC-227에서 현탁된 에어로졸화 입자를 전달한다. 호흡 활성화되거나, 또는 기압(air pressure) 또는 가스 압력(gas pressure)에 의해 전달되는 건성-분말 흡입제(dry-powder inhaler), 예를 들면, Schering Corporation International Patent Application No. PCT/US92/05225(1993년 1월 7일 공개됨)에 개시된 건조-분말 흡입제, 그리고 대형 집합체 내에서 미세하게 제분된 분말로서 에어로졸화 입자를 전달하는데 이용되는 Turbuhaler™(Astra Pharmaceutical Products, Inc.로부터 구입가능) 또는 Rotahaler™(Allen & Hanburys로부터 구입가능) 역시 단독으로, 또는 일부 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 락토오스; 그리고 분무기(nebulizer)와의 조합으로 이용될 수 있다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용에 이용되는 용액 또는 현탁액은 아래의 성분 중에서 적어도 일부를 포함할 수 있다: 무균 희석제(가령, 주사용 물, 염수 용액, 고정유(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매); 항생제(가령, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤); 항산화제(가령, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)); 킬레이트화제(chelating agent)(가령, 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충액(가령, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트); 및/또는 긴장(tonicity)의 조정을 위한 작용제(가령, 염화나트륨 또는 덱스트로스). 용액 또는 현탁액의 pH는 산 또는 염기, 예를 들면, 염화수소산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
비경구 제조물은 앰플, 1회용 주사기(disposable syringe), 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 복수 투여 바이알(multiple dose vial)에 넣어질 수 있다.
국소 적용을 위한 적절한 운반제 또는 담체는 전통적인 기술에 의해, 예로써 직장(rectal), 질(vaginal), 비강 또는 구강 점막에 적용을 위한 로션, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 팅크(tincture), 스프레이, 분말, 페이스트, 서방 경피 패치(slow-release transdermal patch), 좌약으로 제조될 수 있다. 전신 투여를 위하여 앞서 열거된 다른 물질 이외에, 국소 조성물을 제조하기 위하여 농후제(thickening agent), 연화제(emollient), 그리고 안정화제(stabilizer)가 이용될 수 있다. 농후제의 실례에는 바셀린(petrolatum), 밀랍(beeswax), 산탄 검(xanthan gum), 또는 폴리에틸렌, 습윤제, 예를 들면, 소르비톨(sorbitol), 연화제, 예를 들면, 미네랄 오일(mineral oil), 라놀린(lanolin)과 이의 유도체, 또는 스쿠알렌(squalene)이 포함된다.
정맥내 투여되는 경우에, 담체는 생리 염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ) 또는 염산염 완충된 염수(PBS)일 수 있다.
한 구체예에서, 활성 화합물은 이러한 화합물을 신체에서 급속한 제거로부터 보호하는 담체, 예를 들면, 이식물(implant)과 마이크로캡슐화된 전달 시스템(microencapsulated delivery system)을 비롯한 서방 제제(controlled release formulation)와 함께 제조된다. 생물분해성 생체적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 폴리무수물(polyanhydride), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 콜라겐(collagen), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester)와 폴리락트산(polylactic acid)이 이용될 수 있다. 이런 제제의 제조를 위한 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이들 물질은 Alza Corporation과 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 구입될 수도 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로, 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함) 역시 제약학적으로 허용되는 담체로서 선호된다. 이들은 예로써, U.S. Patent No. 4,522,811(이는 본 발명에서 순전히 참조로서 편입되다)에서 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 가령, 리포좀 제제는 적절한 지질(가령, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(stearoyl phosphatidyl ethanolamine), 스테아로일 포스파티딜 콜린(stearoyl phosphatidyl choline), 아라카도일 포스파티딜 콜린(arachadoyl phosphatidyl choline), 그리고 콜레스테롤(cholesterol)을 무기 용매(inorganic solvent)에 용해시키고, 상기 용매는 이후 증발되고, 용기의 표면 상에 건조된 지질의 얇은 피막을 남겨둠으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 상기 화합물의 수성 용액이 상기 용기 내로 도입된다. 상기 용기는 이후, 손으로 휘저어 용기의 표면으로부터 지질 물질을 유리시키고 지질 집합체를 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.
투약
상기 화합물은 치료되는 장애와 연관된 바람직하지 않은 증상과 임상적 징후(clinical sign)를 경감시키는 충분한 기간 동안 투여된다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 일일 3회 이하로 투여된다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 일일 1회 또는 2회 투여된다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 일일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 일일 1회 단일 경구 투약(single oral dosage)으로 투여된다.
활성 화합물은 심각한 독성 효과 없이 생체 내에서 치료 효과량의 화합물을 환자에 전달할 만큼 충분한 양으로, 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 효과량은 전통적인 기술의 이용에 의해, 그리고 유사한 환경 하에 획득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 효과량을 결정함에 있어서, 환자의 종; 이의 크기, 연령과 전반적인 건강; 관련된 특정 질환; 상기 질환의 침해 정도 또는 심각도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제조물의 생체이용효율(bioavailability) 특징; 선택된 투약 섭생; 그리고 병용 약제(concomitant medication)의 이용이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 인자가 고려된다.
본 명세서에 기술된 장애에 대한 전형적인 전신 용량(systemic dosage) 범위는 단일 일일 복용량(single daily dose) 또는 일일 분할 복용량(divided daily dose)으로서, 일일 체중 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 1500 ㎎이다. 앞서 기술된 장애에 대한 바람직한 용량 범위는 일일 0.5-1500 ㎎이다. 이들 장애에 대한 더욱 바람직한 용량 범위는 일일 5-750 ㎎이다. 또한, 전형적인 용량 범위는 단일 일일 복용량(single daily dose) 또는 일일 분할 복용량(divided daily dose)으로서 0.01 내지 1500, 0.02 내지 1000, 0.2 내지 500, 0.02 내지 200, 0.05 내지 100, 0.05 내지 50, 0.075 내지 50, 0.1 내지 50, 0.5 내지 50, 1 내지 50, 2 내지 50, 5 내지 50, 10 내지 50, 25 내지 50, 25 내지 75, 25 내지 100, 100 내지 150, 또는 150 또는 그 이상 ㎎/㎏/day일 수 있다. 한 구체예에서, 일일 복용량은 10 내지 500 ㎎/day이다. 다른 구체예에서, 복용량은 대략 10 내지 400 ㎎/day, 또는 대략 10 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 20 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 30 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 40 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 50 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 60 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 70 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 80 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 90 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 100 내지 300 ㎎/day, 또는 대략 200 ㎎/day이다. 한 구체예에서, 이들 화합물은 대략 1 내지 대략 5, 대략 5 내지 대략 10, 대략 10 내지 대략 25 또는 대략 25 내지 대략 50 ㎎/㎏의 복용량으로 제공된다. 국소 적용을 위한 전형적인 용량 범위는 중량으로 0.001 내지 100%의 활성 화합물이다.
약물 조성물 내에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 비활성화와 배출 속도(excretion rate), 그리고 당업자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다. 용량 수치는 또한, 경감되는 장애의 심각도에 따라 달라질 것이다. 더 나아가, 임의의 특정 개체의 경우에, 특정한 투약 섭생은 개별 요구와 조성물을 투여하는 사람 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 추이에서 조정되어야 하고, 본 명세서에 열거된 용랑 범위는 단지 실례일 뿐이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 활성 성분은 한 번에 투여되거나, 또는 여러 시점에 투여되는 다수의 더욱 적은 용량으로 분할될 수 있다.
복합 치료
화합물은 또한, 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 활성 화합물은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방에 이용되는 다른 약제와 공동으로, 다시 말하면 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 염증성 장애의 치료 또는 예방에 이용되는 다른 약제와 공동으로(조합으로 또는 교대로) 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 이러한 조합은 상승적일 수 있지만, 다른 구체예에서 상기 조합은 상승적이지 않다.
허혈성 뇌졸중, 특히 증상의 시작후 3시간 이내에 뇌졸중으로 진단될 때, 긴급 치료에는 혈전용해(thrombolytic), 또는 덩어리-용해(clot-dissolving) 약제, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator, t-PA)가 포함된다. 허혈성 뇌졸중의 다른 치료에는 원인에 따라, 항혈소판 약제(antiplatelet medication)(아스피린(aspirin), 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰(dipyridamole)), 또는 항응고 약제(anticoagulant medication)(와르파린(warfarin))를 환자에 투여하는 단계를 수반한다. 기침 억제제 덱스트로메토르판(dextromethorphan)의 약리학적 활성 대사물질인 덱스트로판(dextrorphan)은 인간 뇌졸중 환자에서 연구되고 있는 NMDA 길항물질이다. 경쟁성 NMDA 길항물질인 셀포텔(Selfotel) 역시 인간 환자에서 검사되고 있긴 하지만, 이는 위약-치료된 집단 내에서보다 치료된 환자 내에서 더욱 높은 사망률(mortality)의 경향을 보이고, 따라서 시험이 조기에 중단되었다. 다른 NMDA 수용체 길항물질, 압티가넬(aptiganel) HCl(Cerestat)의 시험은 종결되었다. 약제 GV150526로 대규모 1367명-환자, 효능 시험은 2000년에 완결되었다(http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm, Lutsep & Clark "Neuroprotective Agents in Stroke", Apr. 30, 2004).
본 발명에 따른 화합물은 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 그리고 관련된 신경학적 현상 또는 신경변성을 비롯한, NMDA 수용체 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방에 효과적이다.
실시예
아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공되고 이의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 아래의 예비 절차의 조건과 과정의 공지된 변화가 원하는 화합물을 제조하는데 이용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 이들 구체예와 실례에서 요구되는 물질은 기존 문헌에서 공지되거나, 상업적으로 용이하게 입수가능하거나, 또는 당업자에 의해 공지된 출발 물질(starting material)로부터 공지된 방법에 의해 만들어질 수 있다.
실시예 1과 2. N-(4-{3-[4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄술폰아미드(화합물 1)와 N-(4-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-2-( S )-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄술폰아미드(화합물 2).
Figure pct00524

단계 (i). 3-(4-니트로-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드(i-1). 4-니트로페놀(6.6 mmol)을 5 ㎖ 무수성 DMF에 용해시켰다. 플루오르화세슘(19.9 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, (S)-글리시딜 노실레이트(glycidyl nosylate)(6.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물은 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 용액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트:헥산(50:50) 용매 시스템을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물 i-1을 수득하였다. 이러한 단계는 R 이성질체를 수득하기 위하여 (R)-글리시딜 노실레이트로 대체될 수 있다.
단계 (ii). 3-(4-아미노-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드(i-2). 5 ㎖ 무수성 THF에 녹인 (S)-글리시딜-4-니트로페닐 에테르(2.6 mmol, i-1)와 5% Pd/C(en)[{Sajiki et al., Chemistry- a europian journal 6(12):2200-2204 (2000).](중량으로 10%의 출발 물질)는 대기압과 주변 온도에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물은 막 필터(13, 0.22 ㎛)를 이용하여 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 상기 화합물은 아미노 환원 화합물 i-2의 정제되지 않은 혼합물로서 수득되었다.
단계 (iii). 3-(4-메탄술포닐아미도-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드(i-3). (S)-글리시딜-4-아미노페닐 에테르(2.4 mmol, i-2)를 20 ㎖ 무수성 DCM 에 용해시키고 N,N-디이소프로필-N-에틸아민(2.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후, 메탄술포닐 염화물(2.6 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 방울방울 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 이후, 반응물은 물로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기상은 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트:DCM(30:70) 용매 시스템을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물 i-3을 수득하였다.
단계 (iv). N-(4-{3-[4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄술폰아미드(화합물 1). 화합물 i-3(2.00 mmol)과 N-(3,4-디플루오르페닐)피페라진(2.00 mmol)을 환류 조건 하에 20 ㎖ 에탄올에서 8시간 동안 가열하였다. 이후 용매는 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄:메탄올(90:10) 용매 시스템을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. 화합물 1은 에탄올에 용해시키고 HCl 가스를 발포(bubbling)하여 화합물 1의 HCl 염을 획득하였다.
단계 (v). N-(4-{3-[2-(3,4-디클로로-페닐아미노)-에틸아미노]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페닐)-메탄술폰아미드(화합물 2). 에폭시드(i-3, 1.58 mmol)를 EtOH(20 ㎖)에 용해시키고, 이후 3,4-디클로로-에틸렌 디아민(1.58 mmol)(제조: Isabel Perillo, M. Cristina Caterina, Julieta Lopez, Alejandra Salerno. Synthesis 2004, 6, 851-856)을 첨가하고, 생성된 용액은 16시간 동안 환류시켰다. 상기 용매는 증발시키고, 산물은 10% MeOH/DCM + 1% NH4OH를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
아래의 화합물은 실시예 1과 2에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00525
Figure pct00526

실시예 3. 6-{3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프로폭 시}-3H-벤조옥사졸-2-원(화합물 3).
Figure pct00527

단계 (i). 6-(2-(S)-옥시라닐메톡시)-3H-벤조옥사졸-2-원(ii -1). 5-히드록시-벤조옥사졸(310 ㎎)과 탄산세슘(780 ㎎)을 6 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에서 화합시켰다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-글리시달 노실레이트(glycidal nosylate)(520 ㎎)를 첨가하고, 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 NH4Cl(aq) 용액으로 진정시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 NH4Cl(aq)과 NaCl(aq) 용액으로 세척하고, 분리하고, Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거, 그 이후에 실리카 겔 내로 흡수를 수행하였다. 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(4:1)로 용출(elution)과 그 이후에 용매 제거로 445 ㎎의 황색 유성 고체를 수득하였다.
단계 (ii). 6-{3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-3H-벤조옥사졸-2-원(화합물 3). 10 ㎖의 절대 에탄올에 녹인 300 ㎎의 에폭시드(ii-1) 용액에 300 ㎎의 4-(4-클로로페닐)-피페라진을 첨가하였다. 생성된 용액은 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고, 상기 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트를 용매로서 이용한 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 240 ㎎의 밝은 갈색 고체(45% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.37(dq, 2H, J=6Hz, J=13Hz), 2.51(m, 4H), 3.02(m, 4H), 3.68(q, 1H, J=8Hz), 3.84(dd, 1H, J=4Hz, J=14Hz), 4.02(bs, 1H), 5.07(d, 1H, J=5Hz), 6.61(dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73(d, 1H, J=2Hz), 6.91(d, 2H, J=9Hz), 7.05(d, 1H, J=8Hz), 7.21(d, 2H, J=9Hz), 9.43(s, 1H); MS(m/z): 404(M+H), 406(M+2+H); HRMS: C20H23ClN3O4에 대하여 계산됨: 404.13771; 관찰됨: 404.13673.
아래의 화합물은 실시예 3에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00528

실시예 4. 4-{3-[4-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프 로폭시}-페놀(화합물 4).
Figure pct00529

단계 (i). 5 ㎖ 무수성 THF에 녹인 3-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페녹시)-2-(S)-프로필렌옥시드(iii -1). 4-(tert-부틸디메틸실록시)페놀(1.45 g, 6.25 mmol)을 5 ㎖ THF에 녹인 NaH(0.158 g, 6.25 mmol)의 현탁액에 방울방울 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 글리시딜 노실레이트(1.30 g, 5 mmol)와 15-크라운(crown)-5(25 mol%)를 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 이후, 반응물은 차가운 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 산물은 EtOAc: 헥산(1:9)을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율: 1.06 g 76%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.17(6H, s), 0.98(9H, s), 2.75(1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz), 2.89(1H, q, J= 4.4Hz), 3.33-3.36(1H, m), 3.90(1H, dd, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.16(1H, dd, J= 3.6, 11.2 Hz), 6.69-6.81(4H, m).
단계 (ii). 4-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페녹시-tert-부틸디메틸 실란(iii -2). 화합물 iii -1(0.280 g, 1 mmol)과 1-(4-클로로페닐)피페라진(0.200 g, 1 mmol)을 5 ㎖ EtOH에 용해시키고 90분 동안 환류시켰다. 용매는 증발시키고, 생성 물질은 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 (iii). 4-{3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시}-페놀(화합물 4). 화합물 iii -2를 5 ㎖ THF에 용해시키고, 1.0M THF에서 2 ㎖ TBAF 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액으로 진정시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 산물은 EtOAc:MeOH(95:5)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.61(6H, m), 3.11(4H, t, J= 4.8 Hz), 3.76(1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz), 386(1H, dd, J= 4.4, 10.0 Hz), 3.91-3.95(1H, m), 4.85(1H, d, J= 4.8 Hz), 6.66(1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.75(1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.92(1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 7.21(1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 8.90(1H, s). HRMS: 362.1397 계산됨. 362.14696 관찰됨.
아래의 화합물은 실시예 4에 따라 합성하였다.
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533

실시예 5a. (4-{3-[4-(3,4- 디플루오르 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페 닐)-요소(화합물 5).
Figure pct00534

단계 (i). [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(iv-1). 20 ㎖의 아세토니트릴에 녹인 2.1g의 4-t-부틸카르보닐아미노-페놀 용액에 3.25g의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응물은 1시간 동안 교반하고, 이후 1.5 ㎖의 1,3-디브로모프로판을 첨가하고, 반응물은 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물은 NH4Cl(aq.) 용액으로 진정시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 NH4Cl(aq.)과 NaCl(aq.) 용액으로 세척하였다. 유기층은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 밝은 갈색 유성 고체를 얻었다. 헥산을 첨가하고, 생성된 고형물은 여과하고 헥산으로 3회 세척하였다. 건조시켜 2.4g의 회백색 고체를 수득하였다.
단계 (ii). (4-{3-[4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(iv-2). 305 ㎎의 4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진과 335 ㎎의 화합물 iv-1에 5 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응물은 하룻밤동안 65℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 NaHCO3(aq.)으로 2회 세척하고, 유기층은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 밝은 갈색 고체를 얻었다. 헥산으로 희석, 여과, 그리고 헥산으로 세척으로, 458 ㎎의 백색 고체(iv -2)를 수득하였다. MS(m/z): 430(M+H); HRMS: C24H33FN3O3에 대하여 관찰됨: 430.24951.
단계 (iii). 화합물 iv -2(430 ㎎)를 6 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이후, 4 ㎖의 트리플루오르아세트산을 첨가하고, 반응물은 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 발포(bubbling)가 중단될 때까지 NaHCO3(s)을 첨가하였다. 이후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응물은 디클로로메탄으로 추출하고 NaHCO3(aq.)으로 2회 세척하였다. 유기물질은 Na2SO4(s)에서 건조시키고, 생성된 용액은 여과하고 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 (iv). (4-{3-[4-(3,4-디플루오르-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-요소(화합물 5). 이전 단계로부터 아닐린은 10 ㎖의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시켰다. 이후, 1 ㎖의 트리메틸실릴 이소시아네이트를 첨가하고, 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 반응물은 NaHCO3(aq.) 용액으로 진정시켰다. 반응물은 에틸 아세테이트로 추출하고 NaHCO3(aq.) 용액으로 2회 세척하였다. 유기층은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로, 갈색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)을 포함하는 실리카 겔 플러그(plug) 위에서 여과와 그 이후에, 용매 제거를 수행하였다. 생성된 고형물의 에틸 에테르로 분쇄와 여과로 98 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 391(M+H); HRMS: C20H25F2N4O2에 대하여 계산됨: 391.19456, 관찰됨: 391.19184.
아래의 화합물은 실시예 5에서 기술된 방법과 변화된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00535

실시예 5b. (4-{3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-2-( S )-히드록시- 프로폭시 }- 페닐 )-요소.
Figure pct00536

단계 (ii). p-클로로페닐-피페라진으로 에폭시드 개환(ring opening). 10 ㎖의 에탄올에 녹인 1.1g의 p-클로로-페닐-피페라진 용액에 0.95 g의 S-에폭시드를 첨가하였다. 생성된 용액은 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물은 냉각하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 NaHCO3(aq.) 용액으로 2회 세척하였다. 유기층은 분리하고, 이후 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 유성 잔류물을 얻었다. 그 다음, 에틸 에테르를 분쇄하고, 생성된 고형물은 여과하고 건조시켜 1.49g의 피페라진 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 2.64(m, 4H), 2.86(m, 2H), 3.08(m, 1H), 3.19(m, 4H), 4.12(m, 2H), 4.18(m, 1H), 6.85(d, 2H, J=8Hz), 7.01(d, 2H, J=11Hz), 8.21(d, 2H, J=9Hz); MS(m/z): 392(M+H). HRMS: m/z 392.13665 - C19H23O4N3Cl에 대한 이론 - 392.13716.
단계 (iii). 실릴 에테르 형성 p-클로로페닐-피페라진. 디클로로메탄에 녹인 1.2g의 알코올 i-2 용액에 600 ㎎의 t-부틸디메틸실릴 염화물, 1㎖의 디이소프로필에틸 아민과 600 ㎎의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응물은 하루 동안 교반하고, 이후 150 ㎎의 t-부틸디메틸실릴 염화물을 첨가하였다. 세 번째 일자 동안 교반과 그 이후에, 150 ㎎의 t-부틸디메틸실릴 염화물의 세 번째 분할량(aliquot)의 첨가를 수행하였다. 추가로 하루 동안 교반과 그 이후에, 용매 제거와 실리카 겔 내로 흡수를 수행하였다. 잔류물은 3:1-헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 여과하고, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 1.1g의 황색 유성 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ 0.08(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 2.52(m, 2H), 2.65(m, 4H), 3.13(t, 4H, J=4Hz), 3.98(dd, 1H, J=7Hz, J=9Hz), 4.16(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=3Hz, J=9Hz), 6.81(d, 2H, J=9Hz), 6.96(d, 2H, J=9Hz), 7.18(d, 2H, J=9Hz), 8.18(d, 2H, J=9Hz); MS(m/z): 506(M+H); HRMS: C25H37ClN3O4Si에 대하여 계산됨: 506.22419; 관찰됨: 506.22577.
단계 (iv). 니트로기 환원. 6 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 25 ㎎의 실릴 에테르 i-3 용액에 1g의 염화주석(II) 수화물을 첨가하였다. 반응물은 20시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고 NaHCO3(aq.) 용액 위에 부어넣음으로써 진정시켰다. 혼합물은 발포(bubbling)시키고 침강시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 물질은 셀리트(celite)를 통하여 여과하였다. 유기층은 NaHCO3(aq.) 용액으로 추출하였다. 수층은 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기층은 모으고 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과, 용매 제거, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 210 ㎎의 투명 오일을 수득하였다. 450 ㎎의 니트로 화합물 i-3으로 반복하여 290 ㎎의 아닐린을 수득하였다.
단계 (v). 요소 형성. 6 ㎖의 N,N-디메틸 포름아미드에 녹인 500 ㎎의 아닐린 용액에 1 ㎖의 트리메틸실릴 이소시아네이트를 첨가하였다. 반응물은 2일 동안 교반하였다. 0.5 ㎖의 트리메틸실릴 이소시아네이트를 추가로 첨가하고, 추가로 2일 동안 교반하였다. 반응물은 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3(aq.) 용액으로 세척하였다. 유기층은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과, 용매 제거, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 410 ㎎의 납빛 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 0.04(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.83(s, 9H), 2.39(m, 2H), 2.48(m, 4H), 3.08(t, 4H, J=4Hz), 3.75(dd, 1H, J=7Hz, J=10Hz), 3.98(dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz), 4.08(m, 1H), 5.69(s, 2H), 6.76(d, 2H, J=9Hz), 6.89(d, 2H, J=9Hz), 7.18(d, 2H, J=9Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.28(s, 1H).
단계 (vi). 탈실릴화(desilylation). 400 ㎎의 실릴 에테르 i-5를 10 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 이후, 2 ㎖의 테트라부틸암모늄 플루오르화물 용액(1M, THF에서, Aldrich)을 첨가하였다. 반응물은 하룻밤동안 교반하고, 이후 포화된 NH4Cl(aq.) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 고형물 여과하였다. 고형물은 물, 에틸 아세테이트와 에틸 에테르(각각 3회)로 세척하였다. 건조시켜 220 ㎎의 회백색 분말을 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): 2.42(m, 2H), 2.54(m, 4H), 3.08(t, 4H, J=4Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89(m, 2H), 4.85(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 6.89(d, 2H, J=9Hz), 7.18(d, 2H, J=9Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS(m/z): 405(M+H), 407(M+2+H); HRMS: C20H26N4O3 35Cl에 대하여 계산됨: 405.16934; 관찰됨: 405.16872. 70 ㎎의 유리 염기(free base)를 획득하고 50 ㎎의 p-톨루엔 술폰산 수화물에 혼합함으로써 p-톨루엔 술포네이트 염을 형성하였다. 혼합물은 5 ㎖ 테트라히드로푸란과 3 ㎖ 에탄올로 희석하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 상기 용매의 90%를 진공 하에 제거하였다. 이후, 에탄올을 첨가하고 실온에서 여러 시간 동안 방치하였다. 생성된 고형물은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 80 ㎎의 솜털모양 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): 2.25(s, 3H), 2.99(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.87(m, 2H), 4.28(s, 1H), 5.74(s, 2H), 5.97(s, 1H), 6.81(d, 2H, J=8Hz), 6.99(d, 2H, J=8Hz), 7.08(d, 2H, J=7Hz), 7.27(t, 4H, J=8Hz), 7.44(d, 2H, J=8Hz), 8.36(s, 1H), 9.58(s, 1H); C20H25N4O3Cl-pTsOH-H2O에 대한 분석: 계산됨: C, 54.49, H, 5.93, N, 9.41; 관찰됨: C, 54.82, H, 5.77, N, 9.42.
실시예 5c. R 과 S 히드록시-프로필 요소 피페라진의 합성
Figure pct00537

단계 (i). 1-(4-히드록시페닐)요소의 제조.
100 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 10.92 g의 4-히드록시-아닐린의 용액에 65℃에서, 20 ㎖의 트리메틸실릴 이소시아네이트(85%, Aldrich)를 첨가하였다. 생성된 용액은 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하고, 이후 100 ㎖의 에탄올과 10 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용매는 진공 하에 제거하였다. 고형물은 디클로로메탄과 에탄올의 1:1 혼합물(500 ㎖)로 희석하였다. 모든 고형물이 용해된 이후에, 용액은 실리카 겔 플러그(plug) 위에서 여과하였다. 상기 용매는 진공 하에 제거하였다. 그 다음, 디클로로메탄을 첨가하고, 고형물은 여과하고 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 생성된 고형물은 이후, 건조시켰다. 이러한 반응은 15.5g의 미세한 백색 분말(100% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 5.62(s, 2H), 6.58(d, 2H, J=9 Hz), 7.1(d, 2H, J=9 Hz), 8.12(s, 1H), 8.91(s, 1H); MS: 187(M+Cl); HRMS: 187.02821.
단계 (ii). (R)-1-(4-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)요소의 제조. (T. Fujioka et al. Chem . Pharm. Bull . 44(8), 1996, 1596-1598.)
10 ㎖의 메탄올과 10 ㎖의 물에 녹인 1.52 g(10 mmole)의 1-(4-히드록시페닐)요소 용액에 0.5 ㎖의 트리에틸아민과 8 ㎖의 (R)-에피클로로히드린을 첨가하였다. 반응물은 균질하였고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물은 50 ㎖의 물로 희석하고 5 X 100 ㎖ 분량(portion)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물질은 희석된 HCl(aq.)과 NaCl(aq.) 용액으로 세척하였다. 유기물질은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 유성 잔류물을 획득하고, 이는 실리카 겔 내로 흡수시켰다. 정제되지 않은 산물은 디클로로메탄:메탄올:NH4OH의 90:10:1 혼합물과 디클로로메탄에 기초된 변화도(gradient)를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분취물(fraction)은 모으고, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 핑크색 고체는 진공 하에 건조시켜 1.62 g의 솜털모양 백색 고체(66% 수율)를 수득하였다. 1H NMR: (d6-DMSO): δ 3.62(dd, 1H, J=6Hz, J=11Hz), 3.71(dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz), 3.86(d, 2H, J=5Hz), 3.96(m, 1H), 5.49(d, 1H, J=6Hz), 5.69(s, 2H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 7.24(d, 2H, J=9Hz), 8.29(s, 1H); MS: 279(M+Cl); HRMS: 279.03124.
단계 (iii). (S)-1-(4-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)요소의 제조.
R-거울상이성질체의 정확한 절차에 따라서, 1.52 g(10 mmole)의 1-(4-히드록시페닐)요소와 8 ㎖의 (S)-에피클로로히드린은 1.39 g(57% 수율)의 밝은 핑크색 고체를 제공하였다. 상기 화합물은 (R)-거울상이성질체와 동일한 1H NMR과 MS 스펙트럼을 보유하였다.
단계 (iv). (S)-1-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)요소. (T. Fujioka et al. Chem . Pharm . Bull . 44(8), 1996, 1596-1598.) 70 ㎖의 이소프로판올과 10 ㎖의 물에 녹인 1.62 g의 (R)-클로로히드린(3) 용액에 0℃에서, 12 ㎖의 물에 용해된 2 g의 KOH 용액을 첨가하였다. 반응물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 기간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 2.5시간후, 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물은 실온으로 데웠다. 유기층은 NaCl(aq.) 용액으로 세척하였다. 수층은 4 X 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층은 모으고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 백색 잔류물을 얻었다. 에틸 에테르를 첨가하고, 고형물은 여과하고 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 건조시켜 1.23 g의 백색 솜털모양 고체(89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.65(dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz), 2.79(t, 1H, J=5Hz), 3.25(m, 1H), 3.71(dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz), 4.2(dd, 1H, J=3Hz, J=12Hz), 5.7(s, 2H), 6.79(d, 2H, J=9Hz), 7.25(d, 2H, J=9Hz), 8.3(s, 1H); MS: 243(M+Cl); HRMS: 243.05458.
단계 (v). (R)-1-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)요소.
(S)-거울상이성질체에서와 동일한 절차를 이용하여, 1.39 g의 S-클로로히드린은 1.11g(93% 수율)의 R-에폭시드를 솜털모양 백색 고체로서 제공하였다. 상기 화합물은 S-거울상이성질체와 동일한 1H NMR과 MS를 보유하였다.
단계 (vi)에 대한 특정한 예시적인 합성:
Figure pct00538

(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로폭시)페닐)요소. 0.1 g의 (S)-1-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)요소, 0.14 g의 N-페닐-피페라진과 6 ㎖의 절대 에탄올의 혼합물은 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고, 생성된 침전물은 여과로 모았다. 고형물은 에탄올로 3회 세척하고 건조시켰다. 0.126 g의 표제 화합물을 솜털모양 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.36(dd, 1H, J=6Hz, J=13Hz), 2.48(m, 1H), 2.55(m, 4H), 3.08(t, 4H, J=5Hz), 3.78(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.84(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.73(t, 1H, J=8Hz), 6.78(d, 2H, J=9 Hz), 6.88(d, 2H, J=8Hz), 7.16(t, 2H, J=8Hz), 7.24(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 371(M+H); HRMS: 관찰됨: 371.20723; HPLC: 100% 피크 영역 조성; 체류 시간 = 6.64 min.
Figure pct00539

1-(4-((S)-3-((S)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐) 요소. 5 ㎖ 에탄올에 녹인 0.5 mmol의 (S)-에폭시드와 0.6 mmol (3S)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진의 용액은 하룻밤동안 환류시켰다. 상기 용매는 증발시키고, 산물은 디클로로메탄:메탄올:NH4OH(90:10:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼 이후에, 에틸 아세테이트로 결정화시켜 0.109 g(52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.01(3H, d, J = 6.0 Hz), 2.16(1H, dd, J = 5.6, 12.8 Hz), 2.34-2.51(3H, m), 2.78-2.89(2H, m), 2.99(1H, d, J = 11.6 Hz ), 3.38(2H, d, J = 11.2 Hz), 3.75-3.79(1H, m), 3.88-3.92(2H, m), 4.84(1H, d, J = 5.2 Hz), 5.67(2H, s), 6.78(2H, d, J = 7.2 Hz), 6.88(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.23(2H, d, J = 9.2 Hz), 8.25(1H, s); MS: 419(M+H); HRMS = 419.18431; HPLC = 96% 피크 영역; 체류 시간 = 7.7 min.
Figure pct00540

1-(4-((S)-3-((R)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐) 요소. 5 ㎖ 에탄올에 녹인 0.5 mmol의 (S)-에폭시드와 0.6 mmol의 (3R)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진의 용액은 하룻밤동안 환류시켰다. 상기 용매는 증발시키고, 산물은 디클로로메탄:메탄올:NH4OH(90:10:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼 이후에, 에틸 아세테이트로 결정화시켜 0.099 g(47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.05(3H, d, J = 6.0 Hz), 2.37(1H, dd, J = 4.8, 13.2 Hz), 2.46-2.53(2H, m), 2.71(1H, dd, J = 6.8, 13.2 Hz), 2.78(1H, t, J = 8.8 Hz), 2.95(1H, d, J = 12.0 Hz ), 3.40(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.80-3.83(1H, m), 3.89,(2H, d, J = 6.4 Hz ), 4.78(1H, d, J = 4.4 Hz), 5.71(2H, s), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29(1H, s); MS: 419(M+H); HRMS = 419.18437; HPLC = 95% 피크 영역; 체류 시간 = 7.6 min.
Figure pct00541

(S)-1-(4-(3-(4-(3,4-디플루오르페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.106 g의 (S)-에폭시드, 0.135 g의 N-(3,4-디플루오르페닐)-피페라진과 6 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물은 냉각하고, 생성된 침전물은 여과하였다. 고형물은 에탄올과 에틸 에테르로 각각 3회 세척하였다. 건조시켜 0.12 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): 2.36(dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45(m, 1H), 2.53(m, 4H), 3.06(m, 4H), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.88(m, 1H), 3.91(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=4Hz), 5.67(s, 2H), 6.67(m, 1H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 6.93(m, 1H), 7.19(quart, 1H, J=10Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.26(s, 1H); MS: 407(M+H); HRMS: 407.18890; HPLC: 100% 피크 영역; 체류 시간 = 7.1 min.
Figure pct00542

(S)-1-(4-(3-(4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.14 g의 N-(4-플루오르페닐)-피페라진과 6 ㎖의 에탄올의 용액은 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 고형물은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 0.164 g의 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.36(dd, 1H, J=6Hz, J=13Hz), 2.47(m, 1H), 2.55(m, 4H), 3.02(t, 4H, J=5Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.88(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.84(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 6.89(m, 2H), 6.99(t, 2H, J=8Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 389.(M+H); HRMS: 389.19782; HPLC: 99.2% 피크 영역; 체류 시간 = 6.5 min.
Figure pct00543

(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.155 g의 N-(4-메톡시페닐)-피페라진과 6 ㎖의 에탄올의 용액은 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 고형물은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 0.18 g의 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.36(dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45(m, 1H), 2.55(m, 4H), 2.96(t, 4H, J=5Hz), 3.64(s, 3H), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.87(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.78(m, 4H), 6.83(d, 2H, J=9Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 401(M+H); HRMS: 401.21861; HPLC: 6.2 min에서 99% 피크 영역.
Figure pct00544

(S)-1-(4-(3-(4-(4-에틸페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.08 g의 (S)-에폭시드, 0.12 g의 N-(4-에틸페닐)-피페라진과 5 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 상기 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/디클로로메탄:메탄올:NH4OH(90:10:1) 변화도를 갖는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 분취물 모음과 용매 제거, 그 이후에 진공 하에 건조로 0.064 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 1.09(t, 3H, J=8Hz), 2.36(dd, 1H, J=6 Hz, J=12Hz), 2.44(m, 1H), 2.54(m, 4H), 3.03(t, 4H, J=5Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.89(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=5Hz), 5.67(s, 2H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 6.8(d, 2H, J=8Hz), 7.01(d, 2H, J=9Hz), 7.23(d, 2H, J=10Hz), 8.26(s, 1H); MS: 399(M+H); HRMS: 399.23896; HPLC: 100% 피크 영역; 체류 시간 = 7.8 min. 원소 - 화학식+0.25 H2O - 이론: C, 65.57, H, 7.63, N, 13.9; 관찰됨: C, 65.58, H, 7.51, N, 13.98.
Figure pct00545

(S)-1-(4-(3-(4-(4-프로필페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.154 g의 N-(4-프로필페닐)-피페라진과 6 ㎖의 에탄올의 용액은 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 고형물은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 0.094 g의 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 0.83(t, 3H, J=7Hz), 1.49(hextet, 2H, J=7Hz), 2.38(m, 3H), 2.54(m, 4H), 3.03(t, 4H, J=5Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=9Hz), 3.89(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.78(d, 2H, J=9Hz), 6.8(d, 2H, J=8Hz), 6.98(d, 2H, J=8Hz), 7.24(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 413(M+H); HRMS: 413.25406; HPLC: 99% 피크 영역; 체류 시간 = 8.6 min.
Figure pct00546
(S)-1-(4-(3-(4-(4-이소프로필-페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.08 g의 (S)-에폭시드, 0.16 g의 N-(4-이소프로필페닐)-피페라진과 5 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 상기 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/디클로로메탄:메탄올:NH4OH(90:10:1) 변화도를 갖는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 분취물은 모으고, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 에테르를 고형물에 첨가하고, 이들은 여과하고, 에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켜 0.046 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.11(d, 6H, J=7Hz), 2.36(dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 2.45(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.74(quint, 1H, J=7Hz), 3.03(t, 4H, J=5Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.88(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.84(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.8(t, 4H, J=10Hz), 7.03(d, 2H, J=8Hz), 7.24(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 413(M+H); HRMS: 413.25458; HPLC: 100% 피크 영역; 체류 시간 = 8.25 min.; 원소 분석 - 이론: C, 66.96, H, 7.82, N, 13.58; 관찰됨: C, 66.98, H, 7.82, N, 13.48.
Figure pct00547
(S)-1-(4-(3-(4-(4-시클로프로필페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.1 g의 (S)-에폭시드, 0.15 g의 N-(4-시클로프로필페닐)-피페라진과 6 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 상기 용매는 진공 하에 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/디클로로메탄:메탄올:NH4OH(90:10:1) 변화도를 갖는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 분취물은 모으고, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 에탄올을 고형물에 첨가하고, 이들은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 0.067 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR: (d6-DMSO): δ 0.5(quart, 2H, J=4Hz), 0.8(m, 2H), 1.76(m, 1H), 2.35(dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz), 2.46(m, 1H), 2.54(m, 4H), 3.01(t, 4H, J=5Hz), 3.77(dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.88(m, 1H), 3.91(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.78(m, 4H), 6.88(d, 2H, J=8Hz), 7.23(d, 2H, J=9Hz), 8.27(s, 1H); MS: 411(M+H); HRMS: 411.23895; HPLC: 100% 피크 영역; 체류 시간 = 7.8 min; 원소 분석: 이론: C, 67.29, H, 7.37, N, 13.65; 관찰됨: C, 67.27, H, 7.36, N, 13.54.
(S)-1-(4-(3-(4-(4-이소부틸페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소
Figure pct00548

(S)-1-(4-(3-(4-(2-나프틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.175 g의 N-(2-나프틸)-피페라진과 6 ㎖의 에탄올의 용액은 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 고형물은 여과하고, 에탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 0.197 g의 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.39(dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz), 2.49(m, 1H), 2.61(m, 4H), 3.79(dd, 1H, J=6Hz, J=10Hz), 3.9(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.86(d, 1H, J=5Hz), 5.68(s, 2H), 6.79(d, 2H, J=9Hz), 7.11(d, 1H, J=2Hz), 7.23(m, 4H), 7.34(m, 3H), 7.69(m, 4H), 8.27(s, 1H); MS: 421(M+H); HRMS: 421.22338; HPLC: 99.9 % 피크 영역; 체류 시간= 7.8 min.
단계 (vii)에 대한 특정한 예시적인 합성:
Figure pct00549

(R)-1-(4-(3-(4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (R)-에폭시드, 0.13 g의 N-(4-메틸페닐)-피페라진과 5 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 상기 용액은 여과하였다. 고형물은 에탄올로 3회 세척하고 건조시켜 0.157g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00550

(R)-1-(4-(3-(4-(4-에틸페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.15 g의 N-(4-에틸페닐)-피페라진과 5 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 고형물은 여과하고, 에탄올과 에틸 에테르로 각각 3회 세척하고 건조시켜 0.1g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00551

(R)-1-(4-(3-(4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 0.11 g의 (S)-에폭시드, 0.175 g의 N-(4-에틸페닐)-피페라진과 5 ㎖의 절대 에탄올의 용액은 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 상기 용액은 실온으로 냉각하였다. 생성된 고형물은 여과하고, 에탄올과 에틸 에테르로 각각 3회 세척하고 건조시켜 0.094g의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 6, 7과 8. N-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐아미노 )-에틸]-3-(4- 메탄술포닐아미노 - 페닐 )- 프로피온아미드 (화합물 6), N-(4-{3-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐아미노 )-에틸아미노]-프로필}-페닐)-메탄술폰아미드(화합물 7), 그리고 N-(4-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1 l)프로필)페닐) 메탄술폰아미드(화합물 8).
Figure pct00552

단계 (i) 메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트(v-1). 티오닐 염화물(14.6 ㎖, 200 mmol, 3.3 당량)을 -10℃에서, 건성 메탄올(60 ㎖, 1453 mmol, 24 당량) 용액에 방울방울 첨가하였다. 10분 동안 교반한 이후, 3-(4-아미노페닐)프로파노산(10.0 g, 61 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 생성된 용액은 1시간 동안 교반하고 실온으로 천천히 데웠다. 생성된 용액은 농축하여 황색 고체를 얻었다. 상기 고체는 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 염이 완전히 용해될 때까지 NaHCO3(aq.)을 첨가하였다. 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 8을 제공하였다. 층은 분리하고, 유기물질은 염수(aq.)로 세척하였다. 생성된 용액은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체(10.6 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.00(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.59(bs, NH2, 2H), 2.85(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58(t, J=8.3 Hz, 2H). 13C NMR(300 MHz, CDCl3) 173.8, 144.9, 130.7, 129.3, 115.5, 51.8, 36.4, 30.4. M.S.(ESI) m/z=180.102(M+H).
단계 (ii). 메틸 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)프로파노에이트(v-2). 상기 에스테르(7.38 g, 41.2 mmol)를 피리딘(17.0 ㎖, 과량)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 이후, 메탄술포닐 염화물(4.55 ㎖, 57.7 mmol, 1.4 당량)을 방울방울 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 물로 진정시키고 DCM으로 희석하였다. 층은 분리하고, 유기물질은 염수로 세척하였다. 생성된 용액은 농축하여 적색 고체를 얻었다. 상기 정제되지 않은 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(1 EtOAc/1 헥산)로 정제하여 백색 고체(87%)를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45(bs, NH,1H), 3.68(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.94(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63(t, J=7.5 Hz, 2H). 13C NMR(CDCl3, 400 MHz): 173.4, 137.6, 135.2, 129.4, 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1. M.S.(ESI) m/z= 257.56(M+H)
단계 (iii). 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)프로파노산(v-3). 상기 술폰아미드 에스테르(1.16 g, 4.5 mmol)를 메탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1.0 N NaOH(17.0 ㎖, 17.0 mmol, 3.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 용액의 pH는 수성 HCl의 용액으로 3으로 조정하였다. 메탄올의 부피는 회전 증발(rotary evaporation)(40 mbar)로 감소시켰는데, 여기서 산물이 용액으로부터 떨어져 나왔다. 이들 황색 결정은 여과하고 건조시켰다(0.900 g, 82%). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.21(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.6 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.89(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.6 Hz, 2H). 13C NMR(400 MHz, CD3OD) 176.7, 139.0, 137.7, 130.5, 122.3, 39.1, 36.8, 31.4. M.S.(ESI) m/z= 242.05(M-H).
단계 (iv). N-(2-(3,4-디클로로페닐아미노)에틸)-3-(4-(메틸술폰아미도)페닐) 프로판아미드 화합물 6). 상기 카르복실산(0.700 g, 2.88 mmmol)을 DMF(30.0 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에, DMAP(0.352 g, 2.28 mmol, 1.1 당량)와 EDCI(0.552 g, 2.88 mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 투명한 현탁액을 얻었다. 30분 동안 교반한 이후, THF(5.0 ㎖)에 녹인 상기 아민(0.590 g, 2.88 mmol, 1.0 당량)을 방울방울 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 TLC로 모니터링하였다. 반응을 진정시키기 위하여, 20 ㎖의 1.0 N HCl을 첨가하고, 생성된 용액은 3x30 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 적색 오일을 얻었다. 정제되지 않은 물질은 잔류물을 DCM에 집어넣고 교반함으로써 정제하였다. 직후에, 백색 분말(0.920 g, 74%)이 침전되었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.14-7.10(mult, 5H), 6.72(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.51(dd, J 1=8.9 Hz, J 2=2.6 Hz, 1H), 3.27(t, 2H), 3.10(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 2.87(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46,(t, J=6.4 Hz, 2H). 13C NMR(300 MHz, CDCl3) 175.8, 150.0, 138.7, 138.3, 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.8, 39.2, 39.0, 32.3. M.S. 계산됨 429.0681 관찰됨 (HRMS) 431.08143(M+H). E.A. 계산됨: C 50.24, H 4.92, N 9.76 관찰됨: C 49.94, H 4.91, N 9.74.
단계 (v). N-(4-(3-(2-(3,4-디클로로페닐아미노)에틸아미노)프로필)페닐) 메탄술폰아미드(화합물 7). 상기 술폰아미드 아미드((0.500 g, 1.2 mmol)를 THF(30.0 ㎖)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 이후, 리튬 알루미늄 수소화물(THF에서 2.0 M 용액, 2.3 ㎖, 4.6 mmol, 4.0 당량) 용액을 방울방울 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 이후, 얼음 중탕(ice bath)을 제거하고, 혼합된 반응물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 DCM과 물로 희석하여 에멀젼을 얻었다. 로셀염(Rochelle's salt)(포화 용액)을 첨가하고, 혼합물은 셀리트 패드(pad) 위에서 여과하기에 앞서 20분 동안 교반하였다. 생성된 액체는 분리하고, 유기물질은 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축하여 백색 거품(0.358 g, 74%)을 얻었다. 상기 유리 염기는 에탄올에 용해된 기질(substrate) 용액을 통하여 HCl(g)을 발포함으로써 HCl 염으로 전환시켰다. 백색 분말이 침전되는데, 이를 여과하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.20-7.11(mult, 5H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46(dd, J 1=8.8 Hz, J 2=2.8 Hz), 4.36(bs, 1H, NH), 3.156(mult, 2H), 3.00(s, 3H), 2.88(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66(t, J=7.1 Hz, 4H), 1.86-1.79(mult, 3H). 13C NMR(300 MHz, CDCl3) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, 130.7, 129.7, 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 43.2, 39.3, 32.9, 31.5. M.S. 계산됨 416.088 관찰됨 (HRMS): 416.069.
단계 (vi). N-(4-(3-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)프로필)페닐) 메탄술폰아미드(화합물 8). 상기 출발 물질 디아민(0.113 g, 0.27 mmol)을 THF(10.0 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.048 g, 0.30 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 완결후, 용액은 증발 건조시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트에 집어넣고, 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 투명한 오일을 얻었다. 정제되지 않은 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 백색 거품(0.070 g, 58%)을 수득하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) 7.72(s, 1H), 7.16(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 6.64(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41(dd, J 1=8.5 Hz, J 2=2.9 Hz), 3.64(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36(mult, 4H), 2.97(s, 3H), 2.57(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.26(t, J=7.3 Hz, 2H). 13C(75 MHz, CDCl3) 152.6, 147.1, 137.3, 136.8, 135.6, 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5. M.S. (ESI) 계산됨: 441.0681 관찰됨: 442.07527(M+H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 6, 7과 8에서 기술된 방법에서 변형에 따라 합성하였다.
Figure pct00553
Figure pct00554

실시예 9. 퀴놀리논 유도체에 대한 일반적인 합성. (S)-6-(3-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-2- 히드록시프로폭시 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -2(1H)-원의 제조.
Figure pct00555

단계 (i)과 (ii). (S)-6-(옥시란-2-일메톡시)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-원의 제조. 반응은 기존 문헌(Uno, T. et al.; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)에 따라 수행하였다. 입체이성질체는 (S) 또는 (R) 에피클로로히드린과 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-원으로부터 형성될 수 있다.
단계 (iii). 10 ㎖ 에탄올에 녹인 2 mmol의 퀴놀리논 에폭시드와 3 mmol의 1-(4-클로로페닐)피페라진의 용액은 하룻밤동안 환류시켰다. 환류 동안 고체가 침전되고, 이는 여과하고 건조시켜 0.42 g의 백색 고체(51% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.65(6H, m), 2.81-2.86(2H, m), 2.93(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-3.23(4H, m), 3.48(1H, bs), 3.94-3.99(2H, m), 4.09-4.15(1H, m), 6.69-6.77(3H, m), 6.84(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31(1H, s); MS416(M+H); HRMS416.17306; C22H26ClN3O3에 대한 원소 분석; 계산됨: C, 63.53; H, 6.30; N, 10.10; 관찰됨: C, 63.27; H, 6.29; N, 10.05.
실시예 10. ( S )-5-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-원의 제조.
Figure pct00556

단계 (i). 75 ㎖의 아세톤에 녹인 2-아미노-3-니트로페놀(5.08 g, 33 mmol)과 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트(8.54 g, 33 mmol)의 용액은 K2CO3(5.00 g, 36.3 mmol)으로 처리하고 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액은 주변 온도로 냉각하고, 고형물은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 고형물은 디클로로메탄과 물 사이에 분할하고, 수층은 DCM으로 1회 추출하였다. 유기층은 모으고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체(0.3 g, 86.7% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.45(1H, t, J = 4.8 Hz), 3.86-4.03(1H, m), 4.64-4.67(1H, m), 4.79(1H, dd, J = 2.4, 10.8 Hz), 5.14(1H, t, J = 5.6), 7.45(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62(1H, dd, J = 4.8, 9.2 Hz), 8.36 12H, d, J = 6.8 Hz).
단계 (ii). 10 ㎖ 에탄올에 녹인 2.54 mmol의 (S)-2-니트로-4-(옥시란-2-일메톡시)아닐린과 3.0 mmol의 1-(4-클로로페닐)피페라진의 용액은 하룻밤동안 환류시켰다. 상기 용매는 증발시키고, 산물은 DCM:MeOH:NH4OH(95:5:0.5)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.033 g(100% 수율)을 수득하였다.
단계 (iii). (S)-1-(4-아미노-3-니트로페녹시)-3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올(1.033 g, 2.54 mmol)은 실온에서 40 ㎖ 에탄올과 30 ㎖ 물에 현탁시키고 과량의 중탄산나트륨(2.56 g, 30.48 mmol)과 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite)(6.24 g, 30.48 mmol)으로 처리하였다. 오렌지색 반응 혼합물은 3-4시간 동안 천천히 무색으로 변하고, 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻는다. 상기 잔류물은 DCM과 물 사이에 분할하고, 유기층은 염수로 2회 세척하였다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체(0.43 g, 45% 수율)를 수득하였다. 상기 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 이용되었다.
단계 (iv). 단계 (iii)으로부터 화합물(0.430 g, 1.14 mmol)은 실온에서 활발하게 교반하면서, 8 ㎖ 톨루엔과 14.25 ㎖ 2N HCl의 혼합물에 현탁시켰다. 과량의 트리포스젠(triphosgene)(3.61 g, 11.93 mmol)을 첨가하고, 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 이중상(biphasic) 혼합물은 조심스럽게 진정시키고 중탄산나트륨으로 중화시켜, 중간면(interface)에서 핑크색을 띠는 백색(pinkish-white) 침전물이 형성되도록 하였다. 상기 침전물은 여과하고 DCM:MeOH:NH4OH(90:10:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.283 g의 갈색 고체(47% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32-2.45(1H, m), 2.53-2.64(4H, m), 3.11(4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.79-3.83(1H, m), 3.91(1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 3.94-4.01(1H, m), 4.89(1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.54(1H, s), 6.79(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93(2H, d, J = 9.6 Hz), 7.22(2H, d, J = 9.2 Hz), 10.39(1H, s), 10.52(1H, s); HRMS = 403.15259; HPLC = 2.804 체류 시간(99% 순도); C20H23ClN4O3 x 0.75 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산됨: C, 57.69; H, 5.93; N, 13.46; 관찰됨: C, 57.63; H, 5.63; N, 13.45.
실시예 11. (S)-6-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)퀴놀린-2(1H)-원의 제조.
Figure pct00557

단계 (i)과 (ii). 단계 (i)과 (ii): (S)-6-(옥시란-2-일메톡시)-퀴놀린-2(1H)-원의 제조. 반응은 기존 문헌(Uno, T. et al.; Chem. Pharm. Bull. 43(10) 1724-1733 (1995)에 따라 수행하였다. 입체이성질체는 (S) 또는 (R) 에피클로로히드린과 6-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-원으로부터 형성될 수 있다.
단계 (iii). 10 ㎖ 에탄올에 녹인 2 mmol (S)-디히드로퀴놀리논 에폭시드와 3 mmol 1-(4-클로로페닐)피페라진의 용액은 하룻밤동안 환류시켰다. 환류 동안 고체가 침전되고, 이는 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 0.314g의 백색 고체(76% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, dmso-d6) δ 2.42(1H, dd, J = 6.4, 12.8 Hz), 2.53-2.64(4H, m), 3.11(4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.88-3.92(1H, m), 4.00(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.94(1H, d, J = 4.4 Hz), 6.48(1H, d, J = 9.6 Hz), 6.92(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25(5H, m), 7.83(1H, d, J = 9.6 Hz), 11.64(1H, s); HRMS= 414.15720; HPLC = 8.196 체류 시간(99% 순도); 원소 분석: C22H24ClN3O3; 계산됨: C, 63.84; H, 5.84; N, 10.15; 관찰됨: C, 63.42; H, 5.80; N, 10.11.
실시예 12. (S)-5-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)인돌린-2-원의 제조.
Figure pct00558

단계 (i). 디에틸아조디카르복실레이트(톨루엔에서 40% 용액, 1.9 ㎖, 4.4 mmol)를 0℃에서, 무수성 테트라히드로푸란에서 5-히드록시옥신돌(0.65 g, 4.4 mmol), 트리페닐포스핀(1.14 g, 4.4 mmol)과 (S)-글리시돌(0.29 ㎖, 4.4 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 이후에, 혼합물은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 rotavap에서 증발시키고, 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 이용한 실리카 겔에서 정제하였다. 수율: 0.4 g(불순물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ8.29(b.s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.78(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.36(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.76(m, 1H).
단계 (ii). 에탄올(10 ㎖)에 녹인 (S)-인돌리논 에폭시드(0.35 g, 1.7 mmol)와 4-클로로페닐피페라진(0.35 g, 1.8 mmol)의 혼합물은 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질은 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄:메탄올:암모니아 용매 혼합물을 이용한 실리카 겔에서 정제하여 0.17 g(25 %)의 갈색 고체. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ10.19(b. s), 7.21(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.88(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.88(d, 1H), 3.96(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.11(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.41(m, 1H). ES-MS m/z 402.16(C21H24ClN3O3 + 1)+. C21H24ClN3O3에 대한 분석: 계산됨: % C 62.76; % H 6.02; % N 10.46; 관찰됨: % C 62.62; % H 6.06; % N 10.36.
실시예 13. ( R )-6-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)벤조[d]옥사졸-2(3H)-원의 제조
Figure pct00559

단계 i. (S)-6-(옥시란-2-일메톡시)벤조[d]옥사졸-2(3H)-원. 0.6g의 6-히드록시-2-벤족사졸리논과 0.75g의 탄산칼륨의 혼합물은 8 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드로 희석하였다. 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 1.2g의 (S)-글리시딜 노실레이트를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물은 물로 진정시키고 NaHCO3(aq.) 용액과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 분리하고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 잔류물을 얻고, 이는 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 변화도)를 수행하였다. 분취물 모음과 용매 제거로 0.39g의 백색 고체(47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.6(quart, 1H, J=3Hz), 2.76(t, 1H, J=4Hz), 3.23(m, 1H), 3.71(dd, 1H, J=6Hz, J=15Hz), 4.11(dd, 1H, J=3Hz, J=15Hz), 6.59(dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73(d, 1H, J=2Hz), 7.06(d, 1H, J=8Hz), 9.48(s, 1H).
단계 (ii). (R)-6-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)벤조[d]옥사졸-2(3H)-원의 제조. 5,6-디클로로-2-티아벤즈이미다졸. 1H NMR(d6-DMSO): δ 3.59(dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz), 3.7(d, 2H, J=6Hz), 3.93(t, 1H, J=25Hz), 4.93(m, 2h), 6.17(dd, 1H, J=2Hz, J=8Hz), 6.3(d, 1H, J=3Hz), 6.94(d, 1H, J=8Hz), 7.7(s, 2H), 9.4(s, 1H), 9.59(s, 1H), 12.98(s, 1H); MS(m/z): 426(M+H), 428(M+2+H); HRMS: C17H14 35Cl2N3O4S에 대하여 계산됨: 426.00821; 관찰됨: 426.00739.
아래의 화합물은 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00560

(R)-1-(4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)페닐)요소. 4 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 0.19 g의 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올 용액에 0.36 g의 탄산세슘을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 0.1 g의 (S)-에폭시드를 첨가하고, 반응물은 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3(aq.) 용액으로 세척하였다. 수층은 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기층은 모으고 Na2SO4(s)에서 건조시켰다. 여과와 용매 제거로 짙은 황색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올 변화도를 이용한 칼럼 크로마토그래피와 그 이후에, 분취물 모음과 용매 제거로 회백색 고체를 얻었다. 고형물은 에틸 아세테이트로 15분 동안 70℃로 가열하였다. 생성된 용액은 냉각하고 여과하고, 고형물은 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 0.099 g의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 3.31(bs, 1H), 3.38(dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 3.55(dd, 1H, J=5Hz, J=13Hz), 3.91(m, 2H), 4.09(m, 1H), 5.68(s, 2H), 6.79(d, 2H, J=9Hz), 7.24(d, 2H, J=9Hz), 7.64(s, 2H), 8.27(s, 1H); MS: 429(M+H+2), 427(M+H); HRMS: 427.03926; HPLC: 100% 피크 영역; 체류 시간 = 7.1 min.
Figure pct00561

(R)-N-(4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)-2-히드록시프로폭시)페닐)메탄술폰아미드. 물리적 데이터: 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.84(s, 3H), 3.99(dd, 1H, J=7Hz, J=13Hz), 3.56(dd, 1H, J=5Hz, J=14Hz), 3.96(m, 2H), 4.12(m, 1H), 6.9(d, 2H, J=9Hz), 7.1(d, 2H, J=9Hz), 7.65(s, 2H), 9.38(bs, 1H); MS: 462(M+H), 464(M+2+H); HRMS: C17H18 35Cl2N3O4S2에 대하여 계산됨: 462.01158; 관찰됨: 462.01045.
Figure pct00562

(R)-N-(4-(2-히드록시-3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)프로폭시)페닐)메탄술폰아미드. 5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 0.25g의 6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올과 0.5g의 탄산세슘의 용액은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 0.25g의 술폰아미드 (S) 에폭시드를 첨가하고, 반응물은 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물은 냉각하고 물로 희석하였다. 수상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물리적 데이터: 1H NMR(d6-DMSO): δ 2.34(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.36(dd, 1H, J=8Hz, J=13Hz), 3.5(dd, 1H, J=5Hz, J=13Hz), 3.95(m, 2H), 4.1(quint, 1H, J=6Hz), 5.7(bs, 1H), 6.89(d, 2H, J=9Hz), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 2H, J=9Hz), 7.17(bs, 1H), 7.26(d, 1H, J=6Hz), 9.39(bs, 1H); MS m/z: 408(M+H); HRMS: C18H22N3O4S2에 대하여 계산됨: 408.10517; 관찰됨: 408.10416.
Figure pct00563

실시예 14. 제노푸스 라에비스( Xenopus laevis ) 난모세포 내에서 글루타민산염 수용체의 발현
cRNA는 제조업체의 명세(Ambion)에 따라서 쥐 글루타민산염 수용체 아단위에 대한 선형화된 주형 cDNA로부터 합성하였다. 합성된 cRNA의 품질은 겔 전기영동(gel electrophoresis)으로 평가하고, 양은 분광법(spectroscopy)과 겔 전기영동으로 어림하였다. 기존에 기술된 바와 같이 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르(3 gm/ℓ)로 마취된 크고 살찐 건강한 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)의 난소로부터 단계 V와 VI 난모세포(oocyte)를 외과적으로 이전하였다. 분리된 난모세포 집단은 소포 세포 층(follicular cell layer)을 제거하기 위하여 천천히 휘저으면서, 115 NaCl, 2.5 KCl과 10 HEPES, pH 7.5(mM 단위)로 구성된 Ca2+-없음 용액에서 2시간 동안 292 U/㎖ Worthington(Freehold, NJ) 타입 IV 콜라게나아제(collagenase) 또는 1.3 ㎎/㎖ 콜라게나아제(Life Technologies, Gaithersburg, MD; 17018-029)와 함께 배양하였다. 난모세포는 이후, 1.8 mM CaCl2로 보충된 동일한 용액에서 충분히 세척하고, 88 NaCl, 1 KCl, 2.4 NaHCO3, 10 HEPES, 0.82 MgSO4, 0.33 Ca(NO3)2와 0.91 CaCl2(mM 단위)로 구성되고 100 ㎍/㎖ 젠타마이신(gentamycin), 10 ㎍/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin)과 10 ㎍/㎖ 페니실린(penicillin)으로 보충된 바르트 용액(Barth' solution)에 유지시켰다. 난모세포는 수동으로 소포제거(defolliculation)하고 분리후 24시간 이내에 50 nl 부피에서 3-5 ng의 NR1 아단위 cRNA와 7-10 ng의 NR2 cRNA 아단위, 또는 50 nl 부피에서 5-10 ng의 AMPA 또는 kainate 수용체 cRNA를 주입하고, 1-7일 동안 18℃에서 바르트 용액 내에서 배양하였다. 유리 주입 피펫(glass injection pipette)은 10-20 마이크론(micron) 범위의 팁 크기(tip size)를 갖고, 무기 오일(mineral oil)로 도로 메워졌다.
실시예 15. 제노푸스 라에비스( Xenopus laevis ) 난모세포로부터 2 전극 전압 고정 기록
2 전극 전압-고정 기록(two electrode voltage-clamp recording)은 기존에 기술된 바와 같이 주사후 2-7일 시점에 수행하였다. 난모세포는 2개의 난모세포를 관류(perfusion)하기 위하여 Y-배치로 분할하는 단일 관류 선(single perfusion line)을 포함하는 이중-트랙 플렉시글래스 기록 챔버(dual-track plexiglass recording chamber)에 위치시켰다. 이중 기록(dual recording)은 제조업체에 의해 권장된 바와 같이 정렬된 2개의 Warner OC725B 2-전극 전압 고정 증폭기(voltage clamp amplifier)를 이용하여 실온(23℃)에서 수행하였다. 유리 마이크로전극(glass microelectrode)(1-10 Megaohm)은 300 mM KCl(전압 전극(voltage electrode)) 또는 3 M KCl(전류 전극(current electrode))으로 채웠다. 이들 배스 클램프(bath clamp)는 기록 챔버의 각 측면에 배치된 염화은 와이어(silver chloride wire)를 교차하여 소통하였는데, 이들 양쪽 와이어는 0 mV의 기준 전위(reference potential)에 있는 것으로 추정되었다. 난모세포는 90 NaCl, 1 KCl, 10 HEPES와 0.5 BaCl2(mM 단위)로 구성된 용액으로 관류시켰다; pH는 1-3 M NaOH 또는 HCl의 첨가로 조정하였다. 난모세포는 전압 고정 하에 -40 mV에서 기록하였다. 글루타민산염(50 μM) + 글리신(30 μM)의 대조 적용(control application)을 위한 최종 농도는 각각, 100과 30 mM 저장 용액(stock solution)으로부터 적절한 부피를 첨가함으로써 달성하였다. 이에 더하여, 10 μM 최종 EDTA는 Zn2+와 같은 오염 이가 이온(contaminant divalent ion)을 킬레이트화(chelation)하기 위하여 10 mM EDTA의 1:1000 희석액을 첨가함으로써 획득하였다. 실험 화합물에 대한 농도-반응 곡선(concentration-response curve)은 최대 글루타민산염/글리신과 그 이후에, 글루타민산염/글리신 + 가변 농도의 실험 화합물을 연속적으로 첨가함으로써 획득하였다. 4개 내지 8개 농도로 구성되는 용량 반응 곡선(dose response curve)은 이러한 방식으로 획득하였다. -40 mV에서 기준 누설 전류(baseline leak current)는 기록 전후에 측정하고, 전체 기록은 누설 전류에서 임의의 변화에 대하여 선형으로 보정하였다. 50 nA보다 작은 글루타민산염-촉발된 반응을 나타내는 난모세포는 분석에 포함되지 않았다. 가해진 실험 화합물에 의한 저해 수준은 최초 글루타민산염 반응의 비율로서 표시되고, 단일 개구리로부터 전체 난모세포에서 평균되었다. 각 실험은 단일 개구리로부터 획득된 3개 내지 10개 난모세포로부터 기록으로 구성되었다. 3-6회 실험으로부터 결과는 한데 모으고, 길항물질 농도에서 평균 반응 비율(average percent response)은 아래의 방정식에 적합시켰다.
반응 비율 = (100 - 최소) / (1 + ([conc] / IC 50 ) nH ) + 최소
여기서 최소는 실험 화합물의 포화 농도(saturating concentration)에서 잔여 반응 비율(residual percent response)이고, IC 50 은 달성가능 저해의 절반을 유도하는 길항물질의 농도이고, nH는 저해 곡선(inhibition curve)의 가파름(steepness)을 설명하는 기울기 인자(slope factor)이다. 최소는 0에 동등하거나 0보다 크도록 강제되었다.
표 A
Figure pct00564
Figure pct00565
표 B
Figure pct00566
표 C
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570

표 D
Figure pct00571
표 E
Figure pct00572

실시예 16. 이차 효과(secondary effect)에 대한 시험관내 결합 연구
화합물은 Finlayson et al. (K. Finlayson., L. Turnbull, C.T. January, J. Sharkey, J.S. Kelly; [3H]Dofetilide binding to HERG transfected membranes: a potential high throughput preclinical screen. Eur. J. Pharmacol. 2001, 430, 147-148)에 의한 방법에 따라 3[H]-아스테미졸(astemizole)의 이동(displacement)으로, HEK293 세포에서 발현된 인간 에테르-어-고-고 칼륨 채널(human ether-a-go-go potassium channel)(hERG)에 결합에 대하여 평가하였다. 화합물은 1 또는 10 μM 최종 농도에서 이중으로 항온 처리하고, 이동된 3[H]-아스테미졸의 양은 액상 신틸레이션 분광법(liquid scintillation spectroscopy)으로 측정하였다. 일부 사례에서, IC50을 결정하기 위하여 7가지 농도(각 농도에서 이중으로) 이동 곡선을 산출하였다.
쥐 뇌 막에서 쥐 알파-1 아드레날린 수용체에 결합은 3[H]-프라조신(prazosin)의 이동으로 측정하였다(P. Greengrass and R. Bremner; Binding characteristics of 3H-prazosin to rat brain a-adrenergic receptors. Eur.J. Pharmacol. 1979, 55: 323-326). 화합물은 0.3 또는 3 μM 최종 농도에서 이중으로 항온 처리하고, 이동된 3[H]-프라조신의 양은 액상 신틸레이션 분광법(liquid scintillation spectroscopy)으로 측정하였다.
결합 IC50 수치는 MathIQ(ID Business Solutions Ltd., UK)를 이용한 비-선형 최소 제곱 회귀 분석(non-linear, least squares, regression analysis)에 의해 적합된 이동 곡선(4-6가지 농도, 각 농도에서 이중으로)으로부터 측정하였다. 결합 Ki는 Cheng과 Prusoff의 방법(Y. Cheng and W.H. Prusoff; Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108)에 따라 IC50으로부터 측정하였다.
표 F
Figure pct00574
Figure pct00575

실시예 17. 물질대사 안정성
화합물은 Clarke와 Jeffrey의 방법(S.E. Clarke and P. Jeffrey; Utility of metabolic stability screening: comparison of in vitro and in vivo clearance. Xenobiotica 2001. 31: 591-598)에 따라, 흔들리는 물 중탕(water bath) 내에 완충액에서 37℃에서, 한데 모아진 인간(적어도 10명의 공여자로부터) 또는 쥐 간 마이크로솜(liver microsome), 1.0 ㎎/㎖ 마이크로솜 단백질(microsomal protein)과 1 mM NADPH와 함께 항온 처리하였다. 60분 시점에, 이들 시료는 추출하고 LC-MS/MS로 부모 화합물의 존재에 대하여 분석하였다. 60분 시점에 시료 내에 남아있는 부모 물질은 0분 시점에 존재하는 부모 물질과 비교하고, 백분율로서 표시한다. 대조 화합물(control compound), 테스토스테론(testosterone)을 병행하였다.
실시예 18. 혈장 반감기와 뇌 노출
쥐(복용량마다 n=3)는 꼬리 정맥(tail vein)을 통하여 단일 일시 i.v. 주입(체중 ㎏당 2 ㎖)으로 1-4 ㎎/㎏의 복용량에서, 2% 디메틸 아세트아미드/98% 2β-히드록시-프로필 시클로덱스트린(5%)에서 조제된 화합물을 투여하였다. 동물은 복용량 투여에 앞서 하룻밤동안 굶기고, 투약후 2시간 시점에 이들 동물에 사료를 다시 공급하였다. IV 투약 이후에, 투여후 다양한 시점에서 안와혈관총(orbital plexus)을 통하여, 항응고제(anticoagulant)(K-EDTA)를 내포하는 별개의 튜브 내로 혈액 시료(ca㎕)를 수집하였다. 혈장 시료는 테이블탑 원심분리기(tabletop centrifuge)를 이용한 10분간 원심분리(centrifugation)에 의한 수집 직후에 준비하고, -80℃에서 보관하였다. 뇌 조직은 칭량하고, 얼음 위에서 50 mM 포스페이트 완충액(뇌마다 2 ㎖)에서 균질화시키고, 균질액(homogenate)은 -80℃에서 보관하였다. 혈장과 뇌 균질액 시료는 5 부피(volume)의 차가운 아세토니트릴의 첨가로 추출하고, 와동(vortexing)함으로써 충분히 혼합하고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상층액 분취물(supernatant fraction)은 복수 반응 모니터링 양식(multiple reaction monitoring mode, MRM)으로 동작하는 LC-MS/MS로 분석하였다. 각 시료 내에서 부모 화합물의 양은 시료 내에서 분석물(analyte)의 반응과 표준 곡선의 반응을 비교함으로써 계산하였다.
표 G
Figure pct00576
Figure pct00577
표 H
Figure pct00578
Figure pct00579
표 I
Figure pct00580

Claims (27)

  1. 화학식 I 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체:
    화학식 I
    Figure pct00581

    상기 식에서,
    각 L은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L기는 Ar1과 서로 결합하여 디옥솔란 고리(dioxolane ring) 또는 시클로부탄 고리(cyclobutane ring)를 형성할 수 있고;
    k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Ar1과 Ar2는 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    W는 단일 결합, C1-C4 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이고;
    X는 단일 결합, NR1 또는 O이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
    R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성할 수 있고;
    R3과 R4는 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR3R4는 C=O이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 CR5R6은 C=O 또는 C=CH2이고;
    또는 -NR2-(CR5R6)p-는
    Figure pct00582
    일 수 있고;
    Y는 단일 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, N(C1-C6 알킬), 또는 NHC(=O)이고;
    Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디히드로티아졸, 또는 NR8-디히드로이미다졸이고; 여기서 R6, R7과 R8은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬이거나; 또는
    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585
    이고; 여기서 R9와 R10은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 아르알킬이고;
    여기서 X가 단일 결합이고, Y가 O이고, Ar2가 페닐이면, Z는 NR8SO2(C1-C6 알킬)이 아니고;
    X가 O이면, -NR2-(CR5R6)p-는 -NH-C(=O)-가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1과 R2는 서로 결합하여 5-8 각형 고리를 형성하고, 따라서 -NR1-(CR3R4)n-NR2-는
    Figure pct00586
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure pct00587

    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, -NR2-(CR5R6)p-는
    Figure pct00588
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, W는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z는 NR8C(O)NR6R7인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00589

    Figure pct00590

    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 실질적으로, 단일 거울상이성질체(single enantiomer)의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제약학적으로 허용되는 담체중에 제1항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체중의 제1항의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 호스트에 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증(neuropathic pain), 뇌졸중(stroke), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 간질(epilepsy), 및 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상(neurologic event) 또는 신경변성(neurodegeneration)의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 투여가 신경병증성 통증으로 고통받는 호스트의 치료를 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
  14. 제12항에 있어서, 투여가 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상으로 고통받는 호스트에서 뉴런 손상(neuronal injury)을 감소시키는 것을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
  15. 화학식 V 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 유도체:
    화학식 V
    Figure pct00591

    상기 식에서,
    B'는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00592

    W'는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬이고;
    W"는 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C(=O)-C1-C4 알킬이고;
    Y'는 단일 결합, O, S, CH2 및 N에서 선택되고;
    Ar'은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
    Ar"은 선택적으로 0-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 비-방향족 시클로알킬이고;
    Z'는 NRC(O)NR2이고, 여기서 각 R은 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아르알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    Ar"-Z'는 서로 결합하고
    Figure pct00593

    로 구성된 군에서 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, B'는
    Figure pct00594
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, W"는 -CH2 또는 CH(OH)-CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제15항에 있어서, Ar"은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, Z'는 NRC(O)NR2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제15항에 있어서, Z와 Ar"은 서로 결합하고
    Figure pct00595

    로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제15항에 있어서, Ar'은 (L')k’로 치환되고, 각 L'은 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C(=O)-(C1-C6)-알킬, C1-C6 할로알킬, 알카릴, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 2개의 L' 기는 Ar'과 서로 결합하여 디옥솔란 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고;
    k'는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L' 기는 Ar' 상에서 파라 위치(para position)에 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 파라 위치에서 L'는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 파라 위치에서 L'는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제15항에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00596

    Figure pct00597
  26. 제약학적으로 허용되는 담체중에 제15항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  27. 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체중의 제15항의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 호스트에 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 간질, 및 NMDA 수용체 활성화에 기인한 다른 신경학적 현상 또는 신경변성의 치료 또는 예방 방법.
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