DE4422517A1 - Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE4422517A1 DE19944422517 DE4422517A DE4422517A1 DE 4422517 A1 DE4422517 A1 DE 4422517A1 DE 19944422517 DE19944422517 DE 19944422517 DE 4422517 A DE4422517 A DE 4422517A DE 4422517 A1 DE4422517 A1 DE 4422517A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel I
worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
R₁ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kann
R₂ Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)­ benzamido, 1-Imidazolyl
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Es ist bekannt, daß komplexe Arrhythmien, die in ventrikuläre Fibrillationen übergehen, in 80-90% der Fälle als primäre Ursache des plötzlichen Herztodes angesehen werden, an den in den USA über 400 000 und in Deutschland über 100 000 Menschen jährlich sterben. Zur Behandlung von Arrhythmien stehen gegenwärtig Medikamente zur Verfügung, die nach Vaughan Williams [A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147] in folgende vier Klassen eingeteilt werden.
Klasse I: Membran-stabilisierende Lokalanästhetika, die primär kardiale Natrium-Kanäle blockieren
Klasse II: Beta-Blocker
Klasse III: Verbindungen, die die Refraktärzeit durch Blockade von Kalium-Kanälen verlängern
Klasse IV: Kalzium-Kanal-Blocker
Bis jetzt werden Verbindungen, die der Klasse I angehören, am häufigsten für die Therapie eingesetzt.
Die CAST-Studien [The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigations: Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction: N. Engl. J. Med. 312, 406-412,1989; The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigation: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survial after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 327, 227-233, 1992] haben jedoch gezeigt, daß Klasse I-Antiarrhythmika wie Encainid, Flecainid und Moricizin die Mortalität infolge des plötzlichen Herztodes erhöhen.
Es wurden bei Langzeitstudien bei Postinfarkt-Patienten mit dem Kalium-Kanal-Blocker Sotalol eine lebensverlängernde Wirkung nachgewiesen (DG Julian u. a.; Lancet I; 1982 : 1142-1147). Damit konnte die Überlebensrate nach einem Herzinfarkt erhöht werden.
Bei Sotalol treten jedoch bei Langzeitbehandlungen proarrhythmogene Effekte in verstärktem Maße auf.
Als strukturähnliche Verbindungen sind in der Literatur [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2- phenoxy-ethyl)-Derivate, die sich jedoch hinsichtlich des Substituenten R₂ von den beanspruchten Verbindungen grundlegend unterscheiden und für die andere pharmakodynamische Wirkungen und Indikationen beansprucht werden, bekannt.
So beschrieben Chatelain P. und Gubin J. in Drugs of the Future 1993, 18 (9): 817-832 folgende Verbindung als neue Klasse von Calcium-Kanal-Antagonisten,
worin
R³ H, Methyl oder Butyl
R⁴ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄ Alkyl und
n 3 oder 4
sein kann.
In den Patenten EP 382 618, EP 382 628 und EP 382 629 werden Verbindungen mit der folgenden Formel beschrieben, die als Calcium-Antagonisten, antiadrenerge Verbindungen, als Arzneimittel zur Behandlung des cardiovasculären Systems und von Augenkrankheiten (Glaucoma), als potentielle Antikrebsmittel und Veterinärprodukte beansprucht werden.
worin
B = S, SO, SO₂
m = C₂-C₅ Alkyl und
Cy = subst. Phenyl oder Hetaryl
sein kann.
Weiterhin sind in dem Patent EP 494623 4-Acridincarboxamide als Verbindungen zur Verbesserung und Erhöhung der Effektivität von Antitumor-Arzneimitteln beansprucht, die die Resistenz eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln verringern oder die Sensibilität eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln wiederherstellen oder erhöhen. Die angegebene Strukturformel ist den beanspruchten Verbindungen am ähnlichsten.
Zur Behandlung von Arrhythmien besteht aufgrund der Ergebnisse der CAST-Studien weiterhin ein großes Bedürfnis an Substanzen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit, d. h. einem geringeren proarrhythmogen Potential, zur Prävention des plötzlichen Herztodes und zur Behandlung lebensbedrohlicher Arrhythmien.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiarrhythmischer Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel I
worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
R₁ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kann
R₂ Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)­ benzamido, 1-Imidazolyl
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt:
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}ethoxy)-benzamid
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-(2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-a-min
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin
N-[4-(2-{[2(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamid
N-[4-(2-{[-2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo­ nylamino-benzamid
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin-
Bis-[2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-ami-n
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • a) Derivate mit R₁ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl:
  • b) Derivate mit R₁ substituiertes Phenoxyalkyl
  • c) Derivate mit R₁ substituiertes Phenalkyl worin X Halogen, vorzugsweise Brom und Chlor und n = 1-3 ist.
Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, IV und V worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, werden mit Phenoxyethylhalogeniden der allgemeinen Formel III oder mit Phenalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI, worin R₂ die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten inerten organischen Lösungsmittels in Anwesenheit von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen oder im Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II, IV oder V ohne HX-Fänger zu den [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)­ ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-aminen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R₁, R₂ und n die oben genannte Bedeutung besitzen.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe , wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Die Salze werden nach bekannten Methoden aus den Basen hergestellt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.
Als pharmazeutische Zubereitung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis bei intravenöser Anwendung zwischen 0,01-10 mg/kg und bei oraler Anwendung zwischen 0,1-25 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Antiarrhythmika insbesondere der Klasse III nach Vaughan-Williams (A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs; J. Clin. Pharmacol. 1984, 24,129-147). Sie verlängern signifikant und dosisabhängig die effektive Refraktärperiode (siehe Tabelle 1) und parallel dazu die Aktionspotentialdauer (siehe Tabelle 2) an isolierten stimulierten Meerschweinchen-Papillarmuskeln.
Tabelle 1
Effektive Refraktärperiode am isolierten Papillarmuskel des Meerschweinchens bei Stimulation von 1 Hz und 3 Hz, EC₂₀ [mol/l] mit Vertrauensbereich p<0,05, Werte in Prozent
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verlängern bei Stimulation mit 1 Hz die effektive Refraktärperiode (ERP) in stärkerem Maße als die Vergleichssubstanzen Sematilid und d/l-Sotalol (siehe Tabelle 1).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Aktionspotentialdauer (APD₉₀) enthält Tabelle 2.
Tabelle 2
Wirkung auf die Aktionspotentialdauer (APD₉₀) am isolierten Meerschweinchen- Papillarmuskel bei Stimulation mit 1 Hz, Testkonzentrationen 1·10-6 und 1·10-5 mol/l, Werte in Prozent, Signifikanz * p < 0,05
Die neuen Verbindungen bewirken eine dosisabhängige und signifikante Verlängerung der APD₉₀ ohne die Überleitungszeit und die maximale Aufstrichgeschwindigkeit signifikant zu verändern.
Die Wirkung bei Stimulation mit 1 Hz ist größer als die der Vergleichspräparate d,l-Sotalol und Sematilid.
Untersuchungen der Verbindung Beispiel 5 im Vergleich zu Sematilid am perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff zeigten eine deutliche Verlängerung der ERP des Ventrikels und Zunahme der korrigierten QT-Zeit als Ausdruck der Repolarisationshemmung.
Tabelle 3
Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des Ventrikels (V-ERP) und die korr. QT-Zeit (QTc) am perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff, Werte in Prozent, Signifikanz * p < 0,05
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besteht in ihrer deutlich größeren therapeutischen Breite gegenüber Vergleichsubstanzen der Klasse I, wie Lidocain und Chinidin. Wie Tabelle 4 zeigt, beträgt der therapeutische Index der Verbindung Beispiel 5 739, während Chinidin einen Index von 7,4 und Lidocain von 2,0 aufweisen. Der therapeutische Index (TI) wurde berechnet aus dem Quotienten der 50%igen letalen Dosis (LD₅₀) an der Ratte bei intravenöser Applikation zur 73%igen effektiven Dosis (ED₇₃) an der Akonitinarrhythmie der narkotisierten Ratte bei intravenöser Applikation.
Tabelle 4
Die antiarrhythmische Wirkung an der Akonitinarrhythmie der narkotisierten Ratte wurde nach der Methode von Femmer, K. und Mitarb., Pharmazie 31, 36 (1976) bestimmt. Die orientierende akute Toxizität wurde an Wistarratten durchgeführt. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgte intravenös in die Schwanzvene in 3-4 Dosierungen zu je 2 bzw. 10 Tieren (Chinidin und Lidocain). Die LD₅₀ wurde graphisch bestimmt bzw. nach der Probit Regressionsanalyse berechnet.
Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode, der Aktionspotentialdauer und der effektiven Refraktärperiode des Ventrikels sowie der korr. QT-Zeit wurde folgendermaßen bestimmt:
Bestimmung der effektiven Refraktärperiode am isolierten Meerschweinchen- Papillarmuskel (rechter Ventrikel)
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g werden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und in einem mit Carbogen durchperlten Präparierbad fixiert. Nach Eröffnung des rechten Ventrikels wird der Papillarmuskel (Durchmesser 1 mm) präpariert und unverzüglich in ein Badgefäß (39 ml Badvolumen) gebracht, in dem sich Krebs-Henseleitlösung folgender Zusammensetzung befand (Angaben in mmol/l):
NaCl = 113,8; CaCl₂ = 3,2; NaHCO₃ = 25,0; MgSO₄ = 1,2; KCl = 4,7; KH₂PO₄ = 1,2; Glukose = 10,0. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO₂ durchströmt.
Die Papillarmuskel werden nach dem Einhängen in das Badgefäß mit 2 mN (=0,2 g) belastet. Die Papillarmuskel wurden über bipolare Platinelektroden mit dem Elektrostimulator "TUR RS 21" gereizt. Die Meßwerterfassung wurde mit dem Linearcorder Mark VII vorgenommen. Die Reizschwelle (in mA) wurde nach 10 minütiger Pause bei einer Frequenz von 1 Hz bzw. 3 Hz mit einer Reizbreite von 0,5 ms bestimmt, verdoppelt und über den gesamten Versuchszeitraum konstant gehalten. Nach einer Adaptationsperiode von 60-90 min erfolgte die Bestimmung der Refraktärperiode durch ein standardisiertes Stimulationsprogramm (Einzelreize). Der Abstand zwischen Basisreiz und Extrastimuli wurde nach jedem Schlag automatisch bis zum Erreichen der effektiven Refraktärperiode um je 2 ms erhöht. Die effektive Refraktärperiode wurde definiert als das kleinste Intervall zwischen Basisreiz und Extrastimulation (in ms), das eine meßbare Kontraktion zur Folge hat. Nach Bestimmung des Basiswertes erfolgte die Applikation der Testsubstanzen in die Badflüssigkeit. Nach 1 h Einwirkungszeit wurde erneut die effektive Refraktärperiode bestimmt.
Die Bewertung erfolgte prozentual, wobei der Basiswert = 100% gesetzt wurde. Aus 3-6 Einzelwerten bei einer Testkonzentration wurden die Mittelwerte mit Standardabweichung berechnet. Die Mittelwerte von 3-4 Testkonzentrationen wurden zur Berechnung der effektiven Konzentration, die eine 20%ige Verlängerung der effektiven Refraktärperiode bewirkt (EC₂₀ mol/l) eingesetzt. Die Berechnung erfolgte mittels Probit-Regressionsanalyse mit Vertrauensbereich p<0,05.
Elektrophysiologische Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g wurden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und ein dünner rechter Papillarmuskel präpariert. Anschließend wurde der Papillarmuskel in eine mit Krebs-Henseleit-Lösung kontinuierlich durchströmte Kammer der Steiert-Apparatur (Hugo-Sachs Elektronik KG) gebracht. Die Durchströmgeschwindigkeit betrug 18 ml/min. Zusammensetzung der Krebs-Henseleit-Lösung in mmol/l: NaCl = 113,9; CaCl₂ = 3,2; KH₂PO₄ = 1,2; KCl = 4,7; MgSO₄ = 1,2; Glukose = 10,0. Der pH-Wert wurde mit NaHCO₃ auf 7,4 eingestellt.
Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO₂ durchströmt.
Der Papillarmuskel wurde auf eine bipolare Ag-AgCl Elektrode positioniert. Die Reizschwelle (mV) wurde bei einer Frequenz von 1 Hz bestimmt. Unter kontinuierlicher Stimulation bei 1 Hz bzw. 3 Hz und doppelter Reizschwelle folgte eine Adaptationszeit von 1 h. Die Breite der Rechteckimpulse betrug 1 ms. Die Aktionspotentiale wurden mit Glasmikroelektroden (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilikate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240) aufgenommen, die mit 3 mol/l KCl gefüllt waren und einen Spitzenwiderstand von 10-25 MΩ hatten. Die Signale wurden mit einem Elektrodenverstärker (Hugo-Sachs Elektronik KG, Typ 309) verstärkt, auf einem Oscilloskop (Hitachi Denshi Models VC-6025A) sichtbar gemacht und auf einem on-line- Analysator gekoppelt mit einem Punkt-Matrix-Drucker digitalisiert. Es wurden die Parameter RP (Ruhepotential [mV]), QV (Overshootpotential [mV]), Vmax (maximale Aufstrichgeschwindigkeit [V/s]), tÜe (Überleitungszeit [ms]) und APD₉₀ (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation [ms]) bestimmt.
Die Bewertung der Substanzwirkung erfolgte nach 1 h Einwirkungszeit im Superfusionsmedium im Vergleich zum Basiswert. Die Berechnung der Abweichung in Prozent (Δ%) erfolgte, indem von den prozentualen Änderungen der einzelnen Versuche (n) der Mittelwert und die Standardabweichung ( ± s) errechnet wurden. Signifikante Änderungen (p<0,05) wurden mit * gekennzeichnet.
Beeinflussung elektrophysiologischer Parameter am perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff
Methode nach G. Stark, U. Stark und H. A. Tritthart: Assessment of the conduction of the cardiac impulse by a new epicardiac surface and stimulation technique (SST-ECG) in Langendorff perfused mammalian hearts. J. Pharm. Methods 1989; 21 : 195-209.
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einer Körpermasse von 200 bis 300 g erhielten 15-20 min vor der Organentnahme ca. 1000 IU Heparin (0,2 ml aus 5 ml-Ampulle) intraperitoneal. Die Tiere wurden durch einen Schlag ins Genick betäubt und danach entblutet. Anschließend wurde der Brustkorb eröffnet, das Herz freipräpariert, entnommen und in ein modifiziertes Langendorff-Perfusionssystem (Anton Paar, Graz, Österreich) eingebunden. Das Herz wurde mit 6-8 ml oxygenierter Tyrode (37°C, durchperlt mit Carbogen (95% 02 und 5% CO₂)) flußkonstant perfundiert.
Die verwendete Tyrode hatte folgende Zusammensetzung (in mM): NaCl 132.1, NaHCO₃ 24.0, KCl 2.7, CaCl₂ 2.5, MgCl₂ 1.15, NaH₂PO₄ 0.42 und D-Glukose 11.0.
Die Nährlösung wurde nicht rezirkuliert.
Nach einer kurzen Equilibrierungsperiode erfolgte mittels Silberdrahtelektroden die Ableitung des Oberflächen-EKG am spontan schlagenden Herzen.
Das abgeleitete Oberflächen-EKG wurde durch das Computersystem TIDA (Battelle, Frankfurt/Main, Deutschland) aufgezeichnet und ausgewertet. Es wurde jeweils die spontane Sinusrate (HR), die QRS-Zeit (intraventrikuläre Erregungsleitung) und die QT-Zeit (ventrikuläre Repolarisation) bestimmt. Die Korrektur der QT-Zeit erfolgte nach Stark mit folgender Formel QTc=350·1,8Ö RR + 15 ms.
Um die effektive Refraktärzeit des Ventrikels (V-ERP) zu bestimmen, wurde eine bipolare Reizelektrode (Elektrodenabstand 1 mm) auf dem linken Ventrikel plaziert und mit einem programmierbaren Stimulator (Anton Paar, Graz, Österreich) stimuliert. Die Stimulation erfolgte stromkonstant (Rechteckimpulse, 4 ms Dauer) mit doppelter Reizschwellenstromstärke bei 4 Hz.
Die Bestimmung der ERP erfolgte nach 10 Basisstimuli (S1) durch einen vorzeitigen Stimulus (S2). Der Abstand S1-S2 wurde automatisch in 2 ms-Schritten verringert, bis keine fortgeleitete Erregung mehr auftrat.
Die Untersuchung der genannten Parameter auf substanzbedingte Veränderungen erfolgte nach 10-20 min (substanzbedingt) Einwirkzeit.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid Hydrobromid
3,9 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamin. 4,9 g (0,02 Mol) 4-(2-Brom­ ethoxy)-benzamid und 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid 8 Stunden bei 120°C gerührt. Nach Erkalten wird klargesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, der zähe Rückstand in 170 ml Isopropanol gelöst und unter leichtem Erwärmen 4,8 g ca. 50% Bromwasserstoffsäure (0,03 Mol) zugegeben. Das auskristallierte Produkt wird abgesaugt und dreimal aus ca. je der 10-fachen Menge Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (35% der Theorie).
F.: 158-162°C.
C₂₀H₂₆N₂O₄ HBr 0,5 H₂O (Molmasse 448,40):
berechnet:
C 53,56%, H 6,20%, Br 17,80%, N 6,24%;
gefunden:
C 53,51%, H 6,21%, Br 17,57%, N 6,19%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 29.36; 40.24; 54.15; 55.97; 57.07; 62.79; 112.57; 113.17; 114.54;121.15; 127.72; 129.53; 129.79; 148.18; 149.28; 160.18; 167.66.
Beispiel 2 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-methylamino}-ethoxy)-benzonitril Oxalat
2,3 g (0,01 Mol) 4-(2-Bromethoxy)-benzonitril werden unter Erwärmen in 20 ml Toluol gelöst, mit 0,72 ml (0,01 Mol) Triethylamin und 1,8 ml (0,01 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl­ ethylamin versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Danach erfolgt eine weitere Zugabe von 0,36 ml (0,005 Mol) Triethylamin und 0,9 ml (0,005 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N- methyl-ethylamin in 3 ml Toluol und es wird nochmals 2 Stunden am Rückfluß gerührt.
Zum abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man 20 ml Wasser, wobei ausgefallenes Triethylaminhydrochlorid in Lösung geht. Nach Abtrennung des Wassers wird die Toluolphase nochmals mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und anschließend unter Eiskühlung zweimal mit 15 ml 1 : 3 verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinigten salzsauren Phasen mit Toluol ausgeschüttelt, mit 1 : 3 verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen engt man ein, löst den verbleibenden Rückstand (ca. 2,2 g) in 20 ml Aceton und gibt 0,75 g (0,01 Mol) Oxalsäuredihydrat in 10 ml Aceton zu.
Es erfolgt die sofortige Fällung des Oxalates.
Ausbeute: 2 g (47% der Theorie).
Fp.: 185°C (Tropfenbildung), 202-205°C.
C₂₀H₂₄N₂O₃ C₂H₂O₄ (Molmasse 430,45):
berechnet:
C 61,38%, H 6,09%, N 6,51%;
gefunden:
C 61,07%, H 6,06%′ N 6,26%.
Beispiel 3 [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-a-min
3,9 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxy)-N-methyl-ethylamin und 4,95 g (0,02 Mol) 2-(4-Nitro­ phenoxy)ethyIbromid werden in 200 ml Acetonitril 23 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 200 ml Essigester und 200 ml Wasser 2-4 Stunden gerührt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Die Essigesterphase wird mit verdünnter Salzsäure zweimal ausgeschüttelt, die vereinten salzsauren Phasen mit 200 ml Essigester zweimal extrahiert, die vereinten Essigsesterphasen getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Produkt kristallisiert nach längerem Stehen.
Ausbeute: 3,4 g (47% der Theorie).
F.: 66,3-67,4°C. C₁₉H₂₄N₂O₅ (Molmasse 360,41):
berechnet:
C 63,32%, H 6,71%, N 7,77%;
gefunden:
C 63,23%, H 6,82%, N 7,76%.
3,0 g [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-a-min werden in 250 ml Isopropanol heiß gelöst und mit 5 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und dreimal mit 10 ml Isopropanol gewaschen.
Ausbeute: 2,5 g (31,5% der Theorie).
F.: 154-157°C.
C₁₉H₂₄N₂O₅ HCl (Molmasse 396,88):
berechnet:
C 57,50%, H 6,35%, N 7,06%, Cl 8,93%;
gefunden:
C 57,46%, H 6,35%, N 7,14%, Cl 9,09%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 28.83; 43.88; 53.22; 55.46; 55.50; 56.49; 63.18; 112.06; 112.64; 115.23; 120.61; 125.74; 129.28; 141.28; 147.67; 148.80; 162.67.
Beispiel 4 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin Dihydrochlorid
28,8 g (0,08 Mol) [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-a-min werden in 200 ml Ethanol warm gelöst. Bei Raumtemperatur werden zunächst 10,6 ml (0,08 Mol) 48% Hydrazinhydrat und anschließend 2 Spatelspitzen Raney-Nickel zugegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei 40-50°C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand in 150 ml Essigester gelöst (wenn nötig, klar gesaugt), über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis pH1 Chlorwasserstoff unter Rühren und Kühlen eingeleitet. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und zweimal mit je 20 ml Essigester gewaschen.
Ausbeute: 21,8 g (74,3% der Theorie).
F.: 201-214°C.
C₁₉H₂₆N₂O₃ 2 HCl 0,4 H₂O (Molmasse 410,54):
berechnet:
C 55,83%, H 7,07%, Cl 17,27%, N 6,82%;
gefunden:
C 55,70%, H 7,02%, Cl 17,26%, N 6,84%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, 75,5 MHz) δ: 29.29; 53.87; 55.95; 56.00; 56.96; 63.12;112.57; 113,13; 116.01; 121.08; 124.87; 125.70; 129.72; 148.12; 149.26; 157.22.
Beispiel 5 N-[4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamid Oxalat
Zu einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}- ethoxy)-phenylamin in 100 ml trockenen Dioxan werden 5,3 g (0,03 Mol) Methansulfonsäureanhydrid eingetragen. Anschließend wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Dioxan dekantiert, der ölige Rückstand zwischen 100 ml Toluol und 50 ml Wasser verteilt, die toluolische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne destilliert. Der Rückstand (5,2 g) wird in 25 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von 1,6 g Oxalsäuredihydrat in Ethanol warm versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 4,3 g (40% der Theorie).
F.: 153,5-156°C.
C₂₀H₂₈N₂O₅S C₂H₂O₄ (Molmasse 498,56):
berechnet:
C 53,00%, H 6,07%, N 5,62%, S 6,43%;
gefunden:
C 52,78%, H 6,07%, N 5,48%, S 6,55%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 29.42; 38.64; 40.24; 53.84; 55.45; 55.53; 56.88; 63.03; 112.09; 112.68; 115.26; 120.64; 123.15; 129.78; 131.57; 147.61; 148.80; 154.85; 164.48 Oxalsäure.
Beispiel 6 N-[4-(2-{[-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo­ nylamino-benzamid
Zu einer Lösung von 9,3 g (0,028 Mol) 4(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}- ethoxy)-phenylamin in 200 ml Toluol werden 7,9 g (0,034 Mol) 4-Methyl­ sulfonylaminobenzoylchlorid eingetragen und 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 3,9 g (0,028 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 200 ml Wasser zugetropft, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgesaugt. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert, anschließend erneut in ca. 200 ml Ethanol heiß gelöst und eine äquimolare Oxalsäuredihydrat- Lösung in Ethanol heiß zugegeben. Nach Erkalten wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 7,7 g (53% der Theorie).
F.: 192-195°C.
C₂₇H₃₃N₃O₆S 0,5 H₂O C₂H₂O₄ (Molmasse 626,68):
berechnet:
C 55,57%, H 5,79%, N 6,70%, S 5,11%;
gefunden:
C 55,41%, H 5,72%, N 6,45%, S 5,12%.
Beispiel 7 [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-(2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin- Oxalat
3,63 g (0,02 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin, 11,1 g (0,045 Mol) 2-(4-Nitrophenoxy)- ethylbromid und 7,0 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF 7 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Wasser verrührt, die wäßrige Phase vom Öl dekantiert, der ölige Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol trocken destilliert, anschließend in 220 ml Ethanol heiß gelöst und eine gesättigte Oxalsäurelösung in Ethanol (2,8 g Oxalsäure) heiß unter Rühren zugegeben. Nach dem Erkalten und beendeter Kristallisation wird abgesaugt dreimal mit 100 ml Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 8,9 g (73,43% der Theorie).
F.: 108-113°C, Rest 138-144°C.
C₂₆H₂₉N₃O₈ C₂H₂O₄ 0,25 H₂O (Molmasse 606,06):
berechnet:
C 55,48%, H 5,23%, N 6,93%;
gefunden:
C 55,42%, H 5,07%, N 6,89%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 31.48; 52.36; 55.42; 5.49; 56.18 66.25; 111.96; 112.81; 115.00; 120.63; 125.72; 131.63; 140.90; 147.28; 148.66; 163.43; 162.23 Oxalsäure.
Beispiel 8 Bis-(2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3′4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-ami-n Oxalat Hydrat
2,72 g (0,015 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin, 7,91 g (0,035 Mol) 4-(2-Brom-ethoxy)- benzonitril und 6 g (0,043 Mol) Kaliumcarbonat werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid 6 Stunden bei 120°C gerührt, anschließend im Vakuum auf 25 ml eingeengt und in 300 ml Wasser eingerührt. Die wäßrige Phase wird dekantiert, der Rückstand zum Trocknen zweimal mit je 100 ml Toluol im Vakuum destilliert, anschließend in 50 ml Ethanol heiß gelöst und eine äquimolare, gesättigte Oxalsäurelösung in Ethanol heiß zugegeben. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,25 g (26% der Theorie).
F.: 147-151°C.
C₂₈H₂₉N₃O₄ C₂H₂O₄ H₂O (Molmasse 579,61):
berechnet:
C 62,17%, H 5,79%, N 7,25%;
gefunden:
C 62,18%, H 5,86%, N 6,98%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 31.24; 52.60; 55.84; 55.93; 56.54; 65.45; 103.58; 112.43; 113.21; 116.00; 119.38; 121.08; 131.48; 134.49; 147.83; 149.13; 161.85; 163.06 Oxalsäure.
Beispiel 9 2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol Hydrochlorid
50 g (0,2744 Mol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethanol werden in 200 ml Pyridin gelöst und auf -5 bis -10°C gekühlt. Unter Rühren werden portionsweise 53,4 g (0,28 Mol) p-Toluolsulfochlorid eingetragen, so daß die Innentemperatur nicht über 5°C ansteigt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0-5°C wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 97 g K₂CO₃ und 1,8 l Eiswasser eingetragen. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Man erhält 75,0 g Toluol-sulfonsäure-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylester.
74,2 g Toluol-sulfonsäure-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylester und 170 g Ethanolamin werden in 100 ml Toluol 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch in 700 ml Toluol und 1 l Wasser unter Zusatz von 20 g Natriumhydroxyd verteilt, die wäßrige Phase nochmal mit 500 ml Toluol ausgeschüttelt, die vereinten Toluolphasen mit 1 l Wasser nachgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Man erhält 44,9 g 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]-ethanol.
11,3 g (0,05 Mol) 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]-ethanol und 12,3 g (0,05 Mol) 1-(2-Bromethoxy)-4-nitro-benzol werden in 300 ml Toluol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 300 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure zugegeben, 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase mit 100 ml Wasser nachgeschüttelt. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit 300 ml Toluol unter Zusatz von 15 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die wäßrige Phase mit 100 ml Toluol nachgeschüttelt. Die vereinten Toluolphasen werden mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Isopropanol warm gelöst und mit 5 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt, der Niederschlag in 80 ml Essigester 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 7,6 g (35% der Theorie)
F. 123-126°C
C₂₀H₂₆N₂O₆ HCl 0,5 H₂O (Molmasse 435,9)
berechnet:
C 55,10%, H 6,47%, N 6,42%, Cl 8,13%;
gefunden:
C 55,20%, H 6,75%, N 6,22%, Cl 8,24%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 29.08; 51.86; 55.21; 55.49; 55.91; 55.94; 63.75; 112.50; 113.16; 115.65; 121.13; 126.19; 129.77; 141.73; 148.12; 149.25; 163.13
Beispiel 10 4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril Hydrochlorid
5,63 g (0,025 Mol) des nach Beispiel 9 hergestellten 2-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamino]- ethanol und 5,7 g (0,025 Mol) 4-(2-Bromethoxy)-benzonitril werden in 150 ml Toluol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 150 ml Wasser und 7,5 ml konz. Salzsäure zugegeben, 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit 150 ml Toluol unter Zusatz von 7,5 ml Natronlauge alkalisch gestellt und die wäßrige Phase viermal mit 50 ml Toluol ausgeschüttelt. Die vereinten Toluolphasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Isopropanol warm gelöst und mit 3 ml isopropanolischer Salzsäure (5,5 Mol/l) versetzt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 3,6 g (35,5% der Theorie).
F. 119-123°C.
C₂₁H₂₆N₂O₅ HCl 0,5 H₂O (Molmasse 415,9):
berechnet:
C 60,64%, H 6,78%, N 6,73%, Cl 8,52%;
gefunden:
C 60,64%, H 7,13%, N 6,58%, Cl 8,68%.
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 75,5 MHz) δ: 29.07; 51.85; 55.18; 55.47; 55.91; 63.28; 103.96; 112.51; 113.16; 116.15; 119.34; 120.88; 129.77; 134.58; 148.12; 149.24; 161.35.

Claims (7)

1. Neue [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-amine der allgemeinen Formel I worin R₁ und R₂ folgende Bedeutung haben:
R₁ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, wobei ein Wasserstoffatom der Alkyl- Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, worin jeweils die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring in 4-Position durch Nitro, Cyano, Mesylamino, Amino oder Aminocarbonyl substituiert sein kann
R₂ Nitro, Cyano, Amino, Aminocarbonyl, Mesylamino, 4-(Methansulfonylamino)- benzamido, 1-Imidazolyl
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
4-(2-{[-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-benzamid
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-a-min
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-phenylamin
N-[4-(2-{[2-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamin}-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamid
N-[4-(2-{[-2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino}-ethoxy)-phenyl]-methansulfo­ nylamino-benzamid
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-bis-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-amin-
Bis-[2-(4-cyano-phenoxy)-ethyl]-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-ami-n
4-(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methylamino}-ethoxy)-benzonitril
2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amino}-ethanol
4(2-{[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino}-ethoxy)-benzonitril
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, IV und V, worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Phenoxyethylhalogeniden der allgemeinen Formel III oder mit Phenalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI, worin R₂ die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten inerten organischen Lösungsmittels in Anwesenheit von Säureacceptoren, beispielsweise Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen oder im Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II, IV oder V ohne HX-Fänger zu [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(2-phenoxy-ethyl)-aminen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umgesetzt werden.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
5. Pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2 enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
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