DE4344648A1 - Neue Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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nitro
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Rudolf Dr Schindler
Carla Dr Rueger
Hildegard Dr Poppe
Degenhard Dr Marx
Reni Dr Bartsch
Natalja Prof Dr Kaverina
Arkadij Dr Lichoserstov
Sergej Prof Dr Seredenin
Sergej Dr Borisenko
Valentin Dr Lyskowzev
Sergej Dr Kryzanovskij
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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I
worin R₁ R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m folgende Bedeutung haben:
R₁, R₂ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,
Phenylalkyl, worin die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann
Morpholin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer C₁-C₂-Alkylgruppe ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Pyrrolidin, Piperazin, das in 4-Position eine C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann,
oder
worin
R₆ = H, NHCO₂CH₂CH₃ sein kann,
worin
R₇ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann
und
R₈ Wasserstoff, C₁-C₂-Alkyl, Nitro, Acylamino sein kann
R₄, R₅ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann
Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine C₁-C₄-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann
n = 1-5
m = 2-4
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Die Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen werden aufgrund ihres Wirkungsmechanismus nach Vaughan Williams (J. Clin. Pharmacol. 1984, 24, 129-147) in 4 Klassen eingeteilt:
Klasse I
Natrium-Antagonisten, die weiter in die Klassen IA, IB und IC unterteilt werden
Klasse II β-Rezeptorenblocker
Klasse III Kalium-Kanal-Blocker (Repolarisationshemmstoffe)
Klasse IV Calcium-Antagonisten
Die bisher eingesetzten Antiarrhythmika, die überwiegend der Klasse I angehören, besitzen nur eine geringe therapeutische Breite. Insbesondere sind Klasse IC-Antiarrhythmika nicht in der Lage, wie die CAST-Studie (N. Engl. J. Med. 1991, 324, 781-788) zeigte, die Langzeit-Mortalität von Myokardinfarkt- Patienten zu senken.
Die Mortalität war in der Verum-Gruppe sogar höher als in der Plazebo-Gruppe.
Als eine Ursache dafür werden proarrhythmogene Eigenschaften der Klasse I-Antiarrhythmika, die auf eine Verlängerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit zurückzuführen sind, wodurch die Entstehung von Reentry-Arrhythmien begünstigt wird, angesehen.
Die Klasse III Antiarrhythmika, die als Repolarisationshemmstoffe bezeichnet werden, sind dagegen besonders bei Reentry-Arrhythmien wirksam, weil sie die Schutzzone für zusätzlich einfallende, nicht koordinierte Reize am Ende der Repolarisationsphase (sog. effektive Refraktärperiode) verlängern, ohne die Erregungsleitungsgeschwindigkeit zu beeinflussen.
Die eingeführten Antiarrhythmika mit Klasse III Eigenschaften Amiodaron und Sotalol sind daher zur Therapie von Herzrhythmusstörungen besser geeignet als Klasse I Antiarrhythmika.
Aufgrund von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere beim Amiodaron, sind diese Arzneimittel ebenfalls nur begrenzt einsetzbar.
Die Therapie lebensbedrohlicher Arrhythmien, an denen allein in den USA jährlich über 1 Million Menschen erkranken sowie die Prävention des plötzlichen Herztodes sind weiterhin ein ungelöstes Problem, so daß ein großes Bedürfnis nach Antiarrhythmika mit verbesserten Eigenschaften besteht.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiarrhythmischer Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin R₁ bis R₅, n und m die oben genannte Bedeutung besitzen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt:
[(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino)-N,N-di-cyclohexyl-acetamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy--4-nitro-benzamid
4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylaminoethyl)-ben-zamid
4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3--nitro-benzamid
N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4--trifluormethyl-benzamid
4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmet-hyl)-benzamid
N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nit-ro-benzamid
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)be-nzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylaminopropyl)-4-nitro-be-nzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nitro-b-enzamid
4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino--propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro--benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3-nitro-b-enzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro--benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pro-pyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-be-nzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-eth-yl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)--benzamid
4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pr-opyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid Jodomethylat
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro--benzamid Jodomethylat
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-y-l)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid
N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-be-nzamid
N-(Benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylaminoethyl)-4-nitro-be-nzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansu-lfonylamino-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethy-l)-4-nitro-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-b-enzamid
N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-ox-o-ethyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4- nitrobenzamid
8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl)-N-(p-methylsulfonylamin-obenzoyl)]-aminoacetyl]- 5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on
8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1-yl]-N-benzoyl]-amino-1-ox-o-hexyl]-5,10-dihydro-11H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahrensweise A
Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, worin R₁und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, werden mit ω-Halogenalkancarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III, worin X und Y jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeuten und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösemittels in inerten organischen Lösungsmitteln oder in zweiphasigen Lösemittelgemischen wie Wasser/Toluol, Wasser/Cyclohexan oder Wasser/Diethylether in Anwesenheit von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen zu den Amiden der allgemeinen Formel IV umgesetzt, wobei R₁, R₂ und Y die oben genannte Bedeutung besitzen.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Diaminen der allgemeinen Formel V, wobei R₄, R₅ und m die oben genannte Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine oder vorzugsweise im Überschuß des Diamins der allgemeinen Formel V ohne HY-Fänger umgesetzt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß als Lösungsmittel ein Überschuß der Verbindung der Formel V verwendet wird.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann die Temperatur in weiten Grenzen zwischen Raumtemperatur und 150°C variieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit Carbonsäurehalogeniden oder Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R₃ die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, in inerten Lösungsmitteln ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Säureacceptors zu den Zielverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Als Säureacceptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate, Alkalihydrogenkarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin.
Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, verwendet werden.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann die Temperatur zwischen -5°C und +120°C variiert.
Verfahrensweise B
Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist und n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem indifferenten Lösungsmittel zum Beispiel Alkoholen, Ethern aromatischen und halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V, mit den eingangs definierten Bedeutungen für R₄, R₅ und m zu Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R₄, R₅, n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R₃ und X die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem indifferenten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise bei Siedetemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI, mit den eingangs für R₃, R₄, R₅, n und m genannten Bedeutungen, acyliert.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI zur Zielverbindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder CCl₄/Triphenylphosphin oder in Form ihrer Ester.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden die Amino­ carbonsäureamide der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Bernstein­ säure in an sich bekannter Weise umgesetzt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure peroral, parenteral, intravenös oder transdermal verabreicht werden.
Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab.
In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis bei intravenöser Anwendung zwischen 0,01-10 mg/kg und bei oraler Anwendung zwischen 0,1-25 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen neue Antiarrhythmika insbesondere der Klasse III nach Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacol. 24, 129-147, 1984) dar. Sie verlängern signifikant und dosisabhängig die effektive Refraktärperiode (siehe Tabelle 1) und parallel dazu die Aktionspotentialdauer (siehe Tabelle 2) an isolierten stimulierten Meerschweinchen- Papillarmuskeln.
Tabelle 1
Effektive Refraktärperiode am isolierten Papillarmuskel des Meerschweinchens bei Stimulation von 1 Hz und 3 Hz, EC₂₀ [mol/l] mit Vertrauensbereich p < 0,05, Werte in Prozent
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verlängern bei Stimulation mit 1 Hz die effektive Refraktärperiode (ERP) in stärkerem Maße als die Vergleichssubstanzen Sematilid, eine Entwicklungssubstanz, und d/l Sotalol (siehe Tabelle 1). Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß bei schneller Treibung (Stimulation mit 3 Hz) die Wirkung auf die effektive Refraktärperiode bei gleicher Testkonzentration zunimmt. Damit besitzen die neuen Verbindungen use dependence Eigenschaften, während bei d/l Sotalol und Sematilid reverse use dependence Eigenschaften vorliegen. Bei der Therapie von tachykarden Rhythmusstörungen sind die neuen Verbindungen besonders wirksam, während die Vergleichssubstanzen d/l Sotalol und Sematilid bei Tachyarrhythmien nur eine schwache Wirkung zeigen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Aktionspotentialdauer (APD₉₀) enthält Tabelle 2.
Tabelle 2
Wirkung auf die Aktionspotentialdauer (APD₉₀) am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel bei Stimulation mit 1 Hz, Testkonzentrationen 1·10-6 und 1·10-5 mol/l, Werte in Prozent
Die neuen Verbindungen bewirken eine dosisabhängige und signifikante Verlängerung der APD₉₀ ohne die Überleitungszeit und die maximale Aufstrichgeschwindigkeit signifikant zu verändern.
Die Wirkung bei Stimulation mit 1 Hz ist größer als die der Vergleichspräparate Sotalol und Sematilid.
In vivo Untersuchungen an wachen Katzen zeigen, daß nach oraler Gabe die QT-Zeit im EKG stark und langanhaltend verlängert wird. Die Methode zur oralen Wirkungsprüfung an wachen Katzen ist beschrieben bei Poppe, H. et al. PHARMAZIE 40 (12) 857-61 [1985].
Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien, die mit Störungen der Repolarisationsphase des Herzrhythmus einhergehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind stark antifibrillatorisch wirksam.
Sie erhöhen die Kammerflimmerschwelle der Katze deutlich stärker als die Vergleichssubstanz Lidocain, ein Antiarrhythmika der Klasse I. Die Verbindung gemäß Beispiel 8 bewirkt in der Dosis 2,4 mg/kg i.v. eine 6,7 bis 10fache Erhöhung der Kammerflimmerschwelle, während Lidocain in der Dosis 5,0 mg/kg i.v. die Kammerflimmerschwelle 2-2,5fach erhöht.
Die Methode zur Bestimmung der Kammerflimmerschwelle an der narkotisierten Katze ist beschrieben bei Kaverina, N.V. et al. PHARMAZIE 40 (12) 840-4 [1985].
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besteht in ihrer deutlich größeren therapeutischen Breite gegenüber Vergleichsubstanzen der Klasse I, wie Lidocain und Chinidin.
Wie Tabelle 3 zeigt, beträgt der therapeutische Index der Verbindung gemäß Beispiel 8 167, während Chinidin einen Index von 11,3 und Lidocain von 5,0 aufweisen. Der therapeutische Index (TI) wurde berechnet aus dem Quotienten der 50%igen letalen Dosis (LD₅₀) an der Ratte bei intravenöser Applikation zur 50%igen effektiven Dosis (ED50) an der Akonitinarrhythmie der wachen Ratte bei intravenöser Applikation.
Tabelle 3
Die Untersuchungen zur antiarrhythmischen Wirkung an der Akonitinarrhythmie der wachen Ratte und der Bestimmung der akuten Toxizität an der Ratte wurden beschrieben bei Senova, Z.P. et al., KARDIOLOGIJA, 26 (8) 24-8 [1986].
Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode und der Aktionspotentialdauer wurden folgendermaßen bestimmt.
Bestimmung der effektiven Refraktärperiode am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel (rechter Ventrikel)
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g werden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und in einem mit Carbogen durchperlten Präparierbad fixiert. Nach Eröffnung des rechten Ventrikels wird der Papillarmuskel (Durchmesser 1 mm) präpariert und unverzüglich in ein Badgefäß (39 ml Badvolumen) gebracht, in dem sich Krebs-Henseleitlösung folgender Zusammensetzung befand (Angaben in mmol/l): NaCl = 113,8; CaCl₂ = 3,2; NaHCO₃ = 25,0; MgSO₄ = 1,2; KCl = 4,7; KH₂PO₄ = 1,2; Glukose = 10,0. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO₂ durchströmt.
Die Papillarmuskel werden nach dem Einhängen in das Badgefäß mit 2 mN (= 0,2 g) belastet. Die Papillarmuskel wurden über bipolare Platinelektroden mit dem Elektrostimulator "TUR RS 21" gereizt. Die Meßwerterfassung wurde mit dem Linearcorder Mark VII vorgenommen. Die Reizschwelle (in mA) wurde nach 10 minütiger Pause bei einer Frequenz von 1 Hz bzw. 3 Hz mit einer Reizbreite von 0,5 ms bestimmt, verdoppelt und über den gesamten Versuchszeitraum konstant gehalten. Nach einer Adaptationsperiode von 60-90 min erfolgte die Bestimmung der Refraktärperiode durch ein standardisiertes Stimulationsprogramm (Einzelreize). Der Abstand zwischen Basisreiz und Extrastimuli wurde nach jedem Schlag automatisch bis zum Erreichen der effektiven Refraktärperiode um je 2 ms erhöht. Die effektive Refraktärperiode wurde definiert als das kleinste Intervall zwischen Basisreiz und Extrastimulation (in ms), das eine meßbare Kontraktion zur Folge hat. Nach Bestimmung des Basiswertes erfolgte die Applikation der Testsubstanzen in die Badflüssigkeit. Nach 1 h Einwirkungszeit wurde erneut die effektive Refraktärperiode bestimmt.
Die Bewertung erfolgte prozentual, wobei der Basiswert = 100% gesetzt wurde. Aus 3-6 Einzelwerten bei einer Testkonzentration wurden die Mittelwerte mit Standardabweichung berechnet. Die Mittelwerte von 3-4 Testkonzentrationen wurden zur Berechnung der effektiven Konzentration, die eine 20%ige Verlängerung der effektiven Refraktärperiode bewirkt (EC₂₀ mol/l), eingesetzt. Die Berechnung erfolgte mittels Probit-Regressionsanalyse mit Vertrauensbereich p < 0,05.
Elektrophysiologische Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g wurden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und ein dünner rechter Papillarmuskel präpariert. Anschließend wurde der Papillarmuskel in eine mit Krebs-Henseleit-Lösung kontinuierlich durchströmte Kammer der Steiert-Apparatur (Hugo-Sachs Elektronik KG) gebracht. Die Durchströmgeschwindigkeit betrug 18 ml/min. Zusammensetzung der Krebs-Henseleit-Lösung in mmol/l: NaCl = 113,9; CaCl₂ = 3,2; KH₂PO₄ = 1,2; KCl = 4,7; MgSO₄ = 1,2; Glukose = 10,0. Der pH-Wert wurde mit NaHCO₃ auf 7,4 eingestellt. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO₂ durchströmt.
Der Papillarmuskel wurde auf eine bipolare Ag-AgCl Elektrode positioniert. Die Reizschwelle (mV) wurde bei einer Frequenz von 1 Hz bestimmt. Unter kontinuierlicher Stimulation bei 1 Hz bzw. 3 Hz und doppelter Reizschwelle folgte eine Adaptationszeit von 1 h. Die Breite der Rechteckimpulse betrug 1 ms. Die Aktionspotentiale wurden mit Glasmikroelektroden (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilikate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240) aufgenommen, die mit 3 mol/l KCl gefüllt waren und einen Spitzenwiderstand von 10-25 MΩ hatten. Die Signale wurden mit einem Elektrodenverstärker (Hugo-Sachs Elektronik KG, Typ 309) verstärkt, auf einem Oscilloskop (Hitachi Denshi Models VC-6025A) sichtbar gemacht und auf einem on-line-Analysator gekoppelt mit einem Punkt-Matrix-Drucker digitalisiert. Es wurden die Parameter RP (Ruhepotential [mV]), OV (Overshootpotential [mV]), Vmax (maximale Aufstrichgeschwindigkeit [V/s]), tÜe (Überleitungszeit [ms]) und APD₉₀ (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation [ms]) bestimmt.
Die Bewertung der Substanzwirkung erfolgte nach 1 h Einwirkungszeit im Superfusionsmedium im Vergleich zum Basiswert. Die Berechnung der Abweichung in Prozent (Δ%) erfolgte, indem von den prozentualen Änderungen der einzelnen Versuche (n) der Mittelwert und die Standardabweichung ( ± s) errechnet wurden. Signifikante Änderungen (p < 0,05) wurden mit * gekennzeichnet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 [(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino)-N,N-di-cyclohexyl-acetamid Oxalat
10,2 g (0,03 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Toluol gelöst. Darin werden 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat p.A. unter Rühren suspendiert. Unter Kühlen werden bei 0-5°C portionsweise 12,0 g (0,05 Mol) N-Acetyl-sulfanilyl-chlorid innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Anschließend wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 200 ml Wasser eingerührt und weitere 4 Stunden gerührt. Die flüssigen Phasen werden dekantiert, das an der Kolbenwand haftende Öl mit 200 ml Toluol und 100 ml Wasser ca. 2 Stunden bei 50°C ausgerührt bis alles in Lösung geht. Die vereinten Toluolphasen werden mit 300 ml Wasser nachgeschüttelt, dann mit 150 ml 10%ige Salzsäure ausgeschüttelt und die Toluolphase mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Die salzsaure und die letzte wäßrige Phase werden gemeinsam mit am Kolbenboden klebenden Öl mit 300 ml Toluol versetzt und mit 10%ige Natronlauge pH 13-14 eingestellt. Nach kräftigen Schütteln werden die Phasen getrennt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird ausgewogen und in wenig absoluten Ethanol warm gelöst. Zu dieser Lösung wird bei 50-60°C eine gesättigte Lösung von äquimolarer Menge Oxalsäure in absoluten Ethanol eingetragen. Nach Erkalten und beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von ca. 0,2 g Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 8,7 g (44,5% der Theorie)
F: 103,5-106°C
C₂₈H₄₆N₄O₄S C₂H₂O₄ 1,5 H₂O (Molmasse 651,81)
berechnet:
C 55,27; H 7,88; N 8,59; S 4,91%;
gefunden:
C 55,19; H 7,52; N 8,18; S 4,91%.
Herstellung des Ausgangsproduktes N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid
78 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 174,3 g (1,5 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 400 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Cyclohexan und im Vakuum das überschüssige Amin abdestilliert.
Der Rückstand wird in 1 l Wasser aufgenommen, mit Natronlauge pH 12 eingestellt, mit zweimal je 500 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert.
Ausbeute: 100,5 g (99% der Theorie)
C₂₀H₃₉N₃O (Molmasse 337,55)
berechnet:
C 71,16; H 11,64; N 12,45%;
gefunden:
C 71,47; H 11,65; N 12,14%.
Oxalat: C₂₀H₃₉N₃O·1,5 C₂H₂O₄ (Molmasse 472,60)
F: 205-215°C
berechnet:
C 58,45; H 8,95; N 8,89%;
gefunden:
C 58,21; H 9,00; N 8,90%.
N,N-Dicyclohexylchloracetamid
Zur Mischung 108,8 g (0,6 mol) Dicyclohexylamin in 600 ml Dichloromethan und 122 g (0,88 mol) Kaliumkarbonat in 160 ml Wasser werden unter Rühren bei 15-20°C während 30 min 95 g (0,84 mol) Chloracetylchlorid gegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dichloromethanlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Dichloromethan destilliert man ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
Ausbeute: 120,5 g (78% der Theorie)
F: 111-112°C.
C₁₄H₂₄ClNO:
berechnet:
C 62,35; H 8,07; N 9,86%;
gefunden:
C 62,21; H 8,09; N 10,16%.
Beispiel 2 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy--4-nitro-benzamid Oxalat
6,76 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im Wasserbad werden 4,33 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-4-nitro-benzoylchlorid portionsweise eingetragen und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 130 ml Cyclohexan und 70 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert.
Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 150 ml Essigester verteilt, pH 13-14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit je 50 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird filtriert, der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Toluol/ Methanol = 6/4 gelöst und über Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60-100, Toluol/ Methanol = 6/4). Die gesammelten Fraktionen werden zur Trockne destilliert, der Rückstand ausgewogen und in 50 ml absoluten Ethanol gelöst. Zu letzterer Lösung wird heiß eine Lösung äquimolarer Menge Oxalsäure in 10 ml absoluten Ethanol zugegeben, zur Trockne destilliert, der Rückstand mit einem Gemisch von 30 ml trockenem Aceton und 30 ml Cyclohexan ausgerührt, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird 4 Stunden bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 2,6 g (21,4% der Theorie)
F: 183-187°C
C₂₈H₄₆N₄O₆·C₂H₂O₄ (Molmasse 606,708)
berechnet:
C 59,39; H 7,64; N 9,23%;
gefunden:
C 59,45; H 7,64; N 9,07%.
Beispiel 3 4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-be-nzamid Oxalat
7,4 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Acetonitril warm gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur zunächst 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat p.A., dann 3,31 g (0,02 Mol) 4-Cyanobenzoylchlorid portionsweise eingetragen und 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird abdestilliert, der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 400 ml Toluol verteilt, mit Ammoniak pH 9-10 eingestellt, die Phasen getrennt und die Toluolphase nochmals mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird zur Trockne destilliert, der Rückstand in 50 ml absoluten Ethanol heiß gelöst, filtriert und eine Lösung von äquimolarer Menge Oxalsaure in 10 ml absoluten Ethanol warm zugegeben. Anschließend wird zur Trockne destilliert und der Rückstand in 50 ml Cyclohexan ausgekocht, 2 Stunden gerührt, abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (20% der Theorie)
F: 173-181°C
C₂₈H₄₂N₄O₂·C₂H₂O₄ (Molmasse 556,69)
berechnet:
C 64,72; H 7,97; N 10.06%;
gefunden:
C 64,75; H 8,29; N 9,75%.
Beispiel 4 4-Chlor-N-(dicyclohexylcarbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-n-itro-benzamid Oxalat
6,75 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im Wasserbad werden 4,84 g (0,022 Mol) 4-Chlor-3- nitro-benzoylchlorid portionsweise eingetragen und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 ml Cyclohexan und 150 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 150 ml Essigester verteilt, mit Natronlauge pH 13-14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit zweimal je 50 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit Aktivkohle wird der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml absoluten Ethanol gelöst und in der Hitze äquimolare Oxalsäurelösung in absoluten Ethanol zugegeben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und mit 10 ml absoluten Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 5,0 g (41% der Theorie)
F: 174-178°C
C₂₇H₄₁ClN₄O₄·C₂H₂O₄ (Molmasse 611,124)
berechnet:
C 56,99; H 6,93; N 9,17; Cl 5,80%;
gefunden:
C 57,04; H 7,09; N 9,03; Cl 6,18%.
Beispiel 5 N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4--trifluormethyl- benzamid
4,23 g (0,012 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid und 20 ml Triethylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 5 g (0,02 Mol) 4-(Trifluor­ methyl)-benzoylchlorid portionsweise eingetragen, 4 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt, die Toluolphase mit 100 ml Wasser und 10%ige Salzsäure bis pH 1 versetzt. Zur salzsauren Phase werden 100 ml Toluol gegeben, mit Natronlauge pH 10 eingestellt, geschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne destilliert. Der Rückstand (3,9 g kristallines Produkt) wurde mittels präp. HPLC gereinigt (RP-18, 250×50 mm Säule, Acetonitril/Wasser = 9/1, 40 ml/min) und die gereinigte Fraktion zur Trockne destilliert.
Ausbeute 0,8 g (13% der Theorie)
F: 110-126°C
C₂₉H₄₄F₃N₃O₂ (Molmasse 523,666)
berechnet:
C 66,51; H 8,47; N 8,02%;
gefunden:
C 66,67; H 8,76; N 7,76%.
Beispiel 6 4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmet-hyl)-benzamid Oxalat
8,2 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid, 3,45 g Kaliumcarbonat (0,025 Mol) und 6,0 g (0,03 Mol) 4-Acetylamino-benzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 4,6 g (33,5% der Theorie)
F: 85-97°C
C₃₄H₅₆N₄O₃ C₂H₂O₄ 1,5 H₂O (Molmasse 685,888)
berechnet:
C 63,04; H 8,96; N 8,17%;
gefunden:
C 63,13; H 9,16; N 8,17%.
Herstellung des Ausgangsproduktes N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid
25,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexyl-acetamid und 90,3 g (0,5 Mol) 3-Dibutylamino-1-propylamin werden in 200 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt anschließend das Cyclohexan und im Vakuum überschüssiges Amin abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 150 ml Toluol versetzt, mit Ammoniak oder Natronlauge pH 11-12 eingestellt und 30 Minuten gerührt bis die öligen Phasen in Lösung gegangen sind. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 70 ml Toluol nachgeschüttelt, die vereinten Toluolphasen mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne destilliert.
Ausbeute: 38,5 g (94,5% der Theorie)
C₂₅H₄₉N₃O (Molmasse 407,69)
berechnet:
C 73,65; H 12,11; N 10,31%;
gefunden:
C 73,73; H 12,09; N 10,33%.
Beispiel 7 N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nit-ro-benzamid Oxalat
9,85 g (0,025 Mol) 6-(2-Diethylamino-ethylamin)-hexansäure-dicyclohexylamid und 5,56 g (0,03 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 14,5 g (91% der Theorie)
F: 125-129°C
C₃₁H₅₀N₄O₄ C₂H₂O₄ 2H₂O (Molmasse 638,818)
berechnet:
C 62,04; H 8,83; N 8,77%;
gefunden:
C 62,43; H 8,22; N 8,73%.
Herstellung der Ausgangsprodukte 6-Bromhexansäuredicyclohexylamid
Zu einem Gemisch von 275 ml Dichlorethan und 38,1 g (0,275 Mol) Kaliumcarbonat, gelöst in 220 ml Wasser, werden 50 g (0,275 Mol) Dicyclohexylamin eingetragen und anschließend unter Rühren und Kühlen 71,4 g (0,33 Mol) 6-Bromhexansäurechlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach 7 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase zweimal mit 110 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit ca. 2 g Aktivkohle 30 Minuten verrührt, filtriert, das Dichlorethan abdestilliert und mit 50 ml Cyclohexan anhaftendes Dichlorethan herausgeschleppt. Der Rückstand wird in 250 ml Cyclohexan unter Rühren eingetragen. Nach 3 Stunden Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,8 g (50% der Theorie)
F: 70,5-73,5°C
C₁₈H₃₂BrNO (Molmasse 358,36)
berechnet:
C 60,32; H 9,00; N 3,91; Br 22,30%;
gefunden:
C 60,23; H 9,11; N 4,02; Br 22,39%.
6-(2-Diethylaminoethylamin)-hexansäuredicyclohexylamid
35,8 g (0,1 Mol) 6-Bromhexansäuredicyclohexylamid und 58,1 g (0,5 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 200 ml Toluol 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 4,4 g Natriumhydroxid zugegeben, 1 Stunde gerührt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit ca. 2 g Aktivkohle verrührt, filtriert, das Toluol und das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 38,2 g (97% der Theorie)
C₂₄H₄₇N₃O (Molmasse 393,64)
berechnet:
C 73,22; H 12,03; N 10,67%;
gefunden:
C 73,07; H 12,21; N 10,47%.
Beispiel 8 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-b-enzamid
12,8 g (0,05 mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 32,6 g (0,25 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden Benzol und 3-Di­ ethylamino-1-propylamin abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Wasser und konzentrierte Ammoniaklösung zu und extrahiert das N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend das Benzol abdestilliert. Die Ausbeute an öligem N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid beträgt 16,2 g (92% der Theorie).
7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid werden in 70 ml Benzol gelöst, mit 4,2 g (0,04 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 5,6 g (0,03 mol) p-Nitro­ benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzen, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann wird die Benzollösung abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt, das gewünschte Produkt mit 1 : 5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert, mit 1 : 5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70% Ethanol um kristallisiert.
Ausbeute 6,21 g (62% der Theorie)
F: 121-122°C.
C₂₈H₄₄N₄O₄
berechnet:
C 67,17; H 8,86; N 11,19%;
gefunden:
C 69,94; H 8,91; N 11,47%.
Zur Lösung von 5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro- benzamid in 10 ml Ethanol wird eine Lösung von 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H₂O in 5 ml Ethanol gegeben und die Mischung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Die Ausbeute 4,9 g (86,3% der Th.)
F: 183,5-185°C
C₂₈H₄₄N₄O₄×0,75 (COOH)₂:
berechnet:
C 62,35; H 8,07; N 9,86%;
gefunden:
C 62,21; H 8,09; N 10,16%.
Beispiel 9 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro--benzamid Hydrochlorid Hydrat
Zu einer Lösung von 7,2 g (0,022 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dimethylamino-propylamino)-acetamid in 60 ml Benzol gibt man 4,8 g (0,045 mol) Natriumkarbonat und tropft unter Rühren 6,1 g (0,033 mol) 4-Nitro-benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzol, bei Raumtemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 : 5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 : 5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert.
Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand in trockenem Ether gelöst und eine Lösung von gasförmiger HCl in Ethylacetat zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,0 g (51,6% der Theorie)
F: 203-204°C
C₂₆H₄₀N₄O₄ HCl H₂O
berechnet:
C 59,24; H 8,22; N 10,63; Cl 6,73; H₂O 3,4%;
gefunden:
C 59,52; H 8,35; N 10,91; Cl 7,01; H₂O 3,7%.
Beispiel 10 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nitro-b-enzamid Oxalat
3,51 g (0,01 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid werden in 40 ml Benzol gelöst, mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,8 g (0,015 mol) 2-Nitro­ benzoylchlorid, gelöst in 10 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 : 5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 : 5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzen abdestilliert. Der Rückstand (4,2 g) wird in 8 ml Isopropanol gelöst, anschließend eine Lösung von 0,82 g (0,009 mol) Oxalsäure in 7 ml Isopropanol und wenig Ether zugegeben und im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und bei 80-90°C getrocknet.
Ausbeute 3,3 g (55,9% der Theorie)
F: 153-154°C.
C₂₈H₄₄N₄O₄ (COOH)₂:
berechnet:
C 61,00; H 7,85; N 9,48%;
gefunden:
C 61,35; H 7,86; N 9,74%.
Beispiel 11 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3-nitro-b-enzamid Oxalat
7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid 4,2 g (0,04 mol) Natriumkarbonat und 5,6 g (0,03 mol) 3-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 in Benzol umgesetzt.
Der Rückstand (8,5 g) wird in 15 ml Isopropanol gelöst, mit 2,4 g (0,019 mol) Oxalsäure × 2H₂O, gelöst in 8 ml Isopropanol, versetzt, 3 ml Ether zugegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert.
Ausbeute 7,5 g (63,5% der Theorie)
F: 145-146°C
C₂₈H₄₄N₄O₄ (COOH)₂
berechnet:
C 61,00; H 7,85; N 9,48%;
gefunden:
C 61,06; H 7,87; N 9,67%.
Beispiel 12 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-be-nzamid
13,5 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid, 8,4 g (0,08 mol) Natrium­ karbonat und 11,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt. Der Rückstand wird aus 70 prozentigem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 10,2 g (52,3% der Theorie)
F 117-119°C
C₂₇H₄₂N₄O₄
berechnet:
C 66,64; H 8,7; N 11,51%;
gefunden:
C 67,02; H 8,6; N 11,77%.
Beispiel 13 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro--benzamid
N,N-Dicyclohexyl-2-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 3-Morpholino-1-propylamin analog Beispiel 8 hergestellt.
9,1 g (0,025 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid, 5,3 g (0,05 mol) Natrium­ karbonat und 7,5 g (0,04 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand (11,5 g) wird in 25 ml Ethanol heiß gelöst und mehrere Tage stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 7,8 g (60,6% der Theorie)
F: 153-154°C
C₂₈H₄₂N₄O₅
berechnet:
C 65,34; H 8,23; N 10,87%;
gefunden:
C 65,28; H 8,26; N 11,14%.
Beispiel 14 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-e-thyl)-benzamid Oxalat
N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 2-Piperidinoethylamin analog Beispiel 8 hergestellt.
13,96 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid, 7,5 g (0,07 mol) Natrium­ karbonat und 11,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand wird aus verdünntem Ethanol (80 ml Ethanol und 30 ml Wasser) umkristallisiert.
Ausbeute 11,4 g (55,6% der Theorie)
F: 164-165°C.
C₂₈H₄₂N₄O₄
berechnet:
C 67,44; H 8,49; N 11,27%;
gefunden:
C 67,63; H 8,42; N 11,65%.
Beispiel 15 N-(Benzyl-methylcarbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-be-nzamid Hydrochlorid
19,8 g (0,1 mol) N-Methyl-benzyl-chloracetamid und 32,5 g (0,25 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Benzollösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 3 prozentiger Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 : 3 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzollösung mit Wasser wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält zunächst 21,5 g (74% der Theorie) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure­ methylbenzylamid mit dem Siedepunkt 300-305°C/ 3 mm Hg.
C₁₇H₂₉N₃O
berechnet:
C 70,13; H 9,97; N 14,45%;
gefunden:
C 70,07; H 10,24; N 14,40%.
21,5 g (0,074 mol) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure-methylbenzylamid, 16,3 g (0,154 mol) Natriumkarbonat und 18,6 g (0,1 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit wenig Ether versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 17,8 g (50,4% der Theorie)
F: 160-162°C
C₂₄H₃₂N₄O₄ HCl
berechnet:
C 60,43; H 6,97; N 11,75; Cl 7,43%;
gefunden:
C 60,62; H 7,23; N 11,73; Cl 7,50%.
Herstellung des Ausgangsproduktes N-Methyl-N-benzyl-chloracetamid
Zum Gemisch aus 30,2 g (0,25 mol) N-Methylbenzylamin in 300 ml Chloroform und 54,4 g (0,4 mol) Kaliumkarbonat in 80 ml Wasser werden unter Rühren bei 20-25°C während 30 min 40,6 g (0,36 mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Chloroformlösung zunächst mit Wasser, danach mit 3%iger Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute 46,7 g (94,5% der Theorie)
K: 155-158°C/ 5 mm Hg
C₁₀H₁₂ClNO
berechnet:
C 60,91; H 6,06; N 7,10; Cl 17,97%;
gefunden:
C 60,87; H 5,97; N 6,81; Cl 17,94%.
Beispiel 16 N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-y-l)-2-oxo-ethyl]-4-nitro­ benzamid Oxalat
27,2 g (0,1 mol) 2-Chlor-N-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-acetamid und 39 g (0,3 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden 3 Stunden bei 100°C gerührt, anschließend überschüssiges 3-Diethylamino-1-propylamin abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und das Produkt mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 : 5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 : 5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert.
Die Ausbeute an 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5--yl)-acetamid beträgt 33 g (90% der Theorie).
14,61 g (0,04 mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5--yl)-acetamid werden in 200 ml Benzol gelöst, 8,4 g (0,08 mol) Natriumkarbonat eingetragen und unter Rühren 11,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid, gelöst in 50 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 150 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das Benzol abdestilliert.
Die Ausbeute an öligem N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-y-l)-2-oxo­ ethyl)-4-nitro-benzamid beträgt 19,75 g (95% der Theorie).
Zur Lösung von 10,3 g (0,92 mol) N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin- 5-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid in 100 ml Isopropanol wird eine Lösung von 2,8 g (0,022 mol) Oxalsäure 2H₂O in 100 ml 50%igen Isopropanol gegeben und bis zur Kristallisation in dem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 7,8 g (64,5% der Theorie)
Zersetzungspunkt 209-210°C.
C₃₀H₃₄N₄O₄ (COOH)₂
berechnet:
C 63,56; H 6,02; N 9,26%;
gefunden:
C 63,57; H 6,23; N 9,52%.
Beispiel 17 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylaminio-propyl)--benzamid Oxalat Hydrat
5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylaminio-propyl)-4-nitrob-enzamid werden in 50 ml Methanol unter Zusatz von 0,3 g Palladiumkohle (10% Pd) unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird im Laufe von 2 Stunden absorbiert. Das Reaktionsgemisch wird in der Wasserstoff-Atmosphäre 3 Stunden gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert.
Das ölige 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-b-enzamid (4,7 g ) wird in 30 ml absoluten Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g (0,02 mol) Oxalsäure in 15 ml absoluten Ethanol versetzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in 40 ml Isopropanol gelöst, wenig Ether zugesetzt und bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 50-60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 4,1 g (66% der Theorie)
F: 90,5-92°C.
C₂₈H₄₆N₄O₂ 1,5 (COOH)₂ H₂O
berechnet:
C 59,64; H 8,24; N 9,72; H₂O 2,88%;
gefunden:
C 59,82; H 8,17; N 9,85; H₂O 2,18%
Beispiel 18 4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pro-pyl)-benzamid Semihydrat
Zu einer Lösung von 4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino­ propyl)-benzamid in 40 ml trockenem Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrid in 10 ml trockenes Benzol gegeben. Die Temperatur steigt dabei bis 45°C. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und Essigsäureanhydrid werden abdestilliert. Zum Rückstand (5 g) gibt man Wasser und verdünnte Salzsäure und gießt die Lösung in verdünnte Ammoniaklösung ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 3,8 g (74% der Theorie)
F: 92-93°C.
C₃₀H₄₈O₃N₄ 0,25 H₂O
berechnet:
C 69,66; H 9,45; N 10,83; H₂O 0,87%;
gefunden:
C 69,28; H 9,4; N 10,81; H₂O 0,73%.
Beispiel 19 4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-eth-yl)-benzamid Oxalat
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-be-nzamid wird aus N-(Dicyclohexyl­ carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid wie im Beispiel 17 hergestellt.
Zur Lösung von 4,57 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)- benzamid in 40 ml Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrid, gelöst in 10 ml trockenem Benzol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1 : 5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert.
Den Rückstand (4,9 g) löst man in 10 ml Isopropanol, setzt 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H₂O, gelöst in 15 ml Isopropanol, zu und läßt bis zur Kristallisation stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 4,04 g (68,6% der Theorie)
F: 196-197°C.
C₂₉H₄₆N₄O₃ (COOH)₂
berechnet:
C 63,24; H 8,22; N 9,52%;
gefunden:
C 63,32; H 8,44; N 9,66%.
Beispiel 20 4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pr-opyl)-benzamid Hydrat
4-Amino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)--benzamid wird aus N-(Benzyl- methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid wie im Beispiel 17 hergestellt. 5,9 g (0,0143 mol) 4-Amino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)--benzamid und 7,45 g (0,073 mol) Essigsäureanhydrid werden in 50 ml Benzol 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und 10% Ammoniaklösung versetzt und warm mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird warm mit Wasser ausgeschüttelt und auf ein Drittel eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig destilliertem Wasser versetzt und bis zur Kristallisation stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum 3 Stunden bei 30-40°C getrocknet.
Ausbeute 5,22 g (78% der Theorie)
F: 55-56°C
C₂₆H₃₆N₄O₃ H₂O
berechnet:
C 66,33; H 8,14; N 11,90; H₂O 3,79%;
gefunden:
C 66,19; H 8,11; N 12,05; H₂O 4,20%.
Beispiel 21 4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino--propyl)-benzamid Oxalat Hydrat
4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-b-enzamid werden in 60 ml Benzol gelöst, anschließend mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,16 g (0,02 mol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in 10 ml Benzol, bei 15-20°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 50 ml Wasser zugegeben und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand (5,2 g) wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Man setzt 1 g (0,011 mol) Oxalsäure, gelöst in 5 ml Isopropanol und wenig Ether zu und läßt bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehen. Den Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert.
Ausbeute 4,8 g (75% der Theorie)
F: 160-161°C (mit Zersetzung).
C₃₁H₅₀N₄O₄ (COOH)₂ 0,5 H₂O
berechnet:
C 61,76; H 8,32; N 8,73; H₂O 1,4%;
gefunden:
C 61,60; H 8,40; N 9,01; H₂O 2,0%.
Beispiel 22 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid Oxalat
Zur Lösung von 7,1 g (0,015 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)- benzamid und 3,03 g (0,03 mol) Triethylamin wird unter Rühren eine Lösung von 2,06 g (0,018 mol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Chloroform bei 15-20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, weitere 1,72 g (0,015 mol Methansulfonylchlorid zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 50 ml Wasser zugegeben und 2 Stunden gerührt. Danach setzt man eine Lösung von 4,8 g (0,035 mol) Kaliumkarbonat in 20 ml Wasser zu und rührt 3 Stunden. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol und 60 ml Triethylamin gelöst und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird zur Trockne destilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert.
Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand (6 g) in 15 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 1,4 g (0,011 mol) Oxalsäure 2H₂O in 5 ml Ethanol zugesetzt. Nach beendeter Kristallisation (Kühlschrank) wird der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 4,9 g (51% der Theorie)
F: 175-176°C.
C₂₉H₄₈N₄O₄S (COOH)₂
berechnet:
C 58,27; H 7,88; N 8,77; S 5,02%;
gefunden:
C 58,26; H 7,81; N 9,06; S 4,97%.
Beispiel 23 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid Jodomethylat
2,7 g (0,005 mol) N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino- benzamid und 2,13 g (0,015 mol) Jodomethan werden in 30 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wird in 30 ml Aceton 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,6 g (76% der Theorie)
F: 139-140,5°C.
C₃₀H₅₁JN₄SO₄
berechnet:
C 52,16; H 7,44; N 8,11; S 4,64%;
gefunden:
C 52,49; H 7,48; N 7,84; S 4,47%.
Beispiel 24 N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansu-lfonylamino-benzamid Oxalat
7,0 g (0,0155 Mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-be-nzamid und 2,7 g (0,0235 mol) Methansulfonylchlorid werden analog Beispiel 22 umgesetzt. Das ölige N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansu-lfonylamino-benzamid (6,9 g) wird in 9 ml Isopropanol gelöst, eine Lösung von 0,4 g (0,003 mol) Oxalsäure 2H₂O in 2 ml Isopropanol zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,2 g (73,1% d. Th).
C₂₈H₄₆N₄SO₄ 0,5 (COOH)₂
berechnet:
C 60,08; H 8,17; N 9,66; S 5,53%;
gefunden:
C 59,79; H 8,14; N 9,58; S 5,56%.
Beispiel 25 N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethy-l)-4-nitro-benzamid
3,7 g (0.01 Mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(3-fluorophenyl)-acetamid 2HCl H₂O, 50 ml Chloro­ form, 2,8 g (0,015 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin werden 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Den Reaktionsverlauf verfolgt man mittels DC (Toluen:Methanol:konz.NH₃-Lsg.- 60 : 40 : 1).
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 20 ml gesättigter Kalium­ carbonatlösung und anschließend zweimal mit 10 ml konz. HCl extrahiert. Die vereinigten salzsauren Phasen schüttelt man einmal mit 20 ml Chloroform aus, stellt mit konz NH₃-Lösung basisch, extra­ hiert zweimal mit 20 ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen einmal mit 20 ml Wasser. Die Chloroformphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und ergeben nach dem Einengen einen kristallinen Rückstand von 2,4 g, der aus 5 ml Isopropanol umkristallisiert wird.
Ausbeute 1,9 g (44,2% der Theorie)
F: 106-109°C.
C₂₂H₂₇N₄O₄F (Molmasse 430,48):
berechnet:
C 61,38; H 6,32; N 13,02%;
gefunden:
C 61,49; H 6,35; N 13.45%
Das Ausgangsprodukt für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(3-fluorophenyl)-acetamid Dihydrochlorid Hydrat
3,5 g (0,02 Mol) Chloracetyl-3-fluoranilid und 13,0 g (0,1 Mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden zusammengegeben, wobei die Innentemperatur auf ca. 50°C ansteigt. Man rührt anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und destilliert den Aminüberschuß im Vakuum ab.
Der kristalline Rückstand wird mit Acetonitril versetzt, bis zur vollständigen Lösung erwärmt und vorsichtig abgekühlt. In diese Lösung leitet man bis zur sauren Reaktion HCl-Gas ein. Das Hydrochlorid kristallisiert teilweise aus. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,4 g (45,6% der Theorie),
F: 174-178°C.
C₁₅H₂₄N₃OF 2HCl H₂O (Molmasse 372,32):
berechnet:
C 48,51; H 7,50; N 11,31; Cl⁻ 19,09%;
gefunden:
C 48,13; H 7,62; N 11,33; Cl⁻ 19,10%.
Beispiel 26 N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-b-enzamid
2-(3-Diethylamino-propylamino)-acetylmorpholid (aus 0,022 Mol Chloracetylmorpholid) werden in 30 ml Chloroform gelöst, mit 3,9 g (0,02 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gerührt. Anschließend schüttelt man das Reaktionsgemisch einmal mit 10 ml 1 : 1 verdünnter NH₃-Lösung, einmal mit 10 ml Wasser und zweimal mit 1 : 1 verdünnte HCl aus. Die vereinigten HCl-Phasen extrahiert man einmal mit 10 ml Wasser, stellt mit konzentrierter NH₃-Lösung basisch, extrahiert zweimal mit 20 ml Chloroform und schüttelt die vereinigten Chloroformphasen mit 10 ml Wasser aus. Anschließend trocknet man die Chloroformphasen und engt ein. Den kristallinen Rückstand (4,7 g) kristallisiert man aus 5 ml Isopropanol um und trocknet bei 70°C.
Ausbeute 3,2 g (39,5% der Theorie, bezogen auf Chloressigsäuremorpholid).
C₂₀H₃₀N₄O₅ (Molmasse 406,49):
berechnet:
C 59,10; H 7,44; N 13,78%;
gefunden:
C 58,80; H 7,38; N 13,86%.
Herstellung des Ausgangsproduktes 2-(3-Diethylamino-propylamino)-acetyl-morpholid
13 g (0,1 Mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden mit 3,3 g (0,022 Mol) Chloressigsäuremorpholid unter Kühlung versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert anschließend das überschüssige Amin ab, versetzt zweimal mit 50 ml Wasser und destilliert (30-40 mbar) jedesmal ab.
Den Rückstand trocknet man nochmals bei 140°C und 0,8-1 Torr. Es wird ein öliger Rückstand er­ halten, der ohne weitere Reinigung für die sich anschließende Acylierungsreaktion eingesetzt wird.
Beispiel 27 N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-ox-o-ethyl]-N-(2-diethyl­ amino-ethyl)-4-nitrobenzamid
8,8 g (0,02 Mol) 2-(Diethylamino-ethylamino)-N-[(3-carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dib-enzo[b,f]azepin)- 5-yl]-acetamid, 100 ml Toluol und 9,25 g (0,05 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden 1 Stunde am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Toluol vom abgesetzten Produkt ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird dreimal mit 20 ml gesättigter Kaliumkarbonatlösung und einmal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend trocknet man über Na₂SO₄ und engt ein. Den Rückstand (11,6 g) nimmt man in 20 ml Isopropanol auf. Nach einiger Zeit kristallisiert das Produkt.
Ausbeute 10,7 g (90,9% der Theorie)
C₃₂H₃₁N₅O₆ (Molmasse 588,69):
berechnet:
C 65,40; H 6,35; N 11,92%;
gefunden:
C 65,36; H 6,34; N 12,18%.
Beispiel 28 8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methylsulfonylamin-obenzoyl)]-aminoacetyl]- 5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on 0,5 Hydrochlorid Hydrat
2,55 g (0,005 Mol) 8-Chlor-5-[(3-diethylaminopropan-1-yl)-aminoacetyl]-5,10-dihydro-11H--dibenzo- [b,e] [1,4]diazepin-11-on Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Ammoniak­ lösung die Base freigesetzt. Anschließend schüttelt man zweimal mit 25 ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen mit 20 ml Wasser aus. Man trocknet über Na₂SO₄, versetzt mit 0,4 ml (0,005 Mol) Pyridin, heizt auf 80°C Badtemperatur (Rückfluß) auf, gibt 1,8 g (0,0075 Mol) 4-Methylsulfonylaminobenzoylchlorid zu und rührt 3 Stunden am Rückfluß. Dabei fällt eine Schmiere aus, die sich am Kolbenrand absetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 20 ml 1 : 1 verdünnte Ammoniaklösung versetzt, gut durchgerührt, im Scheidetrichter getrennt, die Chloroformphase nochmals mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und mit 2 : 1 verdünnte HCl extrahiert (bei größerer Verdünnung der HCl kommt es auch zur Fällung eines schmierigen Produktes zwischen den Phasen). Die salzsaure Phase wird nochmals mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt, mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dann zweimal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen (50 ml) schüttelt man nun mit 30 ml Wasser aus, trocknet über Na₂SO₄ und engt zur Trockene ein (Rückstand: 2,9 g). Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol (Aktivkohlezusatz) um.
Ausbeute 1,3 g (40%).
C₃₀H₃₄N₅O₅SCl 0,5 HCl H₂O (Molmasse 666,63):
berechnet:
C 55,57; H 5,67; N 10,80; Cl 8,20; Cl⁻ 2,73%;
gefunden:
C 55,81; H 5,62; N 10,90; Cl 8,30; Cl⁻ 2,81%;
berechnet:
S 4,95; H₂O 2,8%;
gefunden:
S 4,96; H₂O 2,4%.
Beispiel 29 8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1-yl]-N-benzoyl]-amino-1-ox-ohexyl]-5,10-dihydro- 11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hydrochlorid Semihydrat
5,44 g (0,01 Mol) 8-Chlor-5-[6-[[3-(diethylamino)propan-1-yl]amino]-1-oxohexyl]-5,10-d-ihydro-11H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on 2 HCl 0,5 H₂O werden in 50 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter Ammoniaklösung bis zur stark basischen Reaktion versetzt und mit 50 und 20 ml Toluol extrahiert.
Nach dem Ausschütteln mit 20 ml Wasser und dem Trocknen über Na₂SO₄ gibt man zu den vereinigten Toluolphasen bei einer Badtemperatur von 70-80°C unter Rühren 3,5 g (0,025 Mol) Benzoylchlorid. Die Reaktionszeit beträgt 2 Stunden. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Toluol von dem abgesetzten Öl abgegossen, der Rückstand in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen aufgenommen, das Isopropanol wieder abdestilliert und der Rückstand bei 80 mbar getrocknet (4,2 g amorphes Produkt). 3,7 g der Substanz werden in 35 ml Methanol gelöst und über HPLC gereinigt. Dabei erhält man 1,8 g der gewünschten Verbindung nach dem Trocknen bei 2 mbar und 60°C (3 Stunden) als Monohydrochlorid mit 0,5 Mol Wasser.
C₃₃H₃₉N₄O₃Cl HCl 0,5 H₂O (Molmasse 620,63):
berechnet:
C 63,87; H 6,66; N 9,03; Cl 11,43%;
gefunden:
C 64,20; H 6,56; N 9,20; Cl 11,27%.
Beispiel 30 N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-be-nzamid (COOH)₂
41,32 g (0,256 Mol) N-Chloracetyl-piperidin und 66,1 g (0,57 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 300 ml Benzol 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, Benzol und N,N-Diethylethylendiamin abdestilliert und der Rückstand in 5%iger Salzsäure gelöst. Anschließend stellt man mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser destilliert man das Chloroform ab. Die Ausbeute an öligem N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin beträgt 40,6 g (65% der Theorie). 40,6 g (0,168 Mol) N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin werden in 200 ml Benzol gelöst und mit 35,6 g (0,33 Mol) Na₂CO₃ versetzt. Unter Rühren tropft man bei 15-20°C 46,9 g (0,253 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid in 200 ml Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach trennt man die Benzollösung ab, schüttelt sie mit Wasser aus, extrahiert das gewünschte Produkt mit 1 : 5 verdünnter Salzsäure, stellt die saure Phase nach dem Abtrennen mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und schüttelt die basische Phase mit Chloroform aus. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser engt man ein.
Die Ausbeute an öligem N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-be-nzamid beträgt 34,3 g (52% der Theorie).
Zu einer Lösung von 11,15 g (0,0286 Mol) N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl- ethyl)-benzamid in 10 ml warmen Isopropanol wird eine Lösung von 2,6 g (0,0288 Mol) Oxalsäure in 10 ml Isopropanol gegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 7,62 g (55.5% der Theorie)
F: 132-134°C.
C₂₀H₃₀N₄O₄ (COOH)₂ (Molmasse 480,52):
berechnet:
C 54,99; H 6,71; N 11,66%;
gefunden:
C 55,27; H 6,77; N 11,73%.

Claims (7)

1. Neue Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m folgende Bedeutung haben:
R₁, R₂ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,
Phenylalkyl, worin die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer C₁-C₂-Alkylgruppe ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Piperazin, das in 4-Position eine C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann
oder worin R₆ = H, NHCO₂CH₂CH₃ sein kann worin
R₇ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann und
R₈ Wasserstoff, C₁-C₂-Alkyl, Nitro, Acylamino bedeutet
R₄, R₅ geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine C₁-C₄-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann
n = 1-5
m = 2-4
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-N,N-dic-yclohexyl-acetamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy--4-nitro-benzamid
4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)ben-zamid
4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3--nitro-benzamid
N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4--trifluormethyl-benzamid
4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmet-hyl)-benzamid
N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nit-ro-benzamid
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-b-enzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-b-enzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nitro-b-enzamid
4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino--propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4nitro--benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3-nitro-b-enzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro--benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pro-pyl)benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-be-nzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-eth-yl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)--benzamid
4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-pr-opyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methans-ulfonylamino-benzamid Jodomethylat
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro--benzamid Jodomethylat
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-y-l)-2-oxoethyl]-4-nitro-benzamid
N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-be-nzamid
N-(Benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-b-enzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansu-lfonylamino-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethy-l)-4-nitro-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-b-enzamid
N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-ox-o-ethyl]-N-(2-diethylamino- ethyl)-4- nitrobenzamid
8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N -(p-methylsulfonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]- 5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on
8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1-yl]-N-benzoyl]-amino-1-ox-o-hexyl]-5,10-dihydro-11H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on
3. Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, worin R₁-R₅ sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit ω-Halogencarbonsäurenhalogeniden der allgemeinen Formel III, worin X und Y ein Halogenatom bedeuten, in inerten organischen Lösungsmitteln oder zweiphasigen Lösemittelgemischen in Anwesenheit von Säureacceptoren zu Amiden der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R₁, R₂ und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, und diese mit Diaminen der allgemeinen Formel V, wobei R₄ und R₅ die oben genannte Bedeutung haben, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säureacceptoren zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R₁, R₂, R₄ und R₅ sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, weiter umsetzt und diese mit Carbonsäurehalogeniden oder Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R₆, R₇ und R₈ die oben genannte Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Säureacceptors in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man
  • b) Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom ist und n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V, worin R₄, R₅ und m die oben beschriebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt, die Verbindung X mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R₆, R₇ und X die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI, mit den für R₄, R₅, n und m genannten Bedeutungen, acyliert und Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Aminen der allgemeinen Formel II, mit den für R₁ und R₂ oben genannten Bedeutungen, in Form ihrer Ester oder unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
5. Pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
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