DE69219394T2 - Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number
DE69219394T2
DE69219394T2 DE69219394T DE69219394T DE69219394T2 DE 69219394 T2 DE69219394 T2 DE 69219394T2 DE 69219394 T DE69219394 T DE 69219394T DE 69219394 T DE69219394 T DE 69219394T DE 69219394 T2 DE69219394 T2 DE 69219394T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
ethyl
group
lower alkyl
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69219394T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69219394D1 (de
Inventor
Gerard Adam
Daniel-Henri Caignard
Patrick Depreux
Beatrice Guardiola
Isabelle Lesieur
Pierre Renard
Said Yous
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of DE69219394D1 publication Critical patent/DE69219394D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69219394T2 publication Critical patent/DE69219394T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es sind sehr wenige heterocyclische Alkylamide mit einem Benzoxazolinon-, Benzothiazolinon- oder Benzoxazinon-Rest beschrieben worden. Einige 3-(Acetamidomethyl)-benzoxazolinone sind synthetisiert worden (Khim. Geterotsikl. Soedin, 85, (9) 1185-1188 und God. Sofii, Univ. Khim. Fak. 79, 70, Teil 2, 35-39), ohne daß eine pharmakologische Wirkung erwähnt worden ist. Darüber hinaus sind 2- Halo-acetamide mit Benzoxazolinon- oder Benzothiazolinon-Resten als Herbizide beschrieben worden (siehe die folgenden Patentschriften: GB 209 478, FR 2 479 221, US 4 311 858, US 4 258 196 und EP 0 7 772). Andererseits beschreibt das Europäische Patent EP 242 173 Aminoalkylheterocyclen als Antiarrhythmika.
  • 7-(2-Trifluoracetamidoethyl)-benzothiazolinon ist darüber hinaus als einfaches Synthesezwischenprodukt beschrieben worden (J. Med. Chem. 87, 30 (7), 1166-1176).
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue heterocyclische Ethylamide gefunden, welche die Fähigkeit besitzen, sich mit einer sehr starken Affinität an Melatonin-Rezeptoren zu binden. Diese Eigenschaft macht die erfindungsgemäßen Derivate interessant bei Störungen des Zentralnervensystems - insbesondere als Anxiolytika und Antipsychotika -, bei Störungen der Gehirndurchblutung und als Analgetika. Die erfindungsgemäßen Derivate sind weiterhin dazu geeignet, als Ovulationsregulierungsmittel und aufgrund ihrer immunostimulierenden Wirkungen zur Behandlung bestimmter Krebse verwendet zu werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der
  • A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
  • X eine CH&sub2;-Bindung oder eine Einfachbindung,
  • R: * entweder ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, wobei in diesem Fall p 1 darstellt und B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;-NR&sub1;-CO-R&sub2;, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe darstellt,
  • und R&sub2;:
  • ein Wasserstoffatom,
  • eine niedrigmolekulare geradkettige oder verzweigte Cycloalkyl- oder Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist,
  • eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
  • eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte Arylalkylgruppe, wobei unter einer Heteroarylgruppe eine ungesättigte mono- oder bicyclische Gruppe zu verstehen ist, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und jeder Ring 4 oder 5 Kettenglieder aufweist,
  • eine Gruppe der Formel
  • in der
  • G eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
  • R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe darstellen oder R&sub3; und R&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls aromatisches, mono- oder bicyclisches heterocyclisches System bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Oxogruppen, Arylgruppen oder Arylniedrigalkylgruppen oder substituierte Arylgruppen oder substituierte Arylniedrigalkylgruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß bei den Definitionen von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; der im Zusammenhang mit den Arylgruppen, Arylalkylgruppen und Heteroarylgruppen verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, darstellen,
  • oder R&sub1; zusammen mit R&sub2; und der Gruppe N-CO ein heterocyclisches System der Formel
  • bildet, worin J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • * oder eine Kette (CH&sub2;)&sub2;-NR&sub1;-CO-R&sub2;, in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und in diesem Fall p 0 oder 1 und B eine Niedrigalkoxygruppe darstellen, bedeuten,
  • und gegebenenfalls deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei unter Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen Gruppen zu verstehen sind, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Cycloalkylgruppe für Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren, die man zur Bildung eines Salzes zu den Verbindungen der Formel (I) zugeben kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure Camphersäure etc. ...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes zu den Verbindungen der Formel (I) zusetzen kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate sowie organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethylamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin, Arginin etc. ...
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß, wenn
  • . B von der Kette -CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;COR&sub2; verschieden ist, man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:
  • in der A, B, p und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme des Falls, wo B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;-NR&sub1;COR&sub2; darstellt,
  • welches man mit einem alkalischen Mittel behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (III):
  • welches Derivat der Formel (III) man:
  • - entweder mit einem Derivat der Formel (IV/A):
  • Hal(CH&sub2;)&sub2;Halo (IV/A)
  • in der Hal und Halo, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome darstellen, behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (V/A):
  • in der A, X, B, p und Halo die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches man mit einem Amin der Formel HNR&sub1;, in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (VI):
  • in der A, B, p, R&sub1; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder mit einem Derivat der Formel (IV/B):
  • HalCH&sub2;CN (IV/B)
  • in der Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (V/B):
  • in der X, A, B und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welches Derivat der Formel (V/B) man der Einwirkung eines Reduktionsmittels und dann, wenn in dem herzustellenden Derivat der Formel (I) R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, mit einem Alkylierungsmittel behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (VI), wie sie oben definiert worden ist,
  • welches Derivat der Formel (VI) man:
  • - entweder mit einem Derivat der Formel (VII):
  • in der E eine aus Hydroxylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Halogenatomen ausgewählte austretende Gruppe darstellt und G, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Mittels behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/A), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der A, B, X, R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, G und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei in diesem Fall R&sub2; die Gruppe
  • bedeutet, mit der Maßgabe, daß B keine Gruppe:
  • -CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;-COR&sub2;
  • darstellt, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der chromatographie oder der Kristallisation, reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt,
  • - oder mit einem Säurechlorid der Formel (IX):
  • Cl-CO-R'&sub2; (IX)
  • oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt,
  • wobei in diesem Fall R'&sub2;:
  • - eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist, oder
  • - eine Aryl- oder Heteroaryl- oder Arylniedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, wobei der Begriff Heteroaryl die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel (I/B):
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der m, X, A, B, p, R&sub1; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B keine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;- NR&sub1;COR&sub2; darstellt,
  • welches man erforderlichenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation, reinigt,
  • welches Derivat der Formel (I/B) in dem Fall, wo R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte, durch ein Halogenatom substituierte Niedrigalkylgruppe darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung eines Amins der Formel (X):
  • in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Überschuß oder in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallsalzes unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/A), wie es oben definiert worden ist, welches gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Verfahrensweise, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation, gereinigt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt werden kann,
  • welches Derivat der Formel (I/B), wenn R'&sub2; einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch ein Halogenatom substituiert ist, darstellt und wenn gleichzeitig R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung einer starken Base und vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/C):
  • in der B, p, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß B keine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;NRCOR&sub2; darstellt und J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit NCO ein monocyclisches System bilden, das durch eine Oxogruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen substituiert ist,
  • welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer aus Kristallisation und Chromatographie ausgewählten Verfahrensweise reinigt,
  • . wenn B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;COR&sub2; und p 1 bedeuten, man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (VIII) verwendet:
  • in der R&sub1;, R, X und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welche Derivate in der französischen Patentanmeldung 90.11866 und den US-Patenten 4 554 284 und 4 558 060 beschrieben sind, welches Derivat man:
  • * entweder mit einem Derivat der Formel (VII):
  • in der E eine aus Hydroxylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählte austretende Gruppe darstellt und G, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Mittels behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/D), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
  • in der X und A, R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
  • wobei R&sub2; hier eine Gruppe
  • darstellt,
  • welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie oder der Kristallisation reinigt und gewünschtenfalls mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt,
  • * oder mit einem Säurechlorid der Formel (IX):
  • Cl-CO-R'&sub2; (IX)
  • oder einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt,
  • wobei hier R'&sub2;:
  • - eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist oder eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
  • - eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, wobei der Begriff Heteroarylgruppe die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder
  • - eine Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls reduziert und/oder durch eine Oxogruppe substituiert ist, darstellt,
  • zur Bildung eines Derivats der Formel (I/E):
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1;, X, A und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Niedrigalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
  • welches man erforderlichenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation reinigt, und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, in ein Salz überführt,
  • welches Derivat der Formel (I/E) dann, wenn R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, gewünschtenfalls der Einwirkung eines Amins der Formel (X):
  • in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Überschuß oder in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallsalzes unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/D), wie es oben definiert worden ist, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Verfahrensweise, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation reinigt und/oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt, welches Derivat der Formel (I/E), wenn R'&sub2; einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten darstellt, der mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch ein Halogenatom substituiert ist und wenn gleichzeitig R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung einer starken Base und vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/F):
  • in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit NCO ein monocyclisches System bilden, das durch eine Oxogruppe substituiert und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen substituiert ist,
  • welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer aus Kristallisation oder Chromatographie ausgewählten Verfahrensweise reinigt und gewünschtenfalls, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt.
  • Die Produkte der Formel (VI) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Verbindungen der Formel (I), für die sie Synthesezwischenprodukte darstellen mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen:
  • - X eine Einfachbindung und
  • - A ein Schwefelatom sowie p 0 bedeuten.
  • Die Produkte der Formeln (V/A) und (V/B), bei denen p von 0 verschieden ist, sind ebenfalls neu und ebenfalls Teil der Erfindung ebenso wie die Produkte der Formel (I), für sie Syntheseprodukte darstellen.
  • Ein weiterer besonderer Fall betrifft die Derivate der Formel (I/K):
  • welche man in einer einzigen Stufe durch katalytische Reduktion der Derivate der Formel (V/K) in essigsaurem Medium erhält:
  • erforderlichenfalls gefolgt von einer Reinigung und, wenn R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, von einer Behandlung mit Hilfe eines Alkylierungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, daß sie wenig toxisch sind, eine gute Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen und darüber hinaus in starkem Ausmaß die Synthese von Melatonin durch die Zirbeldrüse erhöhen. Weiterhin entfalten sie wesentliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem und insbesondere konnten sedative, anxiolytische, antipsychotische, analgetische sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation festgestellt werden, welche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte nützlich sind bei der Behandlung von Streß, Schlafstörungen, der Angst, saisonalen Depressionen, der Schlaflosigkeit und von Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Schizophrenien, Panikanfällen, der Melancholie, der Steuerung des Appetits, der Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, von verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, der Migräne, Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung.
  • In einem anderen Wirkungsbereich erscheint es, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine inhibierende Wirkung auf die Ovulation und immunoregulierende Wirkungen entfalten, so daß sie bei der Behandlung von bestimmten Krebsen verwendet werden können und bei äußerer Anwendung auch nützlich sind bei der Behandlung der Psoriasis, der Akne, der Seborrhoe, wobei sie die Haut schützen und das Wachsen des Haares begünstigen. Sie können auch in der Veterinärmedizin bei Störungen des Haarkleids verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die Produkte der Formel (I) oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombiantion mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehbmaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die auf oralem, parenteralem, nasalem, per- oder transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Pomaden, Hautgele sowie Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt etc...
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation oder eventuellen ergänzenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid STUFE A: (6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-acetonitril
  • Man beschickt einen 250 cm³-Kolben, der 100 cm³ absolutes Ethanol enthält, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 0,1 Grammatom Natrium in Form von kleinen Stücken.
  • Man rührt bis zur vollständigen Auflösung des Natriums. Dann gibt man 0,1 Mol 6-Methoxy-benzoxazolinon zu und setzt das Rühren während 30 Minuten, wonach man zur Trockne einengt.
  • Das in dieser Weise erhaltene Derivat wird in 80 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren mit Hilfe des Magnetrührers gibt man 0,12 Mol Chloracetonitril mit Hilfe eines Tropftrichters zu. Dann erhitzt man während 1 Stunde und 30 Minuten auf 80ºC, wonach man abkühlen läßt und das Reaktionsmedium in 400 cm³ eisgekühltes Wasser gießt.
  • Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und kristallisiert um.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt: 142 - 143ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 58,82 3,95 13,72
  • Gefunden: 58,73 3,82 13,69
    • Infrarotspektrum:
  • (3060 - 2940) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1770 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1630 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,85 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,75 ppm, (s, 2H), CH&sub2;-CN
  • 6,80 ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub6;
  • 7,05 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • STUFE B: 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid
  • Man löst unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,03 Mol (6-Methoxy-3- benzoxazolinonyl)-acetonitril bei Raumtemperatur in 50 cm³ Tetrahydrofuran.
  • Dann gibt man langsam unter einer Stickstoffatmosphäre 0,05 Mol Methylboran-sulfid mit Hilfe eines Tropftrichters zu. Dann erhitzt man während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt in einem Eisbad ab und gibt langsam 30 cm³ einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Dann erhitzt man während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
  • Man läßt abkühlen, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit 30 cm³ Aceton, trocknet und kristallisiert aus einem geeigneten Lösungsmittel um.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95 º
  • Ausbeute: 83 %
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • Infrarotspektrum:
  • (3120 - 2500) cm&supmin;¹, ν NH&sub2; Salz
  • 1770 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • (1635 - 1620) cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,25 ppm, (t, 2H), &sub2;-NH&sub2;
  • 3,75 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,15 ppm, (t, 2H), =N-CH&sub2;
  • 6,82 ppm, (dd, 1H), H&sub5;
  • 7,00 ppm, (d, 1H), H&sub7;
  • 7,40 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 8,40 ppm, (Signal, 2H), NH&sub2; verschwindet in D&sub2;O)
    • STUFE C: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst 0,02 Mol 3-(2-Amino-ethyl)-6-methoxy-benzoxazolinon-Hydrochlorid in einer Wasser/Chloroform-Mischung. Dann gibt man 0,02 Mol Kaliumcarbonat zu und rührt während 1 Stunde.
  • Man kühlt in einem Eisbad und gibt dann langsam 0,022 Mol Acetylchlorid zu. Man rührt während 1/2 Stunde, engt die Chloroformphase zur Trockne ein und kristallisiert aus einem geeigneten Lösungsmittel um.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol, absolut
  • Ausbeute: 86 %
  • Schmelzpunkt: 162 - 164ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 57,59 5,64 11,20
  • Gefunden: 57,30 5,54 10,96
    • Infrarotspektrum:
  • 3320 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3060 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1765 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1620 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,94 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 3,60 ppm, (Multiplett, 2H), CH&sub2;- &sub2;-NH
  • 3,80 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 3,95 ppm, (t, 2H), N-CH&sub2;
  • 6,20 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,65 ppm, (massiv, 2H), H&sub5;, H&sub7;
  • 6,96 ppm, (d, 1H), H&sub4;
    • BEISPIEL 2: N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons durch 5-Methoxy-benzoxazolinon in Stufe A erhält man:
    • STUFE A: (5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-acetonitril
  • Schmelzpunkt: 148 - 149ºC
  • Ausbeute: 93 %
    • Elementaranalyse
  • C % H % N %
  • Berechnet: 58,82 3,95 13,72
  • Gefunden: 58,55 3,71 13,61
    • Infrarotspektrum:
  • (3060 - 2900) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1790 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1620 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,86 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,75 ppm, (s, 2H), &sub2;-CN
  • 6,70 ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub6;
  • 7,20 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • STUFE B: 2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º
  • Ausbeute: 81 %
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • Infrarotspektrum:
  • (3120 - 2500) cm&supmin;¹, ν NH&sub2; Salz
  • 1765 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1620 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,25 ppm, (t, 2H), =CH&sub2;- &sub2;-NH&sub2;
  • 3,75 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,16 ppm, (t, 2H), - &sub2;-CH&sub2;
  • 6,70 ppm, (dd, 1H), H&sub6;
  • (7 - 7,40) ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub7;
  • 9,50 ppm (Signal, 2H), NH&sub2; verschwindet in D&sub2;o
    • STUFE C: N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 118 - 120ºC
    • Elementaranalyse
  • C % H % N %
  • Berechnet: 57,59 5,64 11,20
  • Gefunden: 57,50 5,57 11,26
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H (Amid)
  • (3060 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1765 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1655 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1630 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,93 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 3,58 ppm, (Multiplett, 2H), &sub2;-NH
  • 3,80 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 3,94 ppm, (t, 2H), CH&sub2;N=
  • 6,25 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,64 ppm, (massiv, 2H), H&sub4; H&sub6;
  • 7,10 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • BEISPIEL 3: N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, Stufe C, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Isobutyrylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol-Hexan
  • Ausbeute: 82 %
  • Schmelzpunkt: 130 - 131ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 60,41 6,52 10,06
  • Gefunden: 60,55 6,66 10,01
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO (O-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1625 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,10 ppm, (d, 6H), CH(CH&sub3;)&sub2;
  • 2,25 ppm, (Multiplett, 1H), CH
  • 3,75 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 6,20 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,60 ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub6;
  • 7,10 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • BEISPIEL 4: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, Stufe C, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Isobutyrylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Schmelzpunkt: 161 - 162ºC
  • Ausbeute: 85 %
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 60,41 6,52 10,06
  • Gefunden: 60,36 6,48 10,11
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO (O-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1625 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,10 ppm, (d, 6H), CH( &sub3;)&sub2;
  • 2,25 ppm, (Multiplett, 1H), CH
  • 3,60 ppm, (Multiplett, 2H), CH&sub2;-NH
  • 3,75 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 3,95 ppm, (t, 2H), CH&sub2;-N=
  • 6,15 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,65 ppm, (massiv, 2H), H&sub5;, H&sub7;
  • 6,95 ppm, (d, 1H), H&sub4;
    • BEISPIEL 5: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Phenacetylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,75 ppm, Singulett, 3H, OCH&sub3;
    • BEISPIEL 6: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,02 Mol 3-(2-Aminoethyl)-6-methoxy-benzoxazolinon und 0,022 Mol (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-essigsäuremethylester unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 3 Stunden auf eine Temperatur von 80ºC. Dann nimmt man das Medium mit schwach saurem Wasser auf und saugt den Niederschlag ab.
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,75 ppm, Singulett, 3H, OCH&sub3;
    • BEISPIEL 7: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch 4-Chlor-butyrylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,80 ppm, Singulett, 3H, OCH&sub3;
    • BEISPIEL 8: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon
  • Man löst 0,01 Grammatom Natrium in 50 cm³ Ethanol. Dann gibt man unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers das in dem vorhergehenden Beispiel erhaltene N-[2-(6-Methoxy-benzoxazolinon-3-yl)-ethyl]-4-chlorbutyramid zu und setzt das Rühren während 20 Minuten fort, wonach man zur Trockne einengt. Man löst in 40 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid, erhitzt während 7 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Ether auf, wonach man abfiltriert, zur Trockne einengt und umkristallisiert.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,80 ppm, Singulett, 3H, OCH&sub3;
    • BEISPIEL 9: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid
  • Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 7 an, ersetzt jedoch 4-Chlorbutyrylchlorid durch Bromessigsäurechlorid.
    • BEISPIEL 10: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid
  • Man löst 0,01 Mol Morpholin unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 50 cm³ Aceton. Dann gibt man 0,012 Mol Triethylamin und 0,01 Mol N-[2-(6-Methoxy-benzoxazolinon-3-yl)-ethyl]-2-bromacetamid zu. Man erhitzt während einer Stunde unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß. Dann saugt man den gebildeten Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand mit alkalischem Wasser auf, saugt den Niederschlag ab, wäscht, trocknet und kristallisiert um.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
    • BEISPIEL 11: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des vorhergehenden Beispiels, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch 1-[(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-methyl]-piperazin, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 12: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-N-methylacetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamins durch N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)- ethyl]-N-methylamin, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 13: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-benzamid
  • Unter Ersatz des Acetylchlorids durch Benzoylchlorid in der Stufe C des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 14: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid
  • Unter Ersatz des Acetylchlorids durch p-Toluoylchlorid inder Stufe C des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 15: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid
  • Ersetzt man in Beispiel 1, Stufe C, das Acetylchlorid durch p-Fluorbenzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1765 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 16: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Unter Ersatz des Acetylchlorids durch 3-Trifluormethylbenzoylchlorid in der Stufe C des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 17: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid
  • Unter Ersatz des Acetylchlorids durch 3,5-Dichlor-benzoylchlorid in der Stufe C des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 18: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid
  • Unter Ersatz des Acetylchlorids durch Isonicotinoylchlorid in der Stufe C des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 19: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-indolyl-carboxamid
  • Ersetzt man in der Stufe C des Beispiels 1 Acetylchlorid durch 2-Indolylchlorid, so erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 3400 cm&supmin;¹, ν NH (Indol)
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 20: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Benzylamin, erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO
    • BEISPIEL 21: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-aminoacetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch N,N-Diethylamin, erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1765 cm&supmin;¹, ν CO (OCON)
    • BEISPIEL 22: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-aminoacetyamid-Hydrochlorid
  • Man löst 0,012 Mol Hexamethyltetramin unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 15 cm³ Chloroform und gibt dann 0,01 Mol des in Beispiel 9 erhaltenen N- [2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-brom-acetamids in 20 cm³ Chloroform zu. Man erhitzt während 100 Stunden zum Sieden am Rückfluß, saugt ab, trocknet und überführt den Niederschlag in einen Schliffkolben. Dann gibt man 150 cm³ Alkohol und 30 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu.
  • Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert in Alkohol (90º) um.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO (OCON)
    • BEISPIEL 23: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 24: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-4-(3-trifluormethyl-phenyl)- 1-piperazinyl]-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch 1-(3-Trifluormethyl)-piperazin, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 25: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid (R&sub2; = Cyclohexyl)
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Cyclohexancarbonsäurechlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 26: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-formamid
  • Man beschickt einen Porzellantiegel mit 0,01 Mol 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin und 0,02 Mol Ameisensäure. Dann erhitzt man bis zum Erhalt eines trockenen Rückstands auf 120ºC. Man kristallisiert um.
    • BEISPIEL 27: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Cyclopropancarbonsäurechlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 28: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-pentanamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Valeroylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 29: N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Cyclobutancarbonsäurechlorid, erhält man die Titelverbindung.
  • Nach der Verfahrensweise der obigen Beispiele erhält man in gleicher Weise:
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-brom-butyramid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-5-brom-pentanamid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-brom-propionamid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-morpholino-propionamid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-morpholino-butyramid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-{4-[(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-butyramid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-{4-[(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-propionamid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-piperidinon
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-brom-propionamid
  • N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-methyl]-1piperazinyl}-propionamid
  • Ersetzt man in den Beispielen 5 bis 9 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)ethylamin durch 2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin, so erhält man die Produkte der obigen Beispiele, bei denen die Methoxygruppe in der 5-Stellung des Benzoxazolinons steht anstelle der Verbindungen, bei denen die Methoxygruppe in 6-Stellung steht.
    • BEISPIEL 30: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid STUFE A: (6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-acetonitril
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe A unter Ersatz von 6-Methoxy-benzoxazolinon durch 6-Methoxy-benzothiazolinon.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º
  • Ausbeute: 93 %
  • Schmelzpunkt: 168 - 169ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 54,52 3,66 12,72
  • Gefunden: 54,59 3,52 12,73
    • Infrarotspektrum:
  • (3080 - 2940) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1680 cm&supmin;¹, ν CO (S-CO-N)
  • (1630 - 1580) cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,85 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,75 ppm, (s, 2H), CH&sub2;-CN
  • 6,75 ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub5;
  • 7,30 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • STUFE B: 2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe B, unter Ersatz des (6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-acetonitrils durch das in der Stufe A erhaltene (6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-acetonitril.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º / Wasser (5/1)
  • Ausbeute: 83 %
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • Infrarotspektrum:
  • (3120 - 2500) cm&supmin;¹, ν NH&sub2; Salz
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (S-CO-N)
  • 1600 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • STUFE C: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe C unter Ersatz des 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamins-Hydrochlorids durch das in der Stufe B erhaltene 2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Ausbeute: 80 %
  • Schmelzpunkt: 152 - 154ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 54,11 5,29 10,52
  • Gefunden: 54,19 5,32 10,43
    • Infrarotspektrum:
  • 3240 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3060 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1675 cm&supmin;¹, ν CO (S-CO-N)
  • 1650 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1580 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,94 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 3,80 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 6,10 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,80 ppm, (dd, 1H), H&sub5;
  • 7,00 ppm, (d, 1H), H&sub7;
  • 7,20 ppm, (d, 1H), H&sub4;
    • BEISPIEL 31: N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid STUFE A: (5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-acetonitril
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe A, ersetzt jedoch 6-Methoxy-benzoxazolinon durch 5-Methoxy-benzothiazolinon.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º
  • Ausbeute: 93 %
  • Schmelzpunkt: 154 - 156ºC
    • Elementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 54,52 3,66 12,72
  • Gefunden: 54,88 3,47 12,76
    • Infrarotspektrum:
  • (3080 - 2940) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1680 cm&supmin;¹, ν CO (S-CO-N)
  • (1630 - 1580) cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,85 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,75 ppm, (s, 2H), CH&sub2;-CN
  • 6,75 ppm, (massiv, 2H), H&sub4;, H&sub6;
  • 7,30 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • STUFE B: 2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe B, unter Ersatz des (6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-acetonitrils durch das in der Stufe A erhaltene (5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-acetonitril.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Alkohol 95º
  • Ausbeute: 86 %
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • Infrarotspektrum:
  • (3100 - 2500) cm&supmin;¹, ν NH&sub2; Salz
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (S-CO-N)
  • 1590 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,75 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 6,80 ppm, (dd, 1H), H&sub6;
  • 7,25 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 7,50 ppm, (d, 1H), H&sub7;
  • 8,50 ppm, (Signal, 2H), NH&sub2; verschwindet in D&sub2;O
    • STUFE C: N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz des 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids durch das in der Stufe B erhaltene 2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Ausbeute: 86 %
  • Schmelzpunkt: 120 - 122ºC
    • Elementaranalyse
  • C % H % N %
  • Berechnet: 54,11 5,29 10,52
  • Gefunden: 54,42 5,28 10,49
    • Infrarotspektrum:
  • 3280 cm&supmin;¹, ν N-H Amid
  • (3080 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1675 cm&supmin;¹, ν CO(S-CO-N)
  • 1650 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1610 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,93 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 3,55 ppm, (Multiplett, 2H), CH&sub2;- &sub2;-NHCOCH&sub3;
  • 3,80 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,15 ppm, (t, 2H), &sub2;-CH&sub2;-NHCOCH&sub3;
  • 6,10 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,75 ppm, (dd, 1H), H&sub6;
  • 6,90 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 7,30 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • BEISPIEL 32: N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 31, ersetzt jedoch in der Stufe C Acetylchlorid durch Isobutyrylchlorid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 158 - 159ºC
    • Elementaranalyse
  • C % H % N %
  • Berechnet: 57,12 6,16 9,51
  • Gefunden: 57,14 6,07 9,33
    • Infrarotspektrum:
  • 3280 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1675 cm&supmin;¹, ν CO(S-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1600 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,10 ppm, (s, 6H), CH(CH&sub3;)&sub2;
  • 2,25 ppm, (Multiplett, 1H), CH
  • 3,58 ppm, (Multiplett, 2H), &sub2;NHCO
  • 3,85 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 4,10 ppm, (t, 2H), &sub2;CH&sub2;NHCO
  • 6,15 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,70 ppm, (dd, 1H), H&sub6;
  • 6,80 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 7,26 ppm, (d, 1H), H&sub7;
    • BEISPIEL 33: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 31, jedoch unter Ersatz in der Stufe C des Acetylchlorids durch Isobutyrylchlorid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan
  • Ausbeute: 85 %
  • Schmelzpunkt: 136 - 138ºC
    • Elementaranalyse
  • C % H % N %
  • Berechnet: 57,12 6,16 9,51
  • Gefunden: 57,44 6,35 9,72
    • Infrarotspektrum:
  • 3300 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2840) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1680 cm&supmin;¹, ν CO(S-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1600 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,10 ppm, (d, 6H), CH( &sub3;)&sub2;
  • 2,25 ppm, (Multiplett, 1H), CH
  • 3,80 ppm, (s, 3H), OCH&sub3;
  • 6,10 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,85 ppm, (dd, 1H), H&sub5;
  • 7,00 ppm, (d, 1H), H&sub7;
  • 7,20 ppm, (d, 1H), H&sub4;
    • BEISPIELE 34 bis 58:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 5 bis 29, jedoch unter Ersatz in der Stufe C des 2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids durch 2- (6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid erhält man:
    • BEISPIEL 34: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid BEISPIEL 35: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid BEISPIEL 36: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-4- chlor-butyramid BEISPIEL 37: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 38: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid BEISPIEL 39: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 40: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 41: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 42: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 43: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 44: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-fluorbenzoamid BEISPIEL 45: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 46: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlorbenzamid BEISPIEL 47: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 48: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl) -ethyl]-2-indolyl-carboxamid BEISPIEL 49: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-benzylaminoacetamid BEISPIEL 50: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl-amino)-acetamid BEISPIEL 51: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-aminoacetamid BEISPIEL 52: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-acetamid BEISPIEL 53: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-acetamid BEISPIEL 54: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 55: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 56: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 57: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-valeramid BEISPIEL 58: N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Wenn man bei den Beispielen 34 bis 58 2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)ethylamin durch 2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethylamin ersetzt, so erhält man die Produkte der obigen Beispiele, welche jedoch die Methoxygruppe in der 5- Stellung anstelle der 6-Stellung aufweisen.
    • BEISPIEL 59: N-[2-(6-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Ersetzt man in der Stufe A des Beispiels 1 6-Methoxy-benzoxazolinon durch 6- Methoxy-benzoxazinon, so erhält man:
  • STUFE A: 2-(6-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-acetonitril
  • STUFE B: 2-(6-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid bzw.
  • STUFE C: N-[3-(6-Methoxy-3-benzoxazinonyl)-ethyl]-acetamid
    • BEISPIEL 60: N-[2-(7-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons durch 7-Methoxy-benzoxazinon, erhält man:
  • . 2-(7-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-acetonitril
  • . 2-(7-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid bzw.
  • . N-[2-(7-Methoxy-4-benzoxazinonyl)-ethyl]-acetamid
    • BEISPIEL 61: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst 0,02 Mol 2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid, welches in der Europäischen Patentanmeldung 0 110 781 beschrieben ist, in einer Mischung aus Wasser und Chloroform. Dann gibt man 0,02 Mol Kaliumcarbonat zu und rührt während 1 Stunde.
  • Man kühlt in einem Eisbad und gibt dann 0,022 Mol Acetylchlorid zu, rührt während weiterer 30 Minuten, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 76 %
  • Schmelzpunkt: 150ºC
    • Infrarotspektrum:
  • 2260 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2880) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1775 cm&supmin;¹, ν CO(O-CO-N)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1615 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,96 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 2,84 ppm, (t, 2H), &sub2;CH&sub2;NH
  • 3,43 ppm, (s, 3H), NCH&sub3;
  • 3,50 ppm, (Multiplett, 2H), CH&sub2;- &sub2;NH
  • 5,60 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,80 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 7,00 ppm, (massiv, 2H), H&sub5;, H&sub7;
    • BEISPIEL 62: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • Man ersetzt in Beispiel 61 2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid durch das in der Französischen Patentanmeldung 90.11866 beschriebene 2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid und erhält die Titelverbindung.
  • Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: 134 - 136ºC
    • Infrarotspektrum:
  • 3280 cm&supmin;¹, ν N-H
  • (3080 - 2860) cm&supmin;¹, ν C-H
  • 1670 cm&supmin;¹, ν CO(S-CO-N)
  • 1630 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
  • 1600 cm&supmin;¹, ν C=C (aromatisch)
    • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,96 ppm, (s, 3H), COCH&sub3;
  • 2,85 ppm, (t, 2H), &sub2;CH&sub2;NHCOCH&sub3;
  • 3,50 ppm, (massiv, 5H), &sub2;NHCOCH&sub3; und NCH&sub3;
  • 5,50 ppm, (Signal, 1H), NH
  • 6,95 ppm, (d, 1H), H&sub4;
  • 7,20 ppm, (massiv, 2H), H&sub5;, H&sub7;
    • BEISPIEL 63: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 61, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Isobutyrylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • Infrarotspektrum:
  • 1760 cm&supmin;¹, ν CO (OCON)
  • 1640 cm&supmin;¹, ν CO (Amid)
    • BEISPIEL 64: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 61, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch Phenacetylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 65: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, ersetzt jedoch 3-(2- Aminoethyl)-6-methoxy-benzoxazolinon durch 2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)ethylamin, und erhält die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 66 bis 88:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 7 bis 29, jedoch unter Ersatz des 2-(6- Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids durch 2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid, erhält man:
    • BEISPIEL 66: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid BEISPIEL 67: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 68: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-brom-acetamid BEISPIEL 69: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 70: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[2,3,4-trimethoxyphenylmethyl]-1-piperazinyl}-acetamid BEISPIEL 71: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 72: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 73: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 74: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-fluorbenzamid BEISPIEL 75: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 76: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlorbenzamid BEISPIEL 77: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 78: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid BEISPIEL 79: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid BEISPIEL 80: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N-diethyl)-aminoacetamid BEISPIEL 81: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-aminoacetamid BEISPIEL 82: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 83: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1- piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 84: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 85: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 86: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 87: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-valeramid BEISPIEL 88: N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid BEISPIELE 89 bis 113:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 5 bis 20, jedoch unter Ersatz des 2-(6- Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids durch 2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid, erhält man:
    • BEISPIEL 89: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid BEISPIEL 90: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid BEISPIEL 91: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid BEISPIEL 92: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 93: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid BEISPIEL 94: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 95: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[2,3,4-trimethoxyphenyl)- methyl]-1-piperazinyl}-acetamid BEISPIEL 96: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 97: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 98: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 99: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-fluorbenzamid BEISPIEL 100: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 101: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlorbenzamid BEISPIEL 102: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 103: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid BEISPIEL 104: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid BEISPIEL 105: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-amino-acetamid BEISPIEL 106: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid BEISPIEL 107: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin- 1-yl]-acetamid BEISPIEL 108: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)- piperazin-1-yl]-acetamid BEISPIEL 109: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 110: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 111: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 112: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-valeramid BEISPIEL 113: N-[2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Ersetzt man bei den Beispielen 89 bis 113 2-(3-Methyl-6-benzothiazolinonyl)- ethylamin durch 2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethylamin, das man nach der in der Europäischen Patentanmeldung 174 811 beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, so erhält man die isomeren Produkte der vorhergehenden Verbindungen, bei denen die Seitenkette in der 7-Stellung und nicht in der 6-Stellung steht:
    • BEISPIEL 114: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-phenyl-acetamid BEISPIEL 115: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid BEISPIEL 116: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid BEISPIEL 117: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 118: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid BEISPIEL 119: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 120: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[2,3,4-trimethoxyphenylmethyl]-1-piperazinyl}-acetamid BEISPIEL 121: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 122: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 123: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 124: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid BEISPIEL 125: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 126: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid BEISPIEL 127: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 128: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-indolyl-carboxamid BEISPIEL 129: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-(benzylamino)-acetamid BEISPIEL 130: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[(N',N'-diethyl)-amino]-acetamid BEISPIEL 131: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid BEISPIEL 132: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin- 1-yl]-acetamid BEISPIEL 133: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)- 1-piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 134: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 135: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 136: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 137: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-valeramid BEISPIEL 138: N-[2-(3-Methyl-7-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid BEISPIELE 139 bis 162:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 5 bis 26, jedoch unter Ersatz des 2-(6- Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids in der Stufe C durch 2-(4- Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid erhält man:
    • BEISPIEL 139: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-phenyl-acetamid BEISPIEL 140: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid BEISPIEL 141: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid BEISPIEL 142: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 143: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-brom-acetamid BEISPIEL 144: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 145: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-{4-[2,3,4-trimethoxyphenyl-methyl]-1-piperazinyl}-acetamid BEISPIEL 146: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 147: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 148: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 149: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid BEISPIEL 150: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 151: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid BEISPIEL 152: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 153: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid BEISPIEL 154: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid BEISPIEL 155: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-[(N',N'-diethyl)-amino]-acetamid BEISPIEL 156: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid BEISPIEL 157: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1- yl]-acetamid BEISPIEL 158: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1- piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 159: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 160: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 161: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 162: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-valeramid bzw. BEISPIEL 163: N-[2-(4-Methyl-7-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid.
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 5 bis 29, jedoch unter Ersatz des 2-(6- Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethylamin-Hydrochlorids durch das in der Französischen Patentanmeldung FR 90.11866 beschriebene 2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethylamin-Hydrochlorid erhält man:
    • BEISPIEL 164: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-phenyl-acetamid BEISPIEL 165: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid BEISPIEL 166: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid BEISPIEL 167: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon BEISPIEL 168: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-brom-acetamid BEISPIEL 169: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid BEISPIEL 170: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-{4-[2,3,4-trimethoxyphenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-acetamid BEISPIEL 171: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid BEISPIEL 172: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-benzamid BEISPIEL 173: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid BEISPIEL 174: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid BEISPIEL 175: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid BEISPIEL 176: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid BEISPIEL 177: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-isonicotinamid BEISPIEL 178: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid BEISPIEL 179: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid BEISPIEL 180: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-amino-acetamid BEISPIEL 181: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid BEISPIEL 182: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 183: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid BEISPIEL 184: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid BEISPIEL 185: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-formamid BEISPIEL 186: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid BEISPIEL 187: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-valeramid BEISPIEL 188: N-[2-(4-Methyl-6-benzoxazinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid BEISPIEL 189: N-[2-(4-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-methyl-cyclopropan-carboxamid, R&sub2; = 2-Methyl-cyclopropyl
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids in der Stufe C durch 2-Methyl-cyclopropan-carbonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 190: N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinoryl)-ethyl]-2-methyl-cyclopropan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 189, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons in der Stufe A durch 5-Methoxy-benzoxazolinon, erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 191: N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons in der Stufe A durch 5-Methoxy-benzoxazolinon und des Acetylchlorids durch Cyclopropan-carbonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Schmelzpunkt: 150 - 151ºC
    • BEISPIEL 192: N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons in der Stufe A durch 5-Methoxy-benzothiazolinon und des Acetylchlorids durch Cyclopropan-carbonsäurechlorid, erhält man die Titelverbindung.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol
  • Schmelzpunkt: 135 - 136ºC
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 4 bis 29, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons durch Benzoxazolinon als solches erhält man:
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-amino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]acetamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-formamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-valeramid
  • . N-[2-(3-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 4 bis 29, jedoch unter Ersatz des 6-Methoxy-benzoxazolinons durch Benzothiazolinon, erhält man:
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-amino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1- yl]-acetamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-formamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-valeramid
  • . N-[2-(3-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 61 bis 88, jedoch unter Ersatz des 3- Methyl-benzoxazolinons durch Benzoxazolinon als solches, erhält man:
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)-methyl]-1-Piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N',-diethyl)-amino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1- yl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-formamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-valeramid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 61 bis 88, jedoch unter Ersatz des 3- Methyl-benzoxazolinons durch Benzothiazolinon als solches, erhält man:
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-isobutyramid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-phenylacetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-chlor-butyramid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-pyrrolidinon
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-bromacetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-morpholino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-{4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)-methyl]-1-piperazinyl}-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-N-methyl-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-p-toluoyl-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-4-fluor-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-3,5-dichlor-benzamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-isonicotinamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-indol-2-yl-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-benzylamino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-(N',N'-diethyl)-amino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-amino-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1- yl]-acetamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclohexan-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzoxazolinonyl)-ethyl]-formamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-valeramid
  • . N-[2-(6-Benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclobutan-carboxamid
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26±2 g) untersucht. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der zwei der Behandlung folgenden Wochen untersucht. Der DL&sub5;&sub0;-Wert, welcher zum Tod von 50 % der Tiere führt, wurde bewertet.
  • Die DL&sub5;&sub0;-Werte liegen bei der Mehrzahl der untersuchten Produkte oberhalb 1000 mg/kg, was auf die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
    • BEISPIEL B: Aktimetrie
  • Man bringt die Tiere in Plexiglaskäfige ein, die mit photoelektrischen Zellen ausgerüstet und in eine abgedunkelte Atmosphäre eingebracht sind. Man untersucht sechs Tiere gleichzeitig und zeichnet mit Hilfe eines Computers während einer Stunde die Anzahl der Unterbrechungen der photoelektrischen Lichtbündel auf.
  • Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege unmittelbar vor dem Einbringen der Tiere in den Käfig verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte vermindern die Aktivität der Tiere.
    • BEISPIEL C: Vierplatten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte an Gruppen von zehn Mäusen über den Schlund. Eine Gruppe erhält lediglich Gummisirup.
  • 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte bringt man die Tiere in Käfige ein, deren Boden vier Metallplatten umfaßt. Jedesmal, wenn das Tier sich von einer Platte zur anderen bewegt, empfängt es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Anzahl der Passagen während einer Minute auf. Nach der Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise die Zahl der Passagen, was auf die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
    • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die ischämische Mikrozirkulation
  • Die experimentelle Untersuchung erfolgt an Kremastermuskeln von männlichen Ratten (Sprague-Dawley) nach der üblichen Ileusarterien-Ligatur.
  • Man bringt die Musklen in eine transparente Kammer ein und perfundiert sie mit einer Bicarbonat-Pufferlösung, die mit einer CO&sub2;/N&sub2;-Gasmischung (5/95 %) äquilibriert worden ist. Man bestimmt die Geschwindigkeit der roten Blutkörperschen und mißt den Durchmesser der Arteriolen der ersten und zweiten Ordnung, welche den Kremaster versorgen, wobei der Arteriolenblutfluß berechnet wird. Man erhält identische Informationen für vier Arten von Venulae.
  • Dabei wurde gleichzeitig die gleiche Art von Messung durchgeführt:
  • - am normal perfundierten Kremaster,
  • - am abgebundenen Kremaster, d. h. einem ischämischen Kremaster 2, 7, 14 und 21 Tage nach der Ligatur.
  • Es wurden zwei Gruppen von Tieren untersucht:
  • - eine Kontrollgruppe ohne Behandlung und
  • - eine behandelte Gruppe, die per os mit dem erfindungsgemäßen Produkt in einer Dosis von 0,1 mg/kg pro Tag behandelt worden ist.
  • Man beobachtet keinerlei Unterschied in der Geschwindigkeit der Blutkörperchen noch bezüglich des Durchmessers der Gefäße in den normal durchbluteten Kremastermuskeln bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren.
  • Andererseits ist bei dem ischämischen Kremastermuskel der mittlere Durchmesser der Arteriolen bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren vergrößert. Die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen hat sich nach einer Behandlung von 21 Tagen normalisiert.
  • In der Tat zeigen die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen und der Blutdurchsatz 7 Tage nach der Ligatur keinerlei signifikanten Unterschied gegenüber den Werten, den man bei dem nicht-ischämischen Kremaster beobachtet. Die Ergebnisse werden ohne Veränderung des Arterienblutdrucks erhalten.
  • Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Dauerbehandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung die Mikrozirkulation und die Blutversorgung der ischämischen Bereiche verbessert.
    • BEISPIEL E: Stimulierung der Immunantworten
  • Man verabreicht an Gruppen von sechs Mäusen rote Blutkörperchen von Schafen. Diese Gruppen von Mäusen werden anschließend während sechs Tagen auf subkutanem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt, während eine Kontrollgruppe nur mit einem Placebo behandelt wird. Die Mäuse werden anschließend während vier Wochen ruhen gelassen, wonach man sie mit einer Auffrischinjektion von roten Blutkörperchen von Schafen behandelt ohne die erneute Verabreichung der erfindungsgemäßenProdukte. Dann bewertet man die Immunantwort 3 Tage nach der Auffrischungsinjektion. Sie ist bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe statistisch erhöht.
    • BEISPIEL F: Inhibierung der Ovulation
  • Man verwendet ausgewachsene weibliche Ratten mit einem regelmäßigen Zyklus von vier Tagen.
  • Man bewirkt tägliche Vaginalabstriche und selektioniert die Ratten, nachdem sie mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen von vier Tagen gezeigt haben.
  • Jeder Zyklus umfaßt zwei Tage des Diöstrus, einen Tag des Proöstrus und einen Tage des Östrus.
  • Am Nachmittag des Proöstrus-Tages wird das luteinisierende Hormon durch die Hypophyse in das Blut freigesetzt. Dieses Hormon induziert die Ovulation, was sich durch die Anwesenheit von Eiern im Bereich des Eileiters am Tag des Östrus manifestiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am Mittag des Östrus-Tages auf oralem Wege verabreicht. Die behandelten Ratten und die Kontrollratten werden am Tag des Östrus getötet und es werden die Eileiter untersucht. Man bemerkt einen signifikanten Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Eier in den Eileitern der behandelten Ratten.
    • BEISPIEL G: Nachweis der analgetischen Wirkung
  • Die Wirkung auf den Schmerz wurde an Mäusen (23 - 25 g) nach einer Verfahrensweise untersucht, die von der von SIEGMUND (E.A. SIEGMUND, R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther., 119(1954), 1874) beschriebenen Methode abgeleitet ist. Die statistisch in Gruppen von 12 Tieren aufgeteilten Mäuse werden 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion einer 0,02 %-igen wäßrig-alkoholischen Lösung von Phenyl-p-benzochinon (Sigma) auf oralem Wege behandelt (wobei die Kontrolltiere nur das Trägermaterial empfangen). Man zählt die Streckbewegungen zwischen der 5. und 10. Minute nach der Injektion aus.
  • Es zeigt sich, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen eine analgetische Wirkung entfalten.
    • BEISPIEL H: Potenzierung des durch Barbitural induzierten Schlafes
  • Man injiziert 50 mg/kg Pentobarbital auf intraperitonealem Wege an Mäuse (22 - 25 g). Dann mißt man den Zeitraum bis zum Auftreten und die Dauer des Schlafes. Das Auftreten des Schlafes wird als der Zeitpunkt angenommen, daß die Tiere den Umdrehreflex verlieren. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Injektion des Barbiturpräparats verabreicht. Die erfindungsgemäßen Produkte verlängern die Dauer des durch Pentobarbital induzierten Schlafes.
    • BEISPIEL I: Untersuchung der Bindung an Melatonin-Rezeptoren
  • Man bewirkt die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Melatonin-Rezeptoren mit Hilfe klassischer Methoden. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich in interessanter Weise an die Rezeptoren des Melatonins binden.
    • BEISPIEL J: Untersuchung der hypoglykämischen Wirkung
  • Man bringt männliche Mäuse KK mit einem Alter von acht Wochen in Käfige ein. Man verwendet sie für die Untersuchung, wenn ihr Gewicht in einem Alter von 4 - 5 Monaten oberhalb 40 g liegt.
  • Man suspendiert die erfindungsgemäße Verbindung in Gummisirup und verabreicht jede untersuchte Verbindung oral 18 Stunden vor der Blutentnahme.
  • Das Blut wird durch Entnahme im Bereich der Schwanzvene mit einem Hämatokritröhrchen entnommen und dann zentrifugiert. Das Plasma wird aufgefangen und für die Bestimmung der Glykämie verwendet.
  • Es zeigt sich, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen die Glykämie in signifikanter Weise verringern.
    • BEISPIEL K: Untersuchung des Einflusses der erfindungsgemäßen Produkte auf die Melatonin-Synthese
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege an Ratten (Sprague-Dawley) in Dosierungen von 1, 5 und 25 mg/kg verabreicht. Drei Stunden nach der Verabreichung werden die Tiere getötet und Melatonin radioimmunologisch bestimmt. Die Messung erfolgt in einer Doppelprobe. Man beobachtet eine merkliche Steigerung des Plasmaspiegels des Melatonins nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Prudukte.
    • BEISPIEL L: Pharmakologische Zubereitung: Tabletten
  • Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid
  • N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid 30 g
  • Weizenstärke 15 g
  • Maisstärke 15 g
  • Lactose 15 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (19)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der
A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
X eine CH&sub2;-Bindung oder eine Einfachbindung,
R: * entweder ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, wobei in diesem Fall p 1 darstellt und B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;-NR&sub1;-CO-R&sub2;, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe darstellt.
und R&sub2;:
ein Wasserstoffatom,
eine niedrigmolekulare geradkettige oder verzweigte Cycloalkyl- oder Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist,
eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte Arylalkylgruppe, wobei unter einer Heteroarylgruppe eine ungesättigte mono- oder bicyclische Gruppe zu verstehen ist, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und jeder Ring 4 oder 5 Kettenglieder aufweist,
eine Gruppe der Formel
in der
G eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe darstellen oder R&sub3; und R&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gegebenenfalls aromatisches, mono- oder bicyclisches heterocyclisches System bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Oxogruppen, Arylgruppen oder Arylniedrigalkylgruppen oder substituierte Arylgruppen oder substituierte Arylniedrigalkylgruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß bei den Definitionen von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; der im Zusammenhang mit den Arylgruppen, Arylalkylgruppen und Heteroarylgruppen verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, darstellen,
oder R&sub1; zusammen mit R&sub2; und der Gruppe N-CO ein heterocyclisches System der Formel
bildet, worin J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
* oder eine Kette (CH&sub2;)&sub2;-NR&sub1;-CO-R&sub2;, in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und in diesem Fall p 0 oder 1 und B eine Niedrigalkoxygruppe darstellen, bedeuten,
und gegebenenfalls deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei unter Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen Gruppen zu verstehen sind, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Cycloalkylgruppe für Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Kette (CH&sub2;)&sub2;-NR&sub1;-CO-R&sub2;, B eine Methoxygruppe und p 1 bedeuten, deren Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Kette (CH&sub2;)&sub2;NHCOR&sub2; darstellt, in der R&sub2; eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, B eine Methoxygruppe und p 1 bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B eine Kette (CH&sub2;)&sub2;NHCOR&sub2; darstellt, worin R&sub2; eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe bedeutet, sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Einfachbindung bedeutet, gegebenenfalls deren Isomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe CH&sub2;-CH&sub2;NHCO-CH&sub3;, B eine Gruppe OCH&sub3; und p 1 bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-acetamid.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und B eine Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NHCOR&sub2;, in der R&sub2; eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt, bedeuten sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(3-Methyl-6-benzoxazolinonyl)-ethyl]-acetamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-3-benzoxazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-3-benzothiazolinonyl)-ethyl]-cyclopropan-carboxamid.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der B von der Kette -CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;COR&sub2; verschieden ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:
in der A, B, p und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme des Falls, wo B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;-NR&sub1;COR&sub2; darstellt, welches man mit einem alkalischen Mittel behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (III):
welches Derivat der Formel (III) man:
- entweder mit einem Derivat der Formel (IV/A):
Hal(CH&sub2;)&sub2;Halo (IV/A)
in der Hal und Halo, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome darstellen, behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (V/A):
in der A, X, B, p und Halo die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einem Amin der Formel HNR&sub1;, in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (VI):
in der A, B, p, R&sub1; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einem Derivat der Formel (IV/B):
HalCH&sub2;CN (IV/B)
in der Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (V/B):
in der X, A, B und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Derivat der Formel (V/B) man der Einwirkung eines Reduktionsmittels und dann, wenn in dem herzustellenden Derivat der Formel (I) R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, mit einem Alkylierungsmittel behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (VI), wie sie oben definiert worden ist,
welches Derivat der Formel (VI) man:
- entweder mit einem Derivat der Formel (VII):
in der E eine aus Hydroxylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Halogenatomen ausgewählte austretende Gruppe darstellt und G, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Mittels behandelt, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/A), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der A, B, X, R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, G und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei in diesem Fall R&sub2; die Gruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß B keine Gruppe:
-CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;-COR&sub2;
darstellt, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie oder der Kristallisation, reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt,
- oder mit einem Säurechlorid der Formel (IX):
Cl-CO-R'&sub2; (IX)
oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt,
wobei in diesem Fall R'&sub2;:
- eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist,
- eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist, oder
- eine Aryl- oder Heteroaryl- oder Arylniedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, wobei der Begriff Heteroaryl die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung eines Derivats der Formel (I/B):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der m, X, A, B, p, R&sub1; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B keine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;- NR&sub1;COR&sub2; darstellt,
welches man erforderlichenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation, reinigt,
welches Derivat der Formel (I/B) in dem Fall, wo R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte, durch ein Halogenatom substituierte Niedrigalkylgruppe darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung eines Amins der Formel (X):
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
im Überschuß oder in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallsalzes unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/A), wie es oben definiert worden ist, welches gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Verfahrensweise, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation, gereinigt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt werden kann,
welches Derivat der Formel (I/B), wenn R'&sub2; einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch ein Halogenatom substituiert ist, darstellt und wenn gleichzeitig R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung einer starken Base und vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/C):
in der B, p, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß B keine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;NRCOR&sub2; darstellt und J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit NCO ein monocyclisches System bilden, das durch eine Oxogruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen substituiert ist, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer aus Kristallisation und Chromatographie ausgewählten Verfahrensweise reinigt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Kette -CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;COR&sub2; und p 1 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (VIII):
in der R&sub1;, R, X und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welches man:
* entweder mit einem Derivat der Formel (VII):
in der E eine aus Hydroxylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählte austretende Gruppe darstellt und G, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Mittels behandelt,
zur Bildung eines Derivats der Formel (I/D), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der X und A, R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
wobei R&sub2; hier eine Gruppe
darstellt,
welches man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie oder der Kristallisation reinigt und gewünschtenfalls mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt,
* oder mit einem Säurechlorid der Formel (IX):
Cl-CO-R'&sub2; (IX)
oder einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt,
wobei hier R'&sub2;:
- eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist oder eine Cycloalkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe substituiert ist,
- eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Gruppen ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, wobei der Begriff Heteroarylgruppe die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder
- eine Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls reduziert und/oder durch eine Oxogruppe substituiert ist, darstellt,
zur Bildung eines Derivats der Formel (I/E):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1;, X, A und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Niedrigalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
welches man erforderlichenfalls mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation reinigt, und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, in ein Salz überführt,
welches Derivat der Formel (I/E) dann, wenn R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, gewünschtenfalls der Einwirkung eines Amins der Formel (X):
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
im Überschuß oder in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallsalzes unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/D), wie es oben definiert worden ist, welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Verfahrensweise, wie der Chromatographie und/oder der Kristallisation reinigt und/oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt,
welches Derivat der Formel (I/E), wenn R'&sub2; einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten darstellt, der mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch ein Halogenatom substituiert ist und wenn gleichzeitig R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung einer starken Base und vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats unterworfen werden kann zur Bildung eines Derivats der Formel (I/F):
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und J eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit NCO ein monocyclisches System bilden, das durch eine Oxogruppe substituiert und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen substituiert ist,
welches man gewünschtenfalls mit Hilfe einer aus Kristallisation oder Chromatographie ausgewählten Verfahrensweise reinigt und gewünschtenfalls wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I/K):
in der R&sub1;, A, X, B und p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, nach Anspruch 1, durch katalytische Reduktion der Derivate der Formel (V/K):
in der X, A, B und p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erforderlichenfalls gefolgt von einer Reinigung und wenn R&sub1; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel.
18. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18 geeignet zur Behandlung von Streß, der Angst, von saisonbedingten Depressionen, von Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge der Zeitverschiebung, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, zur Appetitsteuerung der Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, von verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung, von Krebs, der Psoriasis, der Akne, der Seborrhoe oder als Ovulationsinhibitor oder in der Veterinärmedizin bei Störungen des Haarkleids.
DE69219394T 1991-03-25 1992-03-24 Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired - Fee Related DE69219394T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9103538A FR2674524B1 (fr) 1991-03-25 1991-03-25 Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69219394D1 DE69219394D1 (de) 1997-06-05
DE69219394T2 true DE69219394T2 (de) 1997-12-11

Family

ID=9411046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69219394T Expired - Fee Related DE69219394T2 (de) 1991-03-25 1992-03-24 Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Country Status (13)

Country Link
US (7) US5240919A (de)
EP (1) EP0506539B1 (de)
JP (1) JPH0794448B2 (de)
AT (1) ATE152448T1 (de)
AU (1) AU649115B2 (de)
CA (1) CA2063885A1 (de)
DE (1) DE69219394T2 (de)
DK (1) DK0506539T3 (de)
ES (1) ES2102475T3 (de)
FR (1) FR2674524B1 (de)
GR (1) GR3023936T3 (de)
IE (1) IE920943A1 (de)
NZ (1) NZ242104A (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5506268A (en) * 1993-06-11 1996-04-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Use of isovaleramide as a mild anxiolytic and sedative agent
FR2717810B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-26 Adir Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1995027202A1 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Ciba-Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family
US5856124A (en) 1994-06-17 1999-01-05 The General Hospital Corporation DNA encoding high-affinity melatonin receptors
US7081349B1 (en) 1994-06-17 2006-07-25 The General Hospital Corporation High-affinity melatonin receptor and uses thereof
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
US6177422B1 (en) 1996-05-29 2001-01-23 Warner-Lambert Company Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
FR2755690B1 (fr) * 1996-11-08 1998-12-18 Adir Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ335910A (en) * 1996-12-10 2000-11-24 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents useful in treating sleep disorders and circadian rhthym related disorders
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6235213B1 (en) * 1998-05-18 2001-05-22 Micron Technology, Inc. Etching methods, methods of removing portions of material, and methods of forming silicon nitride spacers
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
ATE257834T1 (de) 1999-06-30 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
AU6748000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 General Hospital Corporation, The Method for identifying compounds which modulate circadian rhythm
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US20040192669A1 (en) * 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US6667308B2 (en) 2000-04-13 2003-12-23 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use as antidepressants, aphrodisiacs and adjunctive therapies in humans
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US7524877B2 (en) * 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
DK2852581T3 (en) * 2012-05-21 2016-08-01 Dr August Wolff Gmbh & Co Kg Arzneimittel NOVEL 1,3-benzoxazol-2 (3H) -ONES and Their Use as médicaments AND COSMETICS
AR095883A1 (es) * 2013-04-18 2015-11-18 Astellas Pharma Inc Compuestos de acetamida heterocíclica
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
CN115677610A (zh) * 2022-11-19 2023-02-03 安徽中医药大学 苯并噁唑啉酮衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1675331A (en) * 1924-11-19 1928-07-03 Remington Rand Inc Index or file
US3050526A (en) * 1960-08-08 1962-08-21 Rohm & Haas 3-thiocyanomethyl-2-benzothiazolinones and benzoxazolinones
US3369022A (en) * 1966-11-07 1968-02-13 Robins Co Inc A H 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones
CA928296A (en) * 1967-06-05 1973-06-12 Umio Suminori N-substituted and n, n-disubstituted aminocarbonylalkyl compounds and their production
CH532077A (de) * 1968-05-31 1972-12-31 Robapharm A G Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Benzoxazolin-2-ons
US3993468A (en) * 1975-05-12 1976-11-23 Monsanto Company Use of 3-substituted benzothiazolines as plant growth regulants
US4227915A (en) * 1978-05-18 1980-10-14 Monsanto Company N-Substituted oxobenzothiazoline and oxobenzoxazoline derivatives and their use as plant growth regulants
US4228292A (en) * 1978-07-20 1980-10-14 Monsanto Company N-Substituted benzothiazolines and benzoxazolines and their use as herbicides and plant growth regulants
US4578477A (en) * 1979-12-31 1986-03-25 Monsanto Company N-substituted benzothiazoline and N-substituted benzoxazoline derivatives
US4474965A (en) * 1980-01-25 1984-10-02 Monsanto Company 3-Substituted aminoalkyl-2-benzothiazolinones
US4353919A (en) * 1980-05-02 1982-10-12 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Analgesic and antipyretic pharmaceutical compositions containing a benzothiazol-2(3H)-one
DE3042481A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4427436A (en) * 1982-07-12 1984-01-24 Monsanto Company N-Substituted xanthate benzothiazoline and related derivatives
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
JPS61225168A (ja) * 1985-03-30 1986-10-06 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ベンズアミド、その製法及び殺虫剤
US4720297A (en) * 1985-09-27 1988-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzothiazolones, and their production and use as herbicides
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3786822T2 (de) * 1986-04-25 1994-01-13 Texas Instruments Inc Spracherkennungssystem.
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
FR2643634A1 (fr) * 1989-02-28 1990-08-31 Adir Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5166353A (en) * 1989-04-28 1992-11-24 Adir Et Compagnie Benzothiazolinone compounds
FR2646350B1 (fr) * 1989-04-28 1991-06-28 Adir Nouveaux derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
JPH0678327B2 (ja) * 1989-07-20 1994-10-05 ファイザー製薬株式会社 ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
FR2655042B1 (fr) * 1989-11-29 1994-01-21 Adir Cie Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
FR2663634B1 (fr) * 1990-06-22 1992-09-04 Adir Nouvelles acyl benzoxazolinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5268381A (en) * 1990-09-26 1993-12-07 Adir Et Compagnie Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity
US5234924A (en) * 1990-09-26 1993-08-10 Adir Et Compagnie Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023936T3 (en) 1997-09-30
AU1311292A (en) 1992-10-01
NZ242104A (en) 1994-09-27
EP0506539A1 (de) 1992-09-30
ATE152448T1 (de) 1997-05-15
US5240919A (en) 1993-08-31
US5322843A (en) 1994-06-21
ES2102475T3 (es) 1997-08-01
US5386034A (en) 1995-01-31
US5300507A (en) 1994-04-05
DK0506539T3 (da) 1997-12-01
FR2674524B1 (fr) 1993-05-21
CA2063885A1 (fr) 1992-09-26
US5436348A (en) 1995-07-25
JPH0597828A (ja) 1993-04-20
JPH0794448B2 (ja) 1995-10-11
US5322849A (en) 1994-06-21
US5326775A (en) 1994-07-05
DE69219394D1 (de) 1997-06-05
EP0506539B1 (de) 1997-05-02
FR2674524A1 (fr) 1992-10-02
AU649115B2 (en) 1994-05-12
IE920943A1 (en) 1992-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69219394T2 (de) Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69100079T2 (de) Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69206214T2 (de) Neue Arylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69300532T2 (de) Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69203874T2 (de) Verwendung von (omega-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl)1H-Azolderivate für die Herstellung von Heilmitteln zur Behandlung von Störungen kognitiver Funktionen.
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2429253A1 (de) Phenylalkanolamine
DE69120899T2 (de) Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2305092A1 (de) Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate
DE69301494T2 (de) Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer therapeutische Verwendung
JPS6226271A (ja) キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬
DE3586411T2 (de) Dopamin-antagoniste.
DE69720317T2 (de) Benzoxazole Derivate als Serotonin 5-HT3 Rezeptor partiell Aktivator
DE2811031A1 (de) Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE4341402A1 (de) N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0062887B1 (de) Oxindol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel mit neuroanaboler Wirkung
EP0152868A2 (de) Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1901519A1 (de) Chinazolinylharnstoffe
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
CH642057A5 (en) Benzenesulphonamide and benzamide derivatives and their preparation
WO1991018886A1 (en) Compounds for the treatment of age-related memory impairment and other cognitive disorders
DE2623566A1 (de) Thienopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2734270C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee