DE69120899T2

DE69120899T2 - Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE69120899T2
Application number: DE69120899T
Authority: DE
Inventors: Gerard Adam; Michel Boulouard; Michelle Devissaguet; Marie-Paule Foloppe; Sylvain Rault; Pierre Renard; Max Robba
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-14
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2011-11-15
Also published as: PT99503A; ATE140450T1; IE913963A1; FR2669029A1; GR3021196T3; DE69120899D1; AU642053B2; AU8777691A; DK0486386T3; NZ240575A; ZA919030B; ES2091310T3; JPH078856B2; PT99503B; EP0486386A2; CA2055326A1; JPH04283561A; EP0486386B1; EP0486386A3; US5332735A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des N-Benzoylprolins, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es sind bereits sehr viele Derivate des N-Benzoylprolins bekannt. Darunter ist eine große Vielzahl als einfache Zwischenprodukte für die Synthese von Benzodiazepinen mit antiinflammatorischer, analgetischer, depressiver Wirkung auf das Zentralnervensystem, Antikrebswirkung, Antiphagenwirkung und antibakterieller Wirkung bekannt: US-Patentschriften 3 763 183; 3 524 849; 4427 587. Das US-Patent 4 912 231 beschreibt N-Benzoyl-4-hydroxy-prolin-Derivate als Synthesezwischenprodukte.
Die US-Patentschrift 4 123 544 beschreibt N-Benzoylprolin-Derivate, die ebenfalls Derivate der Acetylsalicylsäure sind und demzufolge aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften beansprucht werden.
In der Veröffentlichung J. Med. Chem. (1983), 26,9, 1333-1338 sind 1-(3,4- Dichlorbenzoyl)-4-hydroxy-trans-L-prolin und dessen Lactonderivat als Zwischenprodukte für die Synthese von Antikrebsderivaten beschrieben.
Das US-Patent 3896 149 beschreibt N-Benzoyprolin-Derivate als Mittel gegen Geschwüre.
Die Patente EP-A-0 172 458, EP-A-0 345 428 und EP-A-0 238 319 offenbaren Prolinderivate, welche Inhibitoren der Prolyl-endopeptidase darstellen.
Die Anmelderin hat nunmehr neue Derivate des N-Benzoylprolins gefunden, welche eine starke antiamnetische Wirkung besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I):
in der
A eine Gruppe CO oder CHOH bedeutet,
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylaminogruppe, eine Niedrigdialkylaminogruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkyloxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist, und/oder zwei benachbarte der Gruppen R&sub1;, R&sub2; R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, d.h. R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; oder R&sub4; und R&sub5;, gemeinsam eine Brücke -O-CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH=CH-O- bilden, bedeuten, mit der Maßgabe, daß:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,
A keine Gruppe C=O darstellt, wenn R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam eine Brücke -O-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH=CH-O- darstellen, und
R&sub6; eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; oder -O-B-NR&sub7;R&sub8;, worin B eine Niedrigalkylgruppe und R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylniedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylniedrig-alkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe darstellen, oder R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, ein monocyclisches oder bicyclisches heterocyclisches System bilden, wobei jeder Ring fünf bis sechs Ringglieder aufweist und gegebenenfalls in seinem Gerüst ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist und gegebenenfalls durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe substituiert ist, wobei der sich auf die Phenylgruppe und Phenylniedrigalkylgruppe beziehende Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der aromatische Kern dieser Gruppen durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder R&sub6; mit A ein Lactonsystem bildet, welches den Derivaten der Formel (I) die besondere Formel (I') verleiht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß:
wenn R&sub6; eine Hydroxylgruppe und A eine Gruppe CHOH bedeuten oder R&sub6; und A gemeinsam eine interne Lactongruppe bilden (Derivate der Formel (I')), R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Chloratom darstellen und symmetrisch R&sub5;, R&sub1; und R&sub2; ein Wasser stoffatom und R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Chloratom bedeuten,
wenn R&sub6; und A gemeinsam eine interne Lactongruppe darstellen (Derivate der Formel (I')), mindestens zwei der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; von dem Wasserstoffatom verschieden sind,
R&sub1; oder R&sub5; keine Acetyloxygruppe darstellen, wenn gleichzeitig R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und die andere der Gruppen R&sub1; und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellen,
wobei es sich versteht, daß unter Cycloalkylgruppen Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und unter Niedrigalkylgruppen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind,
sowie gegebenenfalls deren Isomere, Epimere, Diastereoisomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Als Säuren, die man zur Bildung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Methanschwefelsäure, Ethansulfonsäure, Ethanschwefelsäure, Camphersäure, Citronensäure etc...
Als Basen, welche man zur Bildung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise nennen die Hydroxide von Natrium, Kalium, Calcium oder organische Basen, wie Diethylamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, Arginin oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
welches man mit dem Derivat der Formel (III):
in der R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (I):
welches man gegebenenfalls in seine Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer Säure oder gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in sein Salz überführt,
welches Derivat der Formel (I), wenn R&sub6; eine Gruppe OH darstellt, gegebenenfalls nach der eventuellen Aktivierung der Carbonsäurefunktion
- entweder mit einem Amin der Formel NR&sub7;R&sub8; oder einem Derivat der Formel X-B-NR&sub7;R&sub8;, worin X ein Halogenatom darstellt, und B, R&sub7; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol R'&sub6;OH, worin R'&sub6; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub6; eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; bzw. eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
- oder mit Imidazol behandelt, so daß man ein Derivat der Formel (I') erhält, welches Derivat der Formel (I) oder (I') man gewünschtenfalls reinigt, gegebenenfalls in seine Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehinbaren Säure oder Base in ein Salz überführt.
Ein besonderer Fall betrifft die erfindungsgemäßen Derivate, in denen A eine Gruppe C=O darstellt. Solche Derivate können mit Vorteil dadurch erhalten werden, daß man ein Derivat der Formel (I/B):
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Gruppe CHOH darstellt,
mit einem Oxidationsmittel behandelt, so daß man ein Derivat der Formel (I/C) erhält:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man reinigt und gewünschtenfalls je nachdem mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt,
und welches man, wenn R&sub6; eine Hydroxylgruppe darstellt, in Abhängigkeit von dem Derivat der Formel (I), welches man herzustellen wünscht, entweder mit einem Amin der Formel NR&sub7;R&sub8; oder einem Derivat X-B-NR&sub7;R&sub8;, worin B, R&sub7; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, oder mit einem niedrigaliphatischen Alkohol R'&sub6;OH, worin R'&sub6; eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, behandeln kann, so daß man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R&sub6; eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; bzw. eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
welche man erforderlichenfalls reinigt und gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und man gewünschtenfalls je nachdem mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat gezeigt, daß sie wenig toxisch sind und in sehr geringen Dosierungen in starkem Maße die durch Scopolamin induzierte Amnesie antagonisieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden daher Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die sich durch ischämische hypoxische Störungen oder Sauerstoffversorgungsstörungen ergeben und sind insbesondere indiziert zur Verbesserung von Symptomen von intellektuellem Defizit, pathologischen Zuständen des Alterns (Alzheimersche Krankheit und allgemeine Gedächtnisstörungen), Aufmerksamkeitsstörungen, bei der Behandlung von konstituierten Zerebralinfarkten und Schwindelzuständen zentralen Ursprungs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den interessantesten Eigenschaften sind jene, bei denen A eine Gruppe CHOH darstellt.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln. Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Lösungen etc...
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein.
Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 500 mg und kann 1- bis 3-mal täglich gegeben werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung von TMS (Tetramethylsilan) als internem Standard aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teile pro Million (ppm) angegeben.
Die Infrarotspektren wurden in Form von Kaliumbromidplätzchen aufgezeichnet, welche etwa 1 % des zu analysierenden Produkts enthalten.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele, bei denen A eine Gruppe CHOH darstellt, besitzen die nachfolgende allgemeine Formel:
Die Kohlenstoffatome mit den Bezugsziffern 2 und 4 sind asymmetrisch, so daß bei diesen Derivaten zwei Enantiomerenpaare existieren:
TRANS-(L)- oder 2S, 4R
TRANS-(D)- oder 2R, 4S
CIS-(L)- oder 2S, 4S
CIS-(D)- oder 2R, 4R.
Die nachfolgenden Beispiele, bei denen A eine CHOH-Gruppe darstellt, wurden ausgehend von trans-4-Hydroxy-L-prolin oder [(2S,4R)-(-)-4-Hydroxy-2-pyrrolidin]-carbonsäure synthetisiert. Jedoch sind auch die anderen Verbindungen, die man ausgehend von
- trans-4-Hydroxy-D-prolin oder [(2R,4S)-(+ )-4-Hydroxy-2-pyrrolidin]-carbonsäure,
- cis-4-Hydroxy-D-prolin oder [(2R,4R)-(+)-4-Hydroxy-2-pyrrolidin]-carbonsäure,
- cis-4-Hydroxy-L-prolin oder [(2S,4S)-(-)-4-Hydroxy-2-pyrrolldin]-carbonsäure erhält, ebenfalls Gegenstand der Erfindung wie die oben genannten Verbindungen.
Wenn A eine Gruppe CH&sub2; oder eine Gruppe CO darstellt, existieren zwei Isomeren, die als L oder D (R oder S) bezeichnet werden. Die entsprechenden folgenden Beispiele wurden ausgehend von (L)-Prolin oder seinen Derivaten hergestellt. Die beiden Isomerenreihen sind ebenfalls integrierender Bestandteile der Erfindung.
Die Herstellungen sind nicht Gegenstand der Erfindung, sind jedoch für die Durchführung der Synthese der erfindungsgemäßen Derivate nützlich.

HERSTELLUNG 1:

4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoylchlorid

STUFE A:

4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure

Man gibt 30 g (0,18 Mol) Piperonylsäure vorsichtigt zu 200 ml Salpetersäure (d = 1,42). Nach einer ersten Zugabe von 5 g bringt man die Reaktion durch Erhitzen und heftiges Rühren bei 50ºC in Gang. Die Zugabe der restlichen 25 g erfolgt in kleinen Portionen. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung während 2 Stunden. Dann gibt man 200 ml Wasser zu, saugt das unlösliche Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 100 ml Wasser und löst es dann in einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man entfernt die unlöslichen Anteile, säuert das Filtrat bei 0ºC an und gewinnt den Niederschlag, welcher abgesaugt, in der Wärme gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 67 %
Schmelzpunkt: 172ºC
Spektraleigenschaften:
ν CO 1710 cm&supmin;¹
ν NO&sub2; 1515 und 1335 cm&supmin;¹

STUFE B:

4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoylchlorid

Man suspendiert 5 g (0,23 Mol) 4,5-Methylendioxy-2-nltro-benzoesäure in 50 ml Thionylchlorid und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein, kristallisiert das zurückbleibende Öl durch Zugabe von 50 ml Petroleth er, saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Ether um.
Ausbeute: 90 %
Schmelzpunkt: 70ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C = 0: 1775 cm&supmin;¹
Elementaranalyse:
C% H% N% N%
Berechnet: 41,85 1,75 6,10 15,44
Gefunden: 41,78 1,67 5,94 15,32

HERSTELLUNG 2:

3,4-Dimethoxy-benzoylchlorid

Man suspendiert 20 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxy-benzoesäure in 170 ml Thionylchlorid und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß Man engt die Lösung unter vermindertem Drucke in, kristallisiert das zurückbleibende Öl durch Zugabe von Petrolether, saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit Petrolether.
Schmelzpunkt: 70ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C = 0: 1760 cm&supmin;¹

HERSTELLUNG 3:

3,4-Methylendioxy-benzoylchlorid

Man suspendiert 20 g (0,12 Mol) Piperonylsäure in 170 ml Thionylchlorid und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, kristallisiert das zurückbleibende Öl durch Zugabe von Petroether, saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit Petrolether.
Schmelzpunkt: 80ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C = O: 1750 cm&supmin;¹

HERSTELLUNG 4:

3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid

Man suspendiert 10 g (0.047 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure in 120 ml Thionylchlorid und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, kristallisiert das zurückbleibende Öl durch Zugabe von Petrolether, saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit Petrolether.
Schmelzpunkt: 80ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C = 0: 1750 cm&supmin;¹

HERSTELLUNG 5:

4-Hydroxy-benzoylchlorid

Man gibt 10 g (0,072 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure zu 100 cm³ Toluol. Dann gibt man 20 g Phosphorpentachlorid in kleinen Portionen zu und rührt unter mäßigem Erhitzen während 2 Stunden. Dann engt man unter vermindertem Druck ein, verreibt den Rückstand in Petrolether, saugt ab, trocknet, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält in gleicherweise ausgehend von 3,4-Dihydroxy-benzoesäure 3,4- Dihydroxy-benzoylchlorid.

HERSTELLUNG 6:

3,4-Ethylendioxy-benzoylchlorid

STUFE A:

3,4-Ethylendioxy-benzoesäure

Man erhitzt 10 g (0,06 Mol) 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd in 250 ml Wasser mit Hilfe eines Wasserbads auf 70 - 80ºC. Zu dieser Emulsion gibt man tropfen weise im Verlaufe von 45 Minuten eine Lösung von 13,4 g (0,084 Mol) Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser. Nach dieser Zugabe setzt man das Rühren und das Erhitzen während 1 Stunde fort.
Man gibt anschließend 10 %-ige Kaliumhydroxidlösung in ausreichender Menge zu, um die Lösung alkalisch zu stellen. Man filtriert die noch warme Mischung, wäscht das gebildete Mangandioxid 3-mal mit 50 ml Wasser, vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und säuert sie mit einer 12N Chlorwasserstoffsäurelösung an. Der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 76 %
Schmelzpunkt: 142ºC
Spektraleigenschaften:
ν CO: 1670 cm&supmin;¹

STUFE B:

3,4-Ethylendioxy-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Stufe B der Herstellung 1, jedoch unter Ersatz der Piperonylsäure durch die in der vorhergehenden Stufe gebildete 3,4-Ethylendioxy-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 103ºC

HERSTELLUNG 7:

4-Trifluormethyl-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch 4-Trifluormethyl-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 8:

4-Chlor-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch 4-Chlor-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 9:

2-Benzyl-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch die 2-Benzyl-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 10:

4-Benzyloxy-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch die 4-Benzyloxy-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 11:

3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 5, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch die 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 12:

6-Benzol[1,4]dioxin-carbonylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 5, jedoch unter Ersatz der 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch 6-Benzo[1,4]dioxin-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 13:

2,3-Methylendioxy-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz der
4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch die 2,3-Methylendioxy-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 14:

2,3-Ethylendioxy-benzoylchlorid

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 2, Stufe B, jedoch unter Ersatz der
4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure durch die 2,3-Ethylendioxy-benzoesäure erhält man die Titelverbindung.

HERSTELLUNG 15:

4-Methoxy-benzoylchlorid

Zu 10 g (0,06 Mol) 4-Methoxy-benzoesäure in Suspension in 60 ml Petrolether gibt man 2 Äquivalente Thionylchlorid und 0,1 g Aluminiumchlorid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt die Lösung dann unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das zurückbleibende Öl in Gegenwart von Petrolether bei 0ºC.
Schmelzpunkt: 24ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
C = O-Bande bei 1770 cm&supmin;¹

HERSTELLUNG 16:

4-Hydroxy-1-(4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (trans-Form)

In einem 2 Liter-Drelhalskolben, der mit 2 Tropftrichtern und einem Thermometer ausgerüstet ist, kühlt man mit Hilfe eines Eisbades eine Lösung von 32 g (0,22 Mol) trans-4-Hydroxy-prolin in 200 ml Wasser unter heftigem Rühren. Mit Hilfe des einen Tropftrichters gibt man tropfenweise 22,8 g (0,1 Mol) das gemäß Herstellung 1 erhaltene 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoylchlorid in Lösung in 150 ml Aceton zu. Gleichzeitig gibt man ebenfalls tropfenweise eine 40 %-ige Natriumhydroxidlösung derart zu, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung alkalisch bleibt. Man setzt das Rühren nach Beendigung der Zugabe während 20 Minuten bei Raumtemperatur fort, vertreibt das Aceton im Vakuum ohne 40ºC zu übersteigen, säuert die wäßrige Lösung an und läßt sie während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 75 %
Schmelzpunkt: 230ºC
Spektraleigenschaften:
ν CO: 1730 und 1620 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
O- &sub2;-O δ = 6,25 ppm
= CH-C=O δ = 6,80 ppm
CH-CNO&sub2; δ = 7,65 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 48,15 H 3,73 N 8,63
Gefunden: C 47,91 H 3,63 N 8,53

BEISPIEL 1:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (trans)

Nach der Verfahrensweise der Herstellung 16, jedoch unter Verwendung des nach der Herstellung 2 erhaltenen 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids anstelle von 4,5- Methylendioxy-2-nitro-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 212ºC
Spektraleigenschaften:
ν C=O bei 1700 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 56,95 H 5,80 N 4,74
Gefunden: C 56,72 H 5,89 N 4,43

BEISPIEL 2:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (trans-Form)

Wenn man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 arbeitet, jedoch 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorid durch das gemäß Herstellung 3 erhaltene 3,4-Methylendioxy-benzoylchlorid ersetzt, so erhält man die Titelverbindung.
Rekristallisaton: Isopropanol
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 230ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C=O bei 1740 und 1630 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
O-CH&sub2;-O δ = 6,09 ppm
aromatisch: massiv bei 7 ppm

BEISPIEL 3:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carboxamid

Zu 3 g (0.01 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen 4-Hydroxy-1-(3,4-dlmethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure in der trans-Form in Suspension in 200 ml Aceton gibt man bei 0ºC 1,1 Äquivalente Triethylamin. Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Minuten und gibt dann 1,1 Äquivalente Chlorameisensäureethylester zu, wobei man die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC hält.
Nach 20-minütigem Rühren filtriert man und leitet Ammoniak in die Lösung ein. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum entfernt und das erhaltene Produkt aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 240ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C=O: 1675 und 1615 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
O-CH&sub3; δ = 3,8 ppm

BEISPIEL 4:

4-Hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung des nach der Herstellung 4 erhaltenen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorids anstelle von 3,4- Dimethoxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 202ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C=O: 1740 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
O-CH&sub3; δ = 3,8 ppm
aromatisch: δ = 6-8 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 55,38 H 5,88 N 4,30
Gefunden: C 55,34 H 5,74 N 4,31

BEISPIEL 5:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendloxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carboxamid

STUFE A:

1-(3,4-Methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von Prolin anstelle von trans-4-Hydroxy-prolin und des nach der Herstellung 3 erhaltenen 3,4-Methylendioxy-benzoylchlorids anstelle von 3,4-Dlmethoxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 65 %
Schmelzpunkt: 164ºC
Spektraleigenschaften:
ν C=O bei 1730 und 1620 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
-COOH δ = 4,4 ppm
O- &sub2;-O δ = 6,07 ppm
aromatisch: Massiv bei 7 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 59,31 H 4,97 N 5,32
Gefunden: C 59,31 H 5,04 N 5,19

STUFE B:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carboxamid

Zu 4,5 g (0,016 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 4-Hydroxy-1- [3,4-methylendioxy-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure suspendiert man bei 0ºC in 130 ml Acetonitril, gibt 1,1 Äquivalente Triethylamin zu und rührt die Reaktionsmischung während 20 Minuten, worauf man 1,1 Äquivalente Chlorameisensäureethylester zusetzt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC. Nach 20-minütigem Rühren leitet man Ammoniak in die Reaktionsmischung ein, trennt den geblldten Niederschlag ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Acetonitril um.
Ausbeute: 47 %
Schmelzpunkt: 176ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C=O: 1670 und 1600 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
O-CH&sub2;-O δ = 6,08 ppm
aromatisch: 7,01 ppm

BEISPIEL 6:

1-[3,4-Ethylendioxy-benzoyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 6 erhaltene 3,4-Ethylendioxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 142ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν C=O: 1725 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
O-CH&sub2;-CH&sub2;-O δ = 4,25 ppm
aromatisch: 6,95 ppm

BEISPIEL 7:

4-Hydroxy-1-[3,4-methylendioxy-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester

Man erhitzt 0,06 Mol 4-Hydroxy-1-[3,4-methylendioxy-benzoyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure, die man gemäß Beispiel 2 erhalten hat, in einer Mischung aus 150 ml Methanol und 5 ml Schwefelsäure (d = 1,84) während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Methanol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser. Man trocknet das Ethylacetat über Magnesiumsulfat und vertreibt es im Vakuum. Das erhaltene Derivat wird aus einer Ether/Aceton-Mischung umkristallisiert.
Ausbeute: 72 %
Schmelzpunkt: 142ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν OH: 3430 cm&supmin;¹
ν C=O: 1730 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 3,65 ppm, CH&sub3;
= 6,09 ppm, O- &sub2;-O
δ = 7,03 ppm, aromatisch

BEISPIEL 8:

4-Hydroxy-1-[3,4-dimethoxy-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-[3,4-methylendioxy-benzoyl]-pyrroidin-2-carbonsäure durch 1-[3,4-Dimethoxybenzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure (Beispiel 1) erhält man die Titelverbindung. (Lösungsmittel für die Umkristallisation: Isopropanol).
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 174ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν OH: 3340 cm&supmin;¹
ν CO: 1750cm&supmin;¹
ν CO: 1610 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 3,65 ppm, CH&sub3; (COOCH&sub3;)
δ = 3,80 ppm, 2 O &sub3;
δ = 7,04 ppm, aromatisch

BEISPIEL 9:

1-(3,4-Ethylendioxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolldin-2-carbonsäure durch 1-(3,4-Ethylendioxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Isopropanol
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 185ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν OH: 3440 cm&supmin;¹
ν CO: 1750 cm&supmin;¹
ν CO: 1615 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 3,65 ppm, CH&sub3;
δ = 4,27 ppm, O-CH&sub2;CH&sub2;-O
δ = 6,97 ppm, aromatisch

BEISPIEL 10:

1-(3,4-Ethylendioxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl) -pyrrolidin-2 -carbonsäure durch 1-(3,4-Ethylendioxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Wasser
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 170ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν CO: 1690 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 4,27 ppm, O-CH&sub2;CH&sub2;-O
δ = 6,96 ppm, aromatisch

BEISPIEL 11:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsaureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7,jedoch unter Ersatz des Methanols durch Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Isopropanol
Ausbeute: 68 %
Schmelzpunkt: 98ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν OH: 3420 cm&supmin;¹
ν CO: 1740, 1600 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 1,20 ppm, CH&sub3;
δ = 6,09 ppm, O-CH&sub2;-O
δ = 7,02 ppm, aromatisch

BEISPIEL 12:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureeethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch 4-Hydroxy-1-(3,4- dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure und Methanol durch Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisatlonslösungsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 128ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
ν OH: 3340 cm&supmin;¹
ν CO: 1740 cm&supmin;¹
ν CO: 1610 cm&supmin;¹
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
δ = 1,20 ppm, CH&sub3; (COOCH&sub2;CH&sub3;)
δ = 3,80 ppm, 2 OCH&sub3;
δ = 7,07 ppm, aromatisch

BEISPIEL 13:

4-Hydroxy-1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 8 erhaltene 4-Chlor-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 14:

4-Hydroxy-1-p-toluoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch p-Toluoylchlorid erhält man die Titelverbindung

BEISPIEL 15:

4-Hydroxy-1-(4-trifluormethyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 7 erhaltene p-Trifluormethylbenzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 16:

4-Hydroxy-1-(o-benzyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 9 erhaltene 2-Benzyl-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 17:

4-Hydroxy-1-(4-benzyloxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 10 erhaltene 4-Benzyloxybenzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 18:

4-Hydroxy-1-(3,4-ditert.-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des (3,4-Dimethoxy)-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 11 erhaltene 3,5-Di-tert.- butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 19:

4-Hydroxy-1-[6-(benzo[1,4]dioxin)-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Di- methoxy-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 12 erhaltene 6-(Benzo- [1,4]dioxin]-carbonylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 20:

4-Hydroxy-1-(2,3-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 13 erhaltene 2,3-Methylendioxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 21:

4-Hydroxy- 1-(2,3-ethylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 14 erhaltene 2,3-Methylendioxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 22:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-methylcarboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Ammoniaks durch Methylamin erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 23:

[4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-yl]-morpholinoketon

Man suspendiert 4,5 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendloxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure, die man gemäß Beispiel 2 erhalten hat, bei 0ºC in 110 ml Acetonitril. Dann gibt man 1,1 Äquivalente Triethylamin zu und rührt das Reaktionsmedium während 30 Minuten, wonach man 1,1 Äquivalente Chlorameisensäureethylester zusetzt, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5ºC hält. Nach 30-minütigem Rühren filtriert man, gibt 1,1 Äquivalente Morpholin zu dem Filtrat, rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand um.

BEISPIEL 24:

[4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-yl]-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-keton

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 25:

Methylester der 4-Hydroxy-1-(4-methylamino-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids durch 4-Methylamino-benzoylchlorid und des trans-4- Hydroxy-prolins durch den Methylester des trans-4-Hydroxy-prolins erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 26:

4-Hydroxy-1-(4-dimethylamin-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorids durch 4-Dimethylamino-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 27:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclohexylcarboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23,jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Cyclohexylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation aus Ethylacetat
Ausbeute: 55 %
Schmelzpunkt: 172ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH- und NH-Bande bei 3280 cm&supmin;¹
C=O-Bande bei 1660 und 1635 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,70 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,31 H 6,71 N 7,77
Gefunden: C 63,34 H 6,85 N 7,60

BEISPIEL 28:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-phenyl-carbozamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Anilin erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 29:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-benzyl-carbozamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Benzylamin erhält mandie Titelverbindung.

BEISPIEL 30:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch 3,4,5-Trimethoxyanilin erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 31:

4-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclohexyl-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die gemäß Beispiel 4 erhaltene 4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure und Morpholin durch Cyclohexylamln erhält man die Titelverbindung. Umkristallisation aus einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropanol.
Ausbeute: 55 %
Schmelzpunkt: 208ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3430 cm&supmin;¹
NH-Bande bei 3340 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1660 und 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm
OH δ = 5,00 ppm
NH δ = 7,45 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,81 H 7,49 N 7,44
Gefunden: C 63,47 H 7,56 N 7,42

BEISPIEL 32:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclooctyl-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 31, jedoch unter Ersatz des Cyclohexylamins durch Cyclooctylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 178ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3440 cm&supmin;¹
NH-Bande bei 3340 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1650 und 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CH&sub2; (Cyclooctyl) δ = 1,5 ppm
OCH&sub3; δ = 3,8 ppm
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,80 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,32 H 7,97 N 6,92
Gefunden: C 63,74 H 7,60 N 6,63

BEISPIEL 33:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidln-2-N'-cyclopropyl-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 31, jedoch unter Ersatz des Cyclohexylamins durch Cyclopropylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 42 %
Schmelzpunkt: 208ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3440 cm&supmin;¹
NH-Bande bei 3340 cm&supmin;¹
CO-Banden bei 1650 und 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CO (Cyclopropyl) δ = 2,60 ppm
OCH&sub3; δ = 3,8 ppm
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 8,00 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 61,06 H 6,63 N 8,37
Gefunden: C 60,67 H 6,59 N 8,06

BEISPIEL 34:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclooctylcarboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Cyclooctylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 188ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH- und NH-Bande bei 3290 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1670 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,75 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 64,93 H 7,26 N 7,21
Gefunden: C 64,40 H 7,39 N 7,19

BEISPIEL 35:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendloxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclopropylcarboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23, jedoch unter Ersatz des Morpholins durch Cyclopropylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristalllsation: Ethylacetat
Ausbeute: 52 %
Schmelzpunkt: 180ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden bei 3330 cm&supmin;¹
NH-Banden bei 3280 cm&supmin;¹
CO-Banden bei 1680 cm&supmin;¹
¹H -Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CO (Cyclopropyl) δ = 2,60 ppm
OH δ = 5,00 ppm
NH δ = 8,00 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,37 H 5,69 N 8,80
Gefunden: C 59,97 H 5,84 N 8,48

BEISPIEL 36:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-cyclohexylmethyl-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 23,jedoch durch Ersatz des Morpholins durch Cyclohexylmethylamin erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 46 %
Schmelzpunkt: 1 78ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH- und NH-Banden bei 3290 cm&supmin;¹
CO-Banden bei 1670 und 1650 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CH&sub2; (NH &sub2; Cyclohexyl) δ = 2,90 ppm
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,85 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 64,15 H 6,99 N 7,48
Gefunden: C 64,39 H 6,97 N 7,48

BEISPIEL 37:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-(cyclohexylmethyl)-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 31, jedoch unter Ersatz des Cyclohexylamins durch Cyclohexylmethylamin erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 45 %
Schmelzpunkt: 158ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH- und NH-Bande bei 3290 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1660 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CH&sub2; (NH-CH&sub2; Cyclohexyl) δ = 2,90 ppm
OCH&sub3; δ = 3,8 ppm
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,85 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 64,59 H 7,74 N 7,17
Gefunden: C 64,15 H 7,69 N 6,98

BEISPIEL 38:

4-Hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N'-(cyclohexylme- thyl)-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 36, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die in Beispiel 4 beschriebene 4-Hydroxy-1-(3,4,5-trlmethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 77 %
Schmelzpunkt: 152ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden bei 3300 cm&supmin;¹
C=O-Banden bei 1665 und 1630 cm-¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
CH&sub2; (NHCH&sub2; Cyclohexyl) δ = 2,90 ppm
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm
OH δ = 4,95 ppm
NH δ = 7,90 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 62,83 H 7,67 N 6,66
Gefunden: C 63,21 H 7,79 N 6,42

BEISPIEL 39:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-[carbonsäure-3- (di-N',N'-dimethylamino)-propylester] (Oxalat)

Man beschickt zwei 125 mol-Erlenmeyerkolben, die jeweils 30 ml Propanol-1- enthalten, mit jeweils 1 Äquivalent (0,007 Mol) Natrium. Nach 1-stündigem Rühren gibt man in den einen der Kolben 2 g (0,007 Mol) 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (Beispiel 2) und zu dem anderen 1 Äquivalent N- (3-Chlorpropyl)-N,N-dimethylamln (Hydrochlorid).
Man setzt das Rühren während 1 Stunde fort, wonach man die das Aminopropylderivat enthaltende Mischung tropfenweise zu der ersten erhaltenen Mischung zusetzt. Diese Reaktionsmischung wird anschließend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man entfernt dann das Propanol- 1 unter vermindertem Druck, nimmt das zurückbleibende Öl mit 50 ml Wasser auf und extrahiert diese wäßrige Phase dann 3-mal mit 50 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält ein Öl, zu welchem man 5 ml Propanol gibt. Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung gibt man 1 Äquivalent Oxalsäure, erhitzt die Reaktionsmlschung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gießt sie dann nach dem Abkühlen in 200 ml Ethylether, worauf man nach dem Rühren das Oxalat abfiltriert. Umkristalllsation: Acetonitrll
Ausbeute: 61 %
Schmelzpunkt: 120ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3360 cm&supmin;¹
C=O-Banden bei 1730 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
2CH&sub3; δ = 2,70 ppm
3CH&sub2; Propyl δ = 1,95; 3,00 und 4,15 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 52,86 H 5,76 N 6,16
Gefunden: C 53,08 H 5,81 N 5,84

BEISPIEL 40:

4-Hydroxy-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-[carbonsäure-2- (N,N-dimethylamino)-ethylester] (Ozalat)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 39, jedoch unter Ersatz des N-(3- Chlorpropyl)-N,N-dimethylamins (Hydrochlorid) durch N-(2-Chlorethyl)-N,N-dimethylamin (Hydrochlorid) erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Acetonitril/Ethylether
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 128ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden: 3400 cm&supmin;¹
C=O-Banden: 1750, 1720 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
2CH&sub3; δ = 2,80 ppm
2CH&sub2; (Ethyl) δ = 3,30 und 4,40 ppm
OH δ = 5,05 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 51,81 H 5,49 N 6,36
Gefunden: C 51,47 H 5,36 N 5,92

BEISPIEL 41:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-(carbonsäure-2- morpholino-ethylester) (Ozalat)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 39, jedoch unter Ersatz des N-(3- Chlorpropyl)-N,N-dimethylamins (Hydrochlorid) durch N-(2-Chlorethyl)-morpholin (Hydrochlorid) erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Acetonitril
Ausbeute: 86 %
Schmelzpunkt: 128ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden bei 3370 cm&supmin;¹
CO-Banden bei 1745 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
4CH&sub2; (Morpholin) δ = 2,8 und 3,6 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 52,88 H 5,43 N 5,80
Gefunden: C 52,42 H 5,44 N 6,25

BEISPIEL 42:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-(carbonsäure-2-morpholino-ethylester) (Oxalat)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 41, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die nach Beispiel 1 erhaltene 4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrilidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Acetonitril
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 150ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3460 cm&supmin;¹
1H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
4CH&sub2; (Morpholin) δ = 2,7 und 3,6 ppm
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm

BEISPIEL 43:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-(carbonsäure-2- piperidino-ethylester) (Ozalat)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 39, jedoch unter Ersatz des N-(3- Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin-Hydrochlorids durch N-2-Chlorethyl-piperidin (Hydrochlorid) erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Acetonitril
Ausbeute: 80 %
Schmelzpunkt: 128ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden bei 3460 cm&supmin;¹
CO-Banden bei 1745 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
4CH&sub2; (Piperidin) δ = 2,00 und 3,05 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 54,99 H 5,87 N 5,83
Gefunden: C 54,91 H 5,90 N 6,24

BEISPIEL 44:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-[carbonsäure-3- (N,N-diethylamino)-propylester) (Oxalat)

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 39, jedoch unter Ersatz des N-(3- Chlorpropyl)-N,N-dimethylamins (Hydrochlorid) durch N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diethylamin (Hydrochlorid) erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylether
Ausbeute: 64 %
Schmelzpunkt: 130ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
CO-Banden bei 1740 und 1625 cm&supmin;¹
1H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
2CH&sub3; (Ethyl) δ = 0,9 ppm
2CH&sub2; (Ethyl) δ = 2,40 ppm
OH 8=5,loppm

BEISPIEL 45:

4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N',N'-diethyl-carboxamid

Man suspendiert 4 g (0,013 Mol) (der nach Beispiel 1 erhaltenen) 4-Hydroxy- 1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrilidin-2 -carbonsäure bei 0ºC in 100 ml Acetonitril. Dann gibt man 1,1 Äquivalente Triethylamin zu, rührt während 20 Minuten und gibt 1,1 Äquivalente Chlorameisensäureethylester zu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5ºC hält. Man rührt die Reaktionsrnischung während 20 Minuten und gibt dann 1,1 Äquivalente Diethylarnin zu. Anschließend rührt man die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Acetonitril im Vakuum, nimmt das zurückbleibende Öl mit 100 ml Wasser auf, extrahiert diese wäßrige Phase 3-mal mit 100 ml Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Öl kristallisiert nach der Zugabe von Ethylether.
Umkristallisation aus Ethylacetat
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 152ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3440 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1645 und 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
2(NCH&sub2; &sub3;): δ = 1,00 und 1,25 ppm
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm
2(N- &sub2;CH&sub3;): δ = 3,18 und 3,50 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 61,59 H 7,47 N 7,99
Gefunden: C 61,74 H 7,36 N 7,83

BEISPIEL 46:

1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2,4-carbolacton

Unter Anwendung des in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des Diethylarnins durch Imidazol erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 32 %
Schmelzpunkt: 132ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
CO-Bande bei 1800 und 1630 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
OCH&sub3; δ = 3,80 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,64 H 5,45 N 5,05
Gefunden: C 60,46 H 5,48 N 4,92

BEISPIEL 47:

4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-N,N'-dimethylcarboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 45, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch 4-Hydroxy-1- (3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (die man gemäß Beispiel 2 erhalten hat) und des N,N-Diethylamins durch N,N-Dimethylamin erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 170ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande bei 3450 cm&supmin;¹
CO-Bande bei 1640 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
2CH&sub3; : 3,10 und 2,83 ppm
O- &sub2;-O 6,08 ppm

BEISPIEL 48:

4-Hydroxy-1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carboxamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5,jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die in Beispiel 4 erhaltene 4-Hydroxy-1-(3,4-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 172ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
CO-Bande bei 1665 und 1620 cm&supmin;¹
1H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
3OCH&sub3; 3,8 ppm
OH 4,96 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 55,54 H 6,21 N 8,63
Gefunden: C 55,28 H 5,99 N 8,03

BEISPIEL 49:

4-Hydroxy-1-(3,4-ethylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz:
- der 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die gemäß Beispiel 6 erhaltene 4-Hydroxy-1-(3,4-ethylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure und
- Methanol durch Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 108ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden: 3420 cm&supmin;¹
CO-Banden: 1740, 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
COOCH&sub2; &sub3;: 1,19 ppm
O &sub2; &sub2;O: 4,28 ppm
COO &sub2;CH&sub3;: 4,13 ppm
OH: 5,12ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 59,80 H 5,95 N 4,35
Gefunden: C 59,81 H 5,80 N 4,31

BEISPIEL 50:

4-Hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die gemäß Beispiel 4 erhaltene 4-Hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylacetat
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 126ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande: 3485 cm&supmin;¹
CO-Bande: 1730 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
COO &sub3;: 3,66 ppm
3OCH&sub3;: 3,80 ppm
OH: 5,10 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 56,63 H 6,23 N 4,12
Gefunden: C 55,08 H 6,24 N 3,95

BEISPIEL 51:

4-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 4,5-Methylendioxy-2-nitro-benzoylchlorids durch das gemäß Herstellung 15 erhaltene 4-Methoxy-benzoylchlorid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 192ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande: 3500, 2940 cm&supmin;¹
CO-Bande: 1740 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
OCH&sub3;: 3,80 ppm
CHO : 5,03 ppm
COO : 12,71 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 58,86 H 5,69 N 5,28
Gefunden: C 58,80 H 5,69 N 5,24

BEISPIEL 52:

4-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy- 1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch die gemäß Beispiel 51 erhaltene 4-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylether
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 92ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande: 3480 cm&supmin;¹
CO-Bande: 1740, 1605 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
COO &sub3;: 3,65 ppm
OH: 5,11 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,20 H 6,13 N 5,01
Gefunden: C 60,10 H 5,98 N 4,96

BEISPIEL 53:

4-Hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 50, jedoch unter Ersatz des Methanols durch Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylether
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 78ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Bande: 3480 cm&supmin;¹
CO-Bande: 1720 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
COO &sub2;CH&sub3;: 1,19 ppm
COOCH&sub2; - &sub3;: 4,11 ppm
OH: 5,11 ppm

BEISPIEL 54:

4-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 52, jedoch unter Ersatz des Methanols durch Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisation: Ethylether/Petrolether
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 64ºC
Spektraleigenschaften:
Infrarotspektrum:
OH-Banden: 3360 cm&supmin;¹
CO-Banden: 1745, 1610 cm&supmin;¹
¹H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (DMSOD&sub6;)
COOCH&sub2; &sub3;: 1,19 ppm
OCH&sub3;: 3,80 ppm
COO &sub2;CH&sub3;: 4,11 ppm
OH: 5,11 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: C 61,42 H 6,42 N 4,77
Gefunden: C 61,08 H 6,35 N 4,76

BEISPIEL 55:

[4-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2]-[4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl-piperazin-1-yl]-keton

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 24, jedoch unter Ersatz der 4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure durch 4-Hydroxy- 1-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure erhält man die Titelverbindung.

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN

BEISPIEL 56:

Untersuchung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität wurde nach der intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Gruppen von männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g bestimmt. Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen während der ersten Stunden nach der Verabreichung und dann täglich während der der Verabreichung folgenden Woche beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxisch, da keine von ihnen einen DL&sub5;&sub0;-Wert (dosis letalis 50, welche zum Tod der Hälfte der behandelten Tiere führt) von unterhalb 500 mg/kg besitzt.

BEISPIEL 57:

Durch Scopolamin induzierte Amnesie

Man injiziert Scopolamln (1 mg/kg i.p.) 30 Minuten und die zu untersuchenden Verbindungen 60 Minuten vor dem Beginn des Trainingstests. Die verwendete Vorrichtung umfaßt zwei Räume, einen beleuchteten und einen dunklen Raum, und einen elektrischen Boden. Die Maus wird In den beleuchteten Raum elngebracht und erhält, wenn sie in den dunklen Raurn eintritt, einen schwachen elektrischen Schlag.
Nach dem Trainieren während der 24 vorausgehenden Stunden besteht der Test darin, die Latenzzeit zwischen zwei Eintritten in den dunklen Raum zu messen. Im Vergleich zu dem nicht behandelten Tier verkürzt Scopolamin diese Zeitdauer bei einer Dosis von 0,03 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die durch Scopolamin Induzierte Amnesie durch eine Verlängerung dieses Zeitraums um etwa 75 %.

BEISPIEL 58:

Pharmazeutische zubereitung: Tabletten

Tabletten mit einer Dosis von 10 mg trans-(L)-1-(3,4-Dlmethoxy-benzoyl)-4- hydroxy-pyrrolidin-2-N',N'-diethyl-carboxamid
Bestandteile zur Herstellung von 1000 Tabletten.
trans- (L)- 1 - (3,4-Dimethoxy-benzoyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-N',N'-diethyl-carboxamid 10 g
Welzenstärke 10 g
Maisstärke 10 g
Lactose 60 g
Magnesiumstearat 2 g
Siliciumdioxid 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in der

A eine Gruppe CO oder CHOH bedeutet,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylarninogruppe, eine Niedrigdialkylaminogruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Phenyl - niedrigalkyloxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist, und/oder zwei benachbarte der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, d.h. R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; oder R&sub4; und R&sub5;, gemeinsam eine Brücke -O-CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH=CH-O- bilden, bedeuten, mit der Maßgabe, daß:

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen,

A keine Gruppe C=O darstellt, wenn R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam eine Brücke -O-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH=CH-O- darstellen, und

R&sub6; eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; oder -O-B-NR&sub7;R&sub8;, worin B eine Niedrigalkylgruppe und R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylniedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylniedrig-alkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe darstellen, oder R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, ein monocyclsches oder bicyclisches heterocyclisches System bilden, wobei jeder Ring fünf bis sechs Ringglieder aufweist und gegebenenfalls In seinem Gerüst ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist und gegebenenfalls durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe substituiert ist, wobei der sich auf die Phenylgruppe und Phenylniedrigalkylgruppe beziehende Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der aromatische Kern dieser Gruppen durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder R&sub6; mit A ein Lactonsystem bildet, welches den Dcrivaten der Formel (I) die besondere Formel (I') verleiht:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß:

wenn R&sub6; eine Hydroxylgruppe und A eine Gruppe CHOH bedeuten oder R&sub6; und A gemeinsam eine interne Lactongruppe bilden (Derivate der Formel (I')), R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Chloratom darstellen und symmetrisch R&sub5;, R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom und R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Chloratom bedeuten,

wenn R&sub6; und A gemeinsam eine interne Lactongruppe darstellen (Derivate der Formel (I')), mindestens zwei der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; von dem Wasserstoffatom verschieden sind,

R&sub1; oder R&sub5; keine Acetyloxygruppe darstellen, wenn gleichzeitig R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und die andere der Gruppen R&sub1; und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellen,

wobei es sich versteht, daß unter Cycloalkylgruppen Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und unter Niedrigalkylgruppen geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind,

sowie gegebenenfalls deren Isomere, Epimere, Diastereoisomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe CHOH darstellt, deren trans-(L)- oder (2S,4R)-Isomeren, trans-(-D)- oder (2R,4S)-Isomeren, cis-(L)- oder (25,4S)-Isomeren oder cis-(D)- oder (2R,4R)-Isomeren sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe CHOH darstellt, der Konfiguration trans-(L) oder (2S,4R) und gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

4. Verbindung der Formel (I) nach Änspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, während R&sub1; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub6; eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine N,N-Niedrigdialkylaminogruppe oder eine 4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-1-yl-gruppe bedeutet, deren Isomere sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)4-hydroxy-pyrrolidin-2-N',N'-diethylcarboxamid, dessen entsprechende Carbonsäure und deren trans-(D)-, cis-(L)- und cis(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure, deren trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)- Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)- 4-hydroxy-pyrrolidin-2 -N'-(cyclohexylmethyl)-carboxamid und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)- 4-hydroxy-pyrrolidin-2-N'-cyclopropylcarboxamid und dessen trans-(D) -, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Methylen-dioxy-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-N'-(cyclohexylmethyl)-carboxamid und dessen trans- (D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(N',N'-dimethylamino)-propylester und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-2-morpholinoethylester und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)4-hydroxy-pyrrolidin-2 -carbonsäure-2 -morpholinoethylester und dessen trans- (D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-[4-Hydroxy-1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-pyrrolidin-2-yl]-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1 yl)-keton und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-[4-Hydroxy-1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyrrolidin-2-yl]-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl)-keton und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

16. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub6; eine Niedrigalkoxygruppe darstellt sowie deren Isomere.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-N'-cyclohexylmethylcarboxamid und dessen trans- (D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3.4-Dimethoxybenzoyl)- 4-hydroxy-pyrrolidin-2-N'-cyclooctylcarboxamid und dessen trans-(D) -, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4-Dimethoxybenzoyl]- 4-hydroxy-pyrrolidin-2-carboxamid und dessen trans-(D)-, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-(L)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester und dessen trans-(D) -, cis-(L)- und cis-(D)-Isomere.

21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (II) verwendet:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt,

welches man mit dem Derivat der Formel (III):

in der R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung eines Derivats der Formel (I):

welches man gegebenenfalls in seine Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer Säure oder gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in sein Salz überführt,

welches Derivat der Formel (I), wenn R&sub6; eine Gruppe OH darstellt, gegebenenfalls nach der eventuellen Aktivierung der Carbonsäurefunktion

- entweder mit einem Amin der Formel NR&sub7;R&sub8; oder einem Derivat der Formel X-B-NR&sub7;R&sub8;, worin X ein Halogenatorn darstellt, und B, R&sub7; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol R'&sub6;OH, worin R'&sub6; eine Niedrigalkylgruppe darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub6; eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; bzw. eine Niedrigalkylgruppe darstellt,

- oder mit Imidazol behandelt, so daß man ein Derivat der Formel (I') erhält, welches Derivat der Formel (I) oder (I') man gewünschtenfalls reinigt, gegebenenfalls in seine Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt.

22. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), worin A eine Gruppe C=O darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (I/B)

einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Gruppe CHOH darstellt,

mit einem Oxidationsmittel behandelt, so daß man ein Derivat der Formel (I/C) er

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

welches man reinigt und gewünschtenfalls je nachdem mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt,

und welches man, wenn R&sub6; eine Hydroxylgruppe darstellt, in Abhängigkeit von dem Derivat der Formel (I), welches man herzustellen wünscht, entweder mit einem Amin der Formel NR&sub7;R&sub8; oder einem Derivat X-B-NR&sub7;R&sub8;, worin B, R&sub7; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatorn darstellt, oder mit einem niedrigaliphatischen Alkohol R'&sub6;OH, worin R'&sub6; eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, behandeln kann, so daß man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R&sub6; eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; bzw. eine Niedrigalkylgruppe darstellt,

welche man erforderlichenfalls reinigt und gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und man gewünschtenfalls je nachdem mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz überführt.

23. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die sich durch ischämische hypoxische Störungen oder Sauerstoffversorgungsstörungen ergeben, Syndromen von intellektuellern Defizit, pathologischen Zuständen des Alterns, Aufmerksamkeitsstörungen, konstituierten Zerebralinfarkten und Schwindelzuständen zentralen Ursprungs geeignet sind.