JPH04283561A - 新規ｎ−ベンゾイルプロリン化合物 - Google Patents

新規ｎ−ベンゾイルプロリン化合物

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JPH04283561A
JPH04283561A JP3299228A JP29922891A JPH04283561A JP H04283561 A JPH04283561 A JP H04283561A JP 3299228 A JP3299228 A JP 3299228A JP 29922891 A JP29922891 A JP 29922891A JP H04283561 A JPH04283561 A JP H04283561A
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ミシェル　ブルアール
Pierre Renard
ピエール　ルナール
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ミシェル　ドゥビサグエ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はＮ−ベンゾイルプロリンの新規化
合物、その製造方法およびそれらを含有する薬剤組成物
に関する。
【０００２】非常に多くのＮ−ベンゾイルプロリン化合
物が公知である。中でも数の多いのは、抗炎症活性、鎮
痛活性、中枢神経系の抑欝活性、抗癌活性、抗ファージ
活性および抗菌活性を有するベンゾジアゼピン合成の単
純な中間体として記載されている：米国特許第３，７６
３，１８３号；３，５２４，８４９号；４，４２７，５
８７号。米国特許第４，９１２，２３１号は合成中間体
としてＮ−ベンゾイル−４−ビドロキシプロリン化合物
について記載している。
【０００３】米国特許第４，１２３，５４４号は、アセ
チルサリチル酸化合物でもあるＮ−ベンゾイルプロリン
化合物について記載しており、それらの鎮痛性を特許請
求した。
【０００４】雑誌ジェイ・メド・ケム（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）第２６巻、９号、１３３３−１３３８頁（１
９８３年）は、抗癌化合物の合成中間体としての１−（
３，４−ジクロロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−トラ
ンス−Ｌ−プロリンとそのラクトン化合物について記載
している。
【０００５】米国特許第３，８９６，１４９号は抗潰瘍
剤としてのＮ−ベンゾイルプロリン化合物について記載
している。
【０００６】本出願者は、非常に強力な抗記憶喪失活性
（ａｎｔｉａｍｎｅｓｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有
するＮ−ベンゾイルプロリン化合物を発見した。
【０００７】さらに詳しくは本発明は、一般式（Ｉ）で
表される化合物：
【化８】
【０００８】（式中、ＡはＣＯ、ＣＨ２　またはＣＨＯ
Ｈ基であり、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　
は同じであるかまたは異なり、お互いに独立して水素、
塩素またはフッ素原子、低級アルキル基、３から８個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキルアミノ基、低
級ジアルキルアミノ基、低級フェニルアルキル基、低級
フェニルアルコキシ基、１つまたはそれ以上のハロゲン
原子で置換されている低級アルキル基、または（および
）Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　のうち２つ
の隣接する基が交互に存在（すなわちＲ１　とＲ２　、
またはＲ２　とＲ３　またはＲ３　とＲ４またはＲ４　
とＲ５　）して−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２　−
ＣＨ２　−Ｏ−またはＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ブリッジを
形成し；
【０００９】Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　
のうちの２つの隣接する基が−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ−、ま
たはＯ−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｏ−ブリッジを形成するときのみ、Ｒ１　、Ｒ２
　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　のうちの１つはニトロ基で
あり、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５が同時に
水素原子であることはなく、Ｒ１　とＲ２　またはＲ２
　とＲ３　またはＲ３　とＲ４　またはＲ４　とＲ５　
が、−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ−またはＯ−ＣＨ２　−ＣＨ２
　−ＯまたはＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ブリッジを形成する
ときのみ、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ２　基であるが、Ａが
ＣＨ２　であるとき： Ｒ５　とＲ２　がそれぞれ水素原子であるときＲ１　は
ＮＯ２　基では有り得なく、Ｒ３　はＲ４　とともに−
Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ基を形成し、Ｒ６　はＯＣＨ３　基で
あり、対象的にＲ１　とＲ４　がそれぞれ水素原子であ
るときＲ５　はＮＯ２　基では有り得なく、Ｒ２　はＲ
３　とともに−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ−基を形成し、そして
Ｒ６　はＯＣＨ３　基であり、
【００１０】Ｒ６　はヒ
ドロキシ基または低級アルコキシ基、アミノ基またはＮ
Ｒ７　Ｒ８　基または−Ｏ−Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　基であ
り、ただしＢは低級アルキル基であり、Ｒ７　、Ｒ８　
は同じであるかまたは異なり、水素原子、低級アルキル
基、またはシクロアルキル基またはシクロアルキル（低
級アルキル）基、フェニル基、低級フェニルアルキル基
、置換フェニル基または置換低級フェニルアルキル基で
あるか、またはＲ７　とＲ８　は、これらを有する窒素
とともに単環状または二環状複素環系（各環は５から６
個の頂点を有し、その骨格中に随時、窒素、酸素または
イオウから選項択される１から２個の複素原子を有し、
そして随時低級アルキル基またはフェニル基または低級
フェニルアルキル基、または置換低級フェニルアルキル
基または置換フェニル基で置換されている（ここでフェ
ニル基や低級フェニルアルキル基につけられる置換とい
う用語は、これらの基の芳香核が１つまたはそれ以上の
低級アルキル基、低級アルコキシ基またはトリフルオロ
メチル基で置換されていることを意味する））を構成す
るか、あるいはＲ６　はＡとともにラクトン系を形成し
て、式（Ｉ）の化合物に特異的な構造（Ｉ′）：
【００
１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、Ｒ５　は前述したものと同じであるが：Ｒ６　とＡが
それぞれヒドロキシ基または一緒に内部のラクトン基（
式（Ｉ′）の化合物）を形成する場合、Ｒ１　、Ｒ４　
そしてＲ５　は同時にそれぞれが水素原子でＲ２　とＲ
３　がそれぞれ塩素原子であることは不可能であり、対
象的にＲ５　、Ｒ１　そしてＲ２　が水素原子でＲ３　
とＲ４　がそれぞれ塩素原子であることは不可能であり
、もしＲ６　とＡが一緒に内部のラクトン基（式（Ｉ′
）の化合物）を形成する場合、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　
、Ｒ４　そしてＲ５　のうち少なくとも２つの基は水素
原子ではなく、もしＲ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ６　と
、Ｒ１　とＲ５　のうちの１つの基が同時に水素原子で
ある場合Ｒ１　またはＲ５　はアセチルオキシ基ではな
く、シクロアルキル基は３から８個の炭素原子を有する
基であり、低級アルキル基は１から６個の炭素原子を有
する線状または分岐した基であると理解するべきである
）を与える、
【００１３】および適宜その異性体、エピマー（ｅｐｉ
ｍｅｒ）、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉ
ｓｏｍｅｒ）、そして薬剤として許容される酸または塩
基とのそれらの付加塩に関する。
【００１４】一般的式（Ｉ）の化合物を塩化するのに使
用される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン硫
酸、エタン硫酸、樟脳酸、クエン酸などがあるが、これ
らに限定されるものではない。
【００１５】一般的式（Ｉ）の化合物を塩化するのに使
用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、または有機塩基（例えばジエ
チルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、アルギニン）、またはアルカリまたはアルカリ土類金
属炭酸塩などがあるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１６】本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物を得る
方法に関し、ここで原料として式（ＩＩ）の化合物：
【
化１０】
【００１７】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、そしてＲ５　は式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を
有し、Ｘはハロゲン原子である）を使用して、請求項１
に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法において、こ
れを式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｒ６　は式（Ｉ）で定義したもの
と同じ意味を有する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物
：
【００２０】
【化１２】 を得て、適宜その異性体に分離して、必要な場合には酸
または適宜薬剤として許容される塩基で塩化し、Ｒ６　
がＯＨ基であるとき式（Ｉ）の化合物を、カルボン酸基
を随時活性化した後、適宜−式ＮＲ７　Ｒ８　のアミン
または式Ｘ−Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　の化合物（ここでＸは
ハロゲン原子であり、Ｂ、Ｒ７　そしてＲ８　は式（Ｉ
）で定義したものと同じ意味を有する）、または低級脂
肪族アルコールＲ′６　ＯＨ（ここでＲ′６　は低級ア
ルキル基である）で処理して、Ｒ６　がそれぞれＮＲ７
　Ｒ８　基または低級アルキル基である式（Ｉ）の化合
物を得て、
【００２１】必要な場合にはこれを精製して
、適宜その異性体に分離して、必要な場合は薬剤として
許容される酸または塩基で塩化するか、−あるいはイミ
ダゾールで処理して式（Ｉ′）の化合物を得て、必要な
場合は式（Ｉ）または式（Ｉ′）の化合物を精製し、適
宜その異性体に分離し、必要な場合は薬剤として許容さ
れる酸または塩基で塩化することよりなる、上記方法を
与える。
【００２２】１つの具体的なケースは、ＡがＣ＝Ｏ基で
ある本発明の化合物に関する。このような化合物は、有
効に得るには、式（Ｉ／Ｂ）の化合物：
【００２３】
【化１３】
【００２４】（Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５
　そしてＲ６　は式（Ｉ）と同じであり、ＡはＣＨＯＨ
基である、式（Ｉ）の化合物の特異的なケース）を酸化
剤で処理して、式（Ｉ／Ｃ）の化合物：
【００２５】
【化１４】
【００２６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、Ｒ５　そしてＲ６　は式（Ｉ）と同じである）を得て
、これを精製して、必要な場合には適宜薬剤として許容
される酸または塩基で塩化して、
【００２７】そしてＲ６　がヒドロキシ基のとき、得よ
うとする式（Ｉ）の化合物の官能基として処理するか、
または式ＮＲ７　Ｒ８　のアミンにより、または式Ｘ−
Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　の化合物（ここでＢ、Ｒ７　そして
Ｒ８　は式（Ｉ）中のものと同じであり、Ｘはハロゲン
原子である）により、または低級脂肪族アルコールＲ′
６　ＯＨ（ここでＲ′６　は低級アルキル基である）で
処理して、Ｒ６　がそれぞれＮＲ７　Ｒ８　基または低
級アルキル基である式（Ｉ）の化合物を得て、必要な場
合はこれを精製して適宜その異性体を分離し、必要な場
合は適宜薬剤として許容される酸または塩基で塩化する
。
【００２８】式（Ｉ）の化合物は有用な薬剤としての性
質を有する。
【００２９】本発明の化合物の薬理学的研究により、こ
れらはほとんど毒性がなく、非常に少ない投与量のスコ
ポラミンで誘発される記憶喪失症の、非常に強力な拮抗
薬であることが証明されている。
【００３０】従って本発明の化合物は、虚血性低酸素症
および酸素欠乏疾患に起因する疾患の治療に応用され、
従って特に知能不全症候群（ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ
　　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、
老人の疾患（アルツハーマー病一般的な記憶喪失症）、
集中力の疾患の症状の改善、そして体質性脳梗塞および
中枢に起因するめまいによる疾患の治療に推奨できる。
【００３１】最も有用な性質を有すると考えられる本発
明の化合物は、ＡがＣＨＯＨ基であるものである。
【００３２】本発明の対象はまた、活性成分として少な
くとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容
される酸または塩基とのその付加塩の１つを、単独でま
たは１つまたはそれ以上の薬剤として許容される不活性
で非毒性の賦形剤とともに含有する薬剤組成物にも関す
る。
【００３３】本発明の薬剤組成物の中には、詳しくは経
口、非経口または経鼻投与、単純錠剤または糖衣錠、舌
下錠、包装剤（ｓａｃｈｅｔｓ，ｐａｃｋｅｔｓ）、ハ
ードゼラチンカプセル、舌下製剤、トローチ剤、坐剤、
クリーム、ポマード、スキンゲル、注射液などがある。
【００３４】患者の年令、体重、感染の性質と重症度お
よび投与法により、投与量は異なる。投与法は経口、経
鼻、直腸または非経口などがある。
【００３５】一般的に単回投与量の範囲は０．１から５
００ｍｇであり、１日当り１から３回投与される。
【００３６】以下の例により本発明を説明するが、本発
明は決してこれらに限定されるものではない。
【００３７】ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準
物質として　１Ｈ核磁気共鳴を行った。臨床変異（ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ　　ｄｉｓｐａｌａｃｅｍｅｎｔｓ）は百
万分の１部（ｐ．ｐ．ｍ）で示してある。
【００３８】赤外吸収スペクトルは、約１％の解析すべ
き物質を含む臭化カリウム錠剤を用いて得られた。
【００３９】ＡがＣＨＯＨ基である以下の例は以下の一
般式を有する：
【化１５】
【００４０】２番と４番の炭素原子は不斉炭素であり、
従ってこれらの化合物については２つの鏡像異性体（ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が存在する： トランス−（Ｌ）すなわち２Ｓ，４Ｒ トランス−（Ｄ）すなわち２Ｒ，４Ｓ シス−（Ｌ）すなわち２Ｓ，４Ｓ シス−（Ｄ）すなわち２Ｒ，４Ｒ。
【００４１】ＡがＣＨＯＨ基である以下の例では、トラ
ンス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンすなわち〔（２Ｓ
，４Ｒ）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジン〕
カルボン酸から合成された。しかし他の化合物は以下の
ものより得られた：
【００４２】−　　トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プ
ロリンすなわち〔（２Ｒ，４Ｓ）−（＋）−４−ヒドロ
キシ−２−ピロリジン〕カルボン酸、−　　シス−４−
ヒドロキシ−Ｄ−プロリンすなわち〔（２Ｒ，４Ｒ）−
（＋）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジン〕カルボン酸
、−　　シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンすなわち
〔（２Ｓ，４Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロ
リジン〕カルボン酸、から得られた他の化合物は前述の
化合物と同様に本発明の一部である。
【００４３】ＡがＣＨ２　基またはＣＯ基のとき、Ｌま
たはＤ（ＲまたはＳ）と呼ばれる２つの異性体が存在す
る。以下の対応する例は（Ｌ）−プロリンまたはこれら
の化合物を使用して実施した。しかしこれらの２つのシ
リーズの異性体は本発明の重要な部分を構成する。
【００４４】調製物は本発明の一部ではないが、本発明
の化合物の合成を実施するのに有用である。
【００４５】調製１： ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リド
【００４６】ステージＡ： ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸３０ｇ
（０．１８モル）のピペロニル酸を注意深く２００ｍｌ
の硝酸（ｄ＝１．４２）に加える。最初に５ｇ添加した
後、反応混合物を５０℃で加熱し激しく攪拌して反応を
開始させる。残りの２５ｇは少量ずつ添加する。 添加終了後反応混合物を２時間攪拌し続ける。水２００
ｍｌを添加し、不溶性反応生成物を遠心分離し、１００
ｍｌの水で洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
に溶解する。不溶性化合物を除去する。濾液を０℃で酸
化し、沈澱物を集め遠心分離し、水で洗浄し乾燥する。
【００４７】収率：６７％ 融点：１７２℃ スペクトル特性： νＣＯ　　１７１０ｃｍ−１ νＮＯ２　　　１５１５と１３３５ｃｍ−１
【００４８
】ステージＢ： ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リド ５ｇ（０．２３モル）の４，５−メチレンジオキシ−２
−ニトロ安息香酸を５０ｍｌの塩化チオニル中に懸濁し
、２時間還流する。得られた溶液を減圧下に濃縮する。 ５０ｍｌの石油エーテルを加えると直ちに残存する油は
結晶化する。結晶を遠心分離し、エーテル中で再結晶さ
せる。
【００４９】収率：９０％ 融点：７０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７７５ｃｍ−１ 構成比率： 計算値：Ｃ４１．８５　　Ｈ１．７５　　Ｎ６．１０　
　Ｎ１５．４４ 測定値：Ｃ４１．７８　　Ｈ１．６７　　Ｎ５．９４　
　Ｎ１５．３２
【００５０】調製２： ３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド２０ｇ（０．１
モル）の３，４−ジメトキシ安息香酸を１７０ｍｌの塩
化チオニル中に懸濁し、２時間還流する。溶液を減圧下
に濃縮する。石油エーテルを加えると直ちに残存する油
は結晶化する。結晶を遠心分離し、石油エーテルで洗浄
する。
【００５１】融点：７０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７６０ｃｍ−１
【００５２】調製３： ３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド２０ｇ（
０．１２モル）のピペロニル酸を１７０ｍｌの塩化チオ
ニル中に懸濁し、２時間還流する。溶液を減圧下に濃縮
する。石油エーテルを加えると直ちに残存する油は結晶
化する。結晶を遠心分離し、石油エーテルで洗浄する。
【００５３】融点：８０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７５０ｃｍ−１
【００５４】調製４： ３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド１０ｇ（
０．０４７モル）の３，４，５−トリメトキシ安息香酸
を１２０ｍｌの塩化チオニル中に懸濁し、２時間還流す
る。溶液を減圧下に濃縮する。石油エーテルを加えると
直ちに残存する油は結晶化する。結晶を遠心分離し、石
油エーテルで洗浄する。 融点：８０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７５０ｃｍ−１
【００５５】調製５： ４−ヒドロキシベンゾイルクロリド １０ｇ（０．０７２モル）の４−ヒドロキシ安息香酸を
１００ｃｍ３　のトルエン中に入れる。２０ｇの５塩化
リンを少しずつ加え、混合物をわずかに加熱しながら２
時間攪拌する。これを減圧下に濃縮する。残渣を石油エ
ーテル中で摩砕し、遠心分離し、乾燥し、水で洗浄し、
次に再び乾燥する。
【００５６】同様にして３，４−ジヒドロキシ安息香酸
から３，４−ジヒドロキシベンゾイルクロリドが得られ
る。
【００５７】調製６： ３，４−エチレンジオキシベンゾイルクロリド
【００５
８】ステージＡ： ３，４−エチレンジオキシ安息香酸 水２５０ｍｌ中の１０ｇ（０．０６モル）の１，４−ベ
ンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドを、湯浴で
７０−８０℃に加熱する。３００ｍｌの水中の過マンガ
ン酸カリウム１３．４ｇ（０．０８４モル）の溶液をこ
の乳濁液中に４５分かけて滴下して加える。添加後攪拌
と加熱を１時間続ける。
【００５９】次にこの溶液をアルカリ性にするのに充分
な量の１０％水酸化カリウムを加える。まだ熱いこの混
合液を濾過し、生成した二酸化マンガン物を５０ｍｌの
水で３回洗浄する。濾液と洗浄液を一緒にした後、１２
Ｎの塩酸で酸性にする。生成した白い沈澱物を遠心分離
し水で洗浄し乾燥する。
【００６０】収率：７６％ 融点：１４２℃ スペクトル特性： νＣＯ　　１６７０ｃｍ−１
【００６１】ステージＢ： ３，４−エチレンジオキシベンゾイルクロリドピペロニ
ル酸の代わりに前のステージで生成した３，４−エチレ
ンジオキシ安息香酸を用いて、調製１のステージＢの方
法を実施することにより、標題の化合物が得られる。融
点：１０３℃
【００６２】調製７： ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド４，５−メ
チレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−ト
リフルオロメチル安息香酸を用いて、調製１のステージ
Ｂの方法を実施することにより、標題の化合物が得られ
る。
【００６３】調製８： ４−クロロベンゾイルクロリド ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わ
りに４−クロロ安息香酸を用いて、調製１のステージＢ
の方法を実施することにより、標題の化合物が得られる
。
【００６４】調製９： ２−ベンジルベンゾイルクロリド ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わ
りに２−ベンジル安息香酸を用いて、調製１のステージ
Ｂの方法を実施することにより、標題の化合物が得られ
る。
【００６５】調製１０： ４−ベンジルオキシベンゾイルクロリド４，５−メチレ
ンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−ベンジ
ルオキシ安息香酸を用いて、調製１のステージＢの方法
を実施することにより、標題の化合物が得られる。
【００６６】調製１１： ３，５−ジ−タート−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ルクロリド ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わ
りに３，５−ジ−タート−ブチル−４−ヒドロキシ安息
香酸を用いて、調製５の方法を実施することにより、標
題の化合物が得られる。
【００６７】調製１２： ６−ベンゾ−〔１，４〕−ジオキシンカルボニルクロリ
ド ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わ
りに６−ベンゾ−〔１，４〕−ジオキシンカルボン酸を
用いて、調製５の方法を実施することにより、標題の化
合物が得られる。
【００６８】調製１３： ２，３−メチレンジオキシベンゾイルクロリド４，５−
メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わりに２，
３−メチレンジオキシ安息香酸を用いて、調製１のステ
ージＢの方法を実施することにより、標題の化合物が得
られる。
【００６９】調製１４： ２，３−エチレンジオキシベンゾイルクロリド４，５−
メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸の代わりに２，
３−エチレンジオキシ安息香酸を用いて、調製２のステ
ージＢの方法を実施することにより、標題の化合物が得
られる。
【００７０】調製１５： ４−メトキシベンゾイルクロリド ２当量の塩化チオニルと０．１ｇの塩化アルミニウムを
、６０ｍｌの石油エーテル中の１０ｇ（０．０６モル）
の４−メトキシ安息香酸の懸濁液中に加える。この反応
混合物を５時間還流する。溶液を減圧下に濃縮する。０
℃で石油エーテルの存在下で残存する油は結晶化する。
【００７１】融点：２４℃ スペクトル特性： 赤外： Ｃ＝Ｏバンド　　１７７０ｃｍ−１
【００７２】実施例１： ４−ヒドロキシ−１−（４，５−メチレンジオキシ−２
−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（ト
ランス型） ２つの臭素ロートと温度計の付いた２リットルの３つ首
丸底フラスコ中で、３２ｇ（０．２２モル）のトランス
−４−ヒドロキシプロリンの溶液を２００ｍｌの水中の
氷浴中で冷却し、激しく攪拌する。１５０ｍｌのアセト
ン中の調製１で得られた２２．８ｇ（０．１モル）の４
，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロリ
ドを、臭素ロートで滴下して加える。同時に４０％の水
酸化ナトリウム溶液を滴下して加え、反応混合物のｐＨ
をアルカリ性に維持する。この添加後室温で２０分間攪
拌を続ける。４０℃を越えることなく真空下にアセトン
を除去する。次にこの水溶液を酸性にして室温で２４時
間放置する。生成した結晶を遠心分離し、水で洗浄し、
乾燥しイソプロパノールで再結晶させる。
【００７３】収率：７５％ 融点：２３０℃ スペクトル特性： νＣＯ：　　１７３０と１６２０ｃｍ−１１　Ｈ核磁気
共鳴： Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝６．２５ｐｐｍ＝ＣＨ−
Ｃ＝Ｏ　　　　δ＝６．８０ｐｐｍＣＨ−ＣＮＯ２　　
　　　δ＝７．６５ｐｐｍ構成比率： 計算値：Ｃ：４８．１５　　Ｈ：３．７３　　Ｎ：８．
６３測定値：Ｃ：４７．９１　　Ｈ：３．６３　　Ｎ：
８．５３
【００７４】実施例２： ４−ヒドロキシ−１−（４，５−メチレンジオキシ−２
−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例１で得られた５ｇ（０．０１５モル）のトランス
−４−ヒドロキシ−１−（４，５−メチレンジオキシ−
２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を
、室温で１３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、次に２
．２５ｍｌ（０．０１５モル）のトリエチルアミンを加
える。添加終了後から開始して３０分間攪拌した後、あ
らかじめ５℃で冷却しておいた懸濁液中に１．５ｍｌ（
０．０１５モル）のエチルクロロフォルメートを加える
。この反応混合物を再び３０分間攪拌する。この溶液中
にアンモニアを泡だたせ、この温度を０℃と５℃の間に
維持する。沈澱が出現する。これを遠心分離し、エーテ
ルで洗浄し、アセトニトリル中で再結晶する。
【００７５】収率：８４％ 融点：２６４℃ スペクトル特性： νＯＨ：　　３４４０ｃｍ−１ νＮＨ２　：　　３３５５，３３１５そして３２９０ｃ
ｍ−１νＣ＝Ｏ：　　１６５５と１６１５ｃｍ−１１　
Ｈ核磁気共鳴： Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝６．２５ｐｐｍ＝ＣＨ−
Ｃ＝Ｏ　　　　δ＝７．０８ｐｐｍＣＨ−ＣＮＯ２　　
　　　δ＝７．７０ｐｐｍ構成比率： 計算値：Ｃ：４８．３０　　Ｈ：４．０５　　Ｎ：１２
．９９ 測定値：Ｃ：４８．３８　　Ｈ：４．０４　　Ｎ：１３
．１１
【００７６】実施例３： ４−オキソ−１−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニ
トロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸アセトン
５００ｍｌ中の、実施例１で得られた８ｇ（０．０２５
モル）のトランス−４−ヒドロキシ−１−（４，５−メ
チレンジオキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−
２−カルボン酸の溶液に、１５ｍｌのジョーンズ試薬（
クロム酸と硫酸の水溶液）を滴下して加える。反応混合
物を２時間攪拌する。真空下にアセトンを除去する。得
られた残渣を水の中に取る。沈澱物を分離して、乾燥し
、メタノールと石油エーテルの１Ｖ／Ｖ混合液中で再結
晶させる。
【００７７】収率：９０％ 融点：２５０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７６０と１７３５ｃｍ−１核磁気共鳴
： Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝６．２５ｐｐｍ＝ＣＨ−
Ｃ＝Ｏ　　　　δ＝６．９３ｐｐｍＣＨ−ＣＮＯ２　　
　　　δ＝７．７０ｐｐｍ構成比率： 計算値：Ｃ：４８．４６　　Ｈ：３．１３　　Ｎ：８．
６９測定値：Ｃ：４８．２９　　Ｈ：３．３５　　Ｎ：
８．４９
【００７８】実施例４： （トランス）４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸４，５−メ
チレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロリドの代わ
りに調製２で得られた３，４−ジメトキシベンゾイル酸
クロリドを用いて、実施例１の方法を実施することによ
り、標題の生成物が得られる。
【００７９】収率：６０％ 融点：２１２℃ スペクトル特性： νＣ＝Ｏ　　１７００ｃｍ−１ 核磁気共鳴： ＯＣＨ３　　　　　δ＝３．８０ｐｐｍ構成比率： 計算値：Ｃ：５６．９５　　Ｈ：５．８０　　Ｎ：４．
７４測定値：Ｃ：５６．７２　　Ｈ：５．８９　　Ｎ：
４．４３
【００８０】実施例５： １−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピロリジ
ン−２−カルボン酸 トランス−４−ヒドロキシプロリンの代わりにプロリン
を用い、４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾ
イルクロリドの代わりに調製３で得られた３，４−ジメ
トキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法を
実施することにより、標題の生成物が得られる。
【００８１】収率：６５％ 融点：１６４℃ スペクトル特性： νＣ＝Ｏ　　１７３０と１６２０ｃｍ−１核磁気共鳴： ＣＨ−ＣＯＯＨ　　　　δ＝４．４ｐｐｍＯ−ＣＨ２　
−Ｏ　　　　δ＝６．０７ｐｐｍ芳香族：７ｐｐｍで溶
解しない複合体 構成比率： 計算値：Ｃ：５９．３１　　Ｈ：４．９７　　Ｎ：５．
３２測定値：Ｃ：５９．３１　　Ｈ：５．０４　　Ｎ：
５．１９
【００８２】実施例６： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（トランス型）４
，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロリ
ドの代わりに調製３で得られた３，４−メチレンジオキ
シベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法を実施
することにより、標題の生成物が得られる。
【００８３】再結晶：イソプロパノール収率：７０％ 融点：２３０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ　　１７４０と１６３０ｃｍ−１核磁気共鳴： Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝６．０９ｐｐｍ芳香族：
７ｐｐｍで溶解しない複合体
【００８４】実施例７： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボキサミド 実施例４で得られた３ｇ（０．０１モル）のトランス−
４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボン酸の２００ｍｌのアセトン
中の０℃の懸濁液中に１．１当量のトリエチルアミンを
加える。反応混合液を２０分間攪拌した後、温度を０℃
と５℃の間に維持しながら１．１当量のエチルクロロホ
ルメートを加える。２０分間攪拌した後、この混合物を
濾過し、この溶液中にアンモニアを泡だたせ、生成した
沈澱を分離し、真空下にアセトンを除去し、得られた生
成物を水の中で再結晶する。
【００８５】収率：７０％ 融点：２４０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１６７５と１６１５ｃｍ−１核磁気共鳴
： Ｏ−ＣＨ３　　　　　δ＝３．８ｐｐｍ
【００８６】実
施例８： ４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸 ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リドの代わりに調製４で得られた３，４，５−トリメト
キシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法を実
施することにより、標題の生成物が得られる。
【００８７】 収率：５０％ 融点：２０２℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７４０ｃｍ−１ 核磁気共鳴： Ｏ−ＣＨ３　　　　　δ＝３．８ｐｐｍ芳香族：６−８
ｐｐｍ 構成比率： 計算値：Ｃ：５５．３８　　Ｈ：５．８８　　Ｎ：４．
３０測定値：Ｃ：５５．３４　　Ｈ：５．７４　　Ｎ：
４．３１
【００８８】実施例９： ４−ヒドロキシ−１−〔３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル〕ピロリジン−２−カルボキサミド実施例５で得
られた４．５ｇ（０．０１６モル）の４−ヒドロキシ−
１−〔３，４−メチレンジオキシベンゾイル〕ピロリジ
ン−２−カルボン酸の１３０ｍｌのアセトニトリル中の
０℃の懸濁液中に１．１当量のトリエチルアミンを加え
る。反応混合液を２０分間攪拌した後、温度を０℃と５
℃の間に維持しながら１．１当量のエチルクロロホルメ
ートを加える。２０分間攪拌した後、この溶液中にアン
モニアを泡だたせる。生成した沈澱を分離する。真空下
に濾液を除去し、得られた沈澱物をアセトニトリル中で
再結晶する。
【００８９】収率：４７％ 融点：１７６℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１６７０と１６００ｃｍ−１核磁気共鳴
： Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝６．０８ｐｐｍ芳香族：
　　７．０１ｐｐｍ
【００９０】実施例１０： １−〔３，４−エチレンジオキシベンゾイル〕−４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−カルボン酸 ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リドの代わりに調製６で得られた３，４−エチレンジオ
キシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法を実
施することにより、標題の生成物が得られる。
【００９１】 収率：７０％ 融点：１４２℃ スペクトル特性： 赤外： νＣ＝Ｏ：　　１７２５ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） Ｏ−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｏ　　　　δ＝４．２５ｐｐ
ｍ芳香族：　　６．９５ｐｐｍ
【００９２】実施例１１： メチル４−ヒドロキシ−１−〔３，４−メチレンジオキ
シベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボキシレート１５
０ｍｌのメタノールと５ｍｌの硫酸（ｄ＝１．８４）の
混合液中の、実施例６で得られた０．０６モルの４−ヒ
ドロキシ−１−〔３，４−メチレンジオキシベンゾイル
〕ピロリジン−２−カルボン酸を７時間還流する。真空
下にメタノールを除去する。残渣を酢酸エチル中に取り
、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次
にｐＨが中性になるまで水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ム上で酢酸エチルを乾燥し、真空下に除去する。得られ
た化合物をエーテル／アセトン混合液中で再結晶する。
【００９３】収率：７２％ 融点：１４２℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３４３０ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ：　　１７３０ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝３．６５ｐｐｍ、ＣＨ３　 δ＝６．０９ｐｐｍ、Ｏ−ＣＨ２　−Ｏδ＝７．０３ｐ
ｐｍ、芳香族
【００９４】実施例１２： メチル４−ヒドロキシ−１−〔３，４−ジメトキシベン
ゾイル〕ピロリジン−２−カルボキシレート４−ヒドロ
キシ−１−〔３，４−メチレンジオキシベンゾイル〕ピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに１−〔３，４−ジ
メトキシベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸（実
施例４）を用いて、実施例１１の方法を実施することに
より、標題の生成物が得られる。（再結晶溶媒：イソプ
ロパノール）
【００９５】収率：５０％ 融点：１７４℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３３４０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１７５０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１６１０ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝３．６５ｐｐｍ、ＣＨ３　（ＣＯＯＣＨ３　）δ＝
３．８０ｐｐｍ、２　　ＯＣＨ３　δ＝７．０４ｐｐｍ
、芳香族
【００９６】実施例１３： メチル４−ヒドロキシ−１−〔４，５−メチレンジオキ
シ−２−ニトロベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボキ
シレート ４−ヒドロキシ−１−〔３，４−エチレンジオキシベン
ゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−〔４，５−メチレンジオキシ−２−ニト
ロベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸を用いて、
実施例１１の方法を実施することにより、標題の生成物
が得られる。
【００９７】再結晶溶媒：イソプロパノール収率：７０
％ 融点：１６６℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３４５０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１７４５ｃｍ−１ νＣＯ：　　１６１０ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝３．６８ｐｐｍ、ＣＨ３　 δ＝６．３０ｐｐｍ、Ｏ−ＣＨ２　−Ｏδ＝６．９４ｐ
ｐｍ、Ｈ６　（芳香族）δ＝７．７５ｐｐｍ、Ｈ３　（
芳香族）
【００９８】実施例１４： メチル１−（３，４−エチレンジオキシベンゾイル）−
４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート４−
ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１−（３，
４−エチレンジオキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−カルボキン酸を用いて、実施例１１の方
法を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【００９９】再結晶溶媒：イソプロパノール収率：６０
％ 融点：１８５℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３４４０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１７５０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１６１５ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝３．６５ｐｐｍ、ＣＨ３　 δ＝４．２７ｐｐｍ、Ｏ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏδ＝６
．９７ｐｐｍ、芳香族
【０１００】実施例１５： １−（３，４−エチレンジオキシベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−カルボキサミド４−ヒドロキ
シ−１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピロ
リジン−２−カルボン酸の代わりに１−（３，４−エチ
レンジオキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、実施例９の方法を実施する
ことにより、標題の生成物が得られる。
【０１０１】再結晶溶媒：水 収率：６０％ 融点：１７０℃ スペクトル特性： 赤外： νＣＯ：　　１６９０ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝４．２７ｐｐｍ、Ｏ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏδ＝６
．９６ｐｐｍ、芳香族
【０１０２】実施例１６： エチル４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキ
シベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートメタ
ノールの代わりにエタノールを用いて、実施例１１の方
法を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１０３】再結晶溶媒：イソプロパノール収率：６８
％ 融点：９８℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３４２０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１７４０，１６００ｃｍ−１核磁気共鳴：
（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝１．２０ｐｐｍ、ＣＨ３　 δ＝６．０９ｐｐｍ、Ｏ−ＣＨ２　−Ｏδ＝７．０２ｐ
ｐｍ、芳香族
【０１０４】実施例１７： エチル４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート４−ヒドロ
キシ−１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−
１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２
−カルボキン酸を用い、メタノールの代わりにエタノー
ルを用いて、実施例１１の方法を実施することにより、
標題の生成物が得られる。
【０１０５】再結晶溶媒：酢酸エチル 収率：６０％ 融点：１２８℃ スペクトル特性： 赤外： νＯＨ：　　３３４０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１７４０ｃｍ−１ νＣＯ：　　１６１０ｃｍ−１ 核磁気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ＝１．２０ｐｐｍ、ＣＨ３　（ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３
）δ＝３．８０ｐｐｍ、２　　ＯＣＨ３　δ＝７．０７
ｐｐｍ、芳香族
【０１０６】実施例１８： ４−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイル）ピロリ
ジン−２−カルボン酸（４，５−メチレンジオキシ−２
−ニトロ）ベンゾイルクロリドの代わりに調製８で得ら
れた４−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１
の方法を実施することにより、標題の生成物が得られる
。
【０１０７】実施例１９： ４−ヒドロキシ−１−Ｐ−トルオイルピロリジン−２−
カルボン酸（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ）
ベンゾイルクロリドの代わりにパラ−トルオイルクロリ
ドを用いて、実施例１の方法を実施することにより、標
題の生成物が得られる。
【０１０８】実施例２０： ４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルベンゾ
イル）ピロリジン−２−カルボン酸 （４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ）ベンゾイル
クロリドの代わりに、調製７で得られたパラ−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方
法を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１０９】実施例２１： ４−ヒドロキシ−１−（Ｏ−ベンジルベンゾイル）ピロ
リジン−２−カルボン酸（４，５−メチレンジオキシ−
２−ニトロ）ベンゾイルクロリドの代わりに、調製９で
得られた２−ベンジルベンゾイルクロリドを用いて、実
施例１の方法を実施することにより、標題の生成物が得
られる。
【０１１０】実施例２２： ４−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルオキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボン酸 （４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ）ベンゾイル
クロリドの代わりに、調製１０で得られた４−ベンジル
オキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法を
実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１１１】実施例２３： ４−ヒドロキシ−１−（３，５−ジ−タート−ブチル−
４−ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン
酸 （４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ）ベンゾイル
クロリドの代わりに、調製１１で得られた３，５−ジ−
タート−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルクロリドを
用いて、実施例１の方法を実施することにより、標題の
生成物が得られる。
【０１１２】実施例２４： ４−ヒドロキシ−１−〔６−（ベンゾ−〔１，４〕−ジ
オキシン）カルボニル〕ピロリジン−２−カルボン酸４
，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロリ
ドの代わりに、調製１２で得られた６−（ベンゾ−〔１
，４〕−ジオキシン）カルボニルクロリドを用いて、実
施例１の方法を実施することにより、標題の生成物が得
られる。
【０１１３】実施例２５： ４−ヒドロキシ−１−（２，３−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸 ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リドの代わりに、調製１３で得られた２，３−メチレン
ジオキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法
を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１１４】実施例２６： ４−ヒドロキシ−１−（２，３−エチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸 ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リドの代わりに、調製１４で得られた２，３−メチレン
ジオキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１の方法
を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１１５】実施例２７： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２Ｎ′−メチルカルボキサミドア
ンモニアの代わりにメチルアミンを用いて、実施例９の
方法を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１１６】実施例２８： 〔４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−２−ピロリジニル〕モルホリノケトン実施
例６で得られた４．５ｇ（０．０１６モル）の４−ヒド
ロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）
ピロリジン−２−カルボン酸を、０℃で１１０ｍｌのア
セトニトリル中に懸濁させる。１．１当量のトリエチル
アミンを加えて、反応混合液を３０分間攪拌した後、温
度を０℃と５℃の間に維持しながら１．１当量のエチル
クロロホルメートを加える。３０分間攪拌した後、濾液
に１．１当量のモルホリンを加える。１当量を室温で２
時間攪拌する。沈澱物を分離し、濾液を真空下で蒸発さ
せる。残渣を再結晶する。
【０１１７】実施例２９： 〔４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−２−ピロリジニル〕〔４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル〕ケトンモ
ルホリンの代わりに１−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジンを用いて、実施例２８の方法を実施
することにより、標題の生成物が得られる。
【０１１８】実施例３０： 〔１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−２−
ピロリジニル〕〔４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）−１−ピペラジニル〕ケトン ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジンの代わりに、実施例５で得られた１
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピロリジン
−２−カルボン酸を用いて、実施例２９の方法を実施す
ることにより、標題の生成物が得られる。
【０１１９】実施例３１： ４−ヒドロキシ−１−（４−メチルアミノベンゾイル）
ピロリジン−２−カルボン酸のメチルエステル４，５−
メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロリドの代
わりに４−メチルアミノベンゾイルクロリドを用い、ト
ランス−４−ヒドロキシプロリンの代わりにトランス−
４−ヒドロキシプロリンのメチルエステルを用いて、実
施例１の方法を実施することにより、標題の生成物が得
られる。
【０１２０】実施例３２： ４−ヒドロキシ−１−（４−ジメチルアミノベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボン酸 ４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイルクロ
リドの代わりに４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド
を用い、実施例１の方法を実施することにより、標題の
生成物が得られる。
【０１２１】実施例３３： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロヘキシカルボキ
サミドモルホリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用
い、実施例２８の方法を実施することにより、標題の生
成物が得られる。
【０１２２】再結晶は酢酸エチル中。 収率：５５％ 融点：１７２℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨとＮＨバンドは３２８０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンドは１６６０と１６３５ｃｍ−１１　Ｈ核磁
気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）ＯＨ　　δ＝４．９５ｐ
ｐｍ ＮＨ　　δ＝７．７０ｐｐｍ 構成比率： 計算値：Ｃ：６３．３１　　Ｈ：６．７１　　Ｎ：７．
７７測定値：Ｃ：６３．３４　　Ｈ：６．８５　　Ｎ：
７．６０
【０１２３】実施例３４： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２Ｎ′−フェニルカルボキサミド
モルホリンの代わりにアニリンを用い、実施例２８の方
法を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１２４】実施例３５： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２Ｎ′−ベンジルカルボキサミド
モルホリンの代わりにベンジルアミンを用い、実施例２
８の方法を実施することにより、標題の生成物が得られ
る。
【０１２５】実施例３６： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２Ｎ′−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）カルボキサミド モルホリンの代わりに３，４，５−トリメトキシアニリ
ンを用い、実施例２８の方法を実施することにより、標
題の生成物が得られる。
【０１２６】実施例３７： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロヘキシルカルボキサミ
ド ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、実施
例４で得られた４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメト
キシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘ
キシルアミンを用い、モルホリンの代わりにシクロヘキ
シルアミンを用い、実施例２８の方法を実施することに
より、標題の生成物が得られる。再結晶は酢酸エチル／
イソプロパノール混合液中。
【０１２７】収率：５５％ 融点：２０８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４３０ｃｍ−１ ＮＨバンドは３３４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンドは１６６０と１６１０ｃｍ−１１　Ｈ核磁
気共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＯＣＨ３　　　δ＝３
．８０ｐｐｍ ＯＨ　　　　　　δ＝５．００ｐｐｍ ＮＨ　　　　　　δ＝７．４５ｐｐｍ 構成比率： 計算値：Ｃ：６３．８１　　Ｈ：７．４９　　Ｎ：７．
４４測定値：Ｃ：６３．４７　　Ｈ：７．５６　　Ｎ：
７．４２
【０１２８】実施例３８： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロオクチルカルボキサミ
ド シクロヘキシルアミンの代わりにシクロオクチルアミン
を用い、実施例３７の方法を実施することにより、標題
の生成物が得られる。
【０１２９】再結晶：酢酸エチル 収率：５０％ 融点：１７８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４４０ｃｍ−１ ＮＨバンドは３３４０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６５０と１６１０ｃｍ−１１　Ｈ核磁気
共鳴：（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ２　（シクロオクチ
ル）　　　　δ＝１．５ｐｐｍＯＣＨ３　　　δ＝３．
８ｐｐｍ ＯＨ　　　　　　δ＝４．９５ｐｐｍ ＮＨ　　　　　　δ＝　　７．８０ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６３．３２　　Ｈ：７．９７　　Ｎ：
６．９２測定値：　　Ｃ：６３．７４　　Ｈ：７．６０
　　Ｎ：６．６３
【０１３０】実施例３９： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロプロピルカルボキサミ
ド シクロヘキシルアミンの代わりにシクロプロピルアミン
を用い、実施例３７の方法を実施することにより、標題
の生成物が得られる。
【０１３１】再結晶：酢酸エチル 収率：４２％ 融点：２０８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４４０ｃｍ−１ ＮＨバンドは３３４０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６５０と１６１０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ２　（シクロプロピル
）　　δ＝　　２．６０ｐｐｍＯＣＨ３　　　δ＝　　
３．８ｐｐｍ ＯＨ　　　　　　δ＝　　４．９５ｐｐｍＮＨ　　　　
　　δ＝　　８．００ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６１．０６　　Ｈ：６．６３　　Ｎ：
８．３７測定値：　　Ｃ：６０．６７　　Ｈ：６．５９
　　Ｎ：８．０６
【０１３２】実施例４０： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロオクチルカルボ
キサミド モルホリンの代わりに、シクロオクチルアミンを用い、
実施例２８の方法を実施することにより、標題の生成物
が得られる。
【０１３３】再結晶：酢酸エチル 収率：５０％ 融点：１８８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドとＮＨバンドは３２９０ｃｍ−１ＣＯバンド
は１６７０と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　）：ＯＨ　　　　δ＝　　４．９５ｐｐｍ ＮＨ　　　　δ＝　　７．７５ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：６４．９３　　Ｈ：７．２６　　Ｎ：
７．２１ 測定値：　　Ｃ：６４．４０　　Ｈ：７．３９　　Ｎ：
７．１９
【０１３４】実施例４１： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロプロピルカルボ
キサミド モルホリンの代わりにシクロプロピルアミンを用い、実
施例２８の方法を実施することにより、標題の生成物が
得られる。
【０１３５】再結晶：酢酸エチル 収率：５２％ 融点：１８０℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３３３０ｃｍ−１ ＮＨバンドは３２８０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６８０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ（シクロ
プロピル）　　δ＝　　２．６０ｐｐｍＯＨ　　　　　
　δ＝　　５．００ｐｐｍＮＨ　　　　　　δ＝　　８
．００ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６０．３７　　Ｈ：５．６９　　Ｎ：
８．８０測定値：　　Ｃ：５９．９７　　Ｈ：５．８４
　　Ｎ：８．４８
【０１３６】実施例４２： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ′−シクロヘキシルメチル
カルボキサミド モルホリンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用
い、実施例２８の方法を実施することにより、標題の生
成物が得られる。
【０１３７】再結晶：酢酸エチル 収率：４６％ 融点：１７８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドとＮＨバンドは３２９０ｃｍ−１ＣＯバンド
は１６７０と１６５０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ２　（ＮＨＣＨ２　シクロヘキシ
ル）　　δ＝　　２．９０ｐｐｍ ＯＨ　　　　　　δ＝　　４．９５ｐｐｍＮＨ　　　　
　　δ＝　　７．８５ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６４．１５　　Ｈ：６．９９　　Ｎ：
７．４８測定値：　　Ｃ：６４．３９　　Ｈ：６．９７
　　Ｎ：７．４８
【０１３８】実施例４３： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−Ｎ′−（シクロヘキシルメチル）カ
ルボキサミド シクロヘキシルアミンの代わりに、シクロヘキシルメチ
ルアミンを用い、実施例３７の方法を実施することによ
り、標題の生成物が得られる。
【０１３９】収率：４５％ 融点：１５８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドとＮＨバンドは３２９０ｃｍ−１ＣＯバンド
は１６６０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ２　（Ｎ
Ｈ−ＣＨ２　シクロヘキシル）　　δ＝　　２．９０ｐ
ｐｍ ＯＣＨ３　　　δ＝　　３．８ｐｐｍ ＯＨ　　　　　　δ＝　　４．９５ｐｐｍＮＨ　　　　
　　δ＝　　７．８５ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６４．５９　　Ｈ：７．７４　　Ｎ：
７．１７測定値：　　Ｃ：６４．１５　　Ｈ：７．６９
　　Ｎ：６．９８
【０１４０】実施例４４： ４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ′−（シクロヘキシルメチ
ル）カルボキサミド ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、実施
例８に記載の４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を用
い、実施例４２の方法を実施することにより、標題の生
成物が得られる。
【０１４１】再結晶：酢酸エチル 収率：７７％ 融点：１５２℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３３００ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６６５と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＨ２　（ＮＨＣＨ２　　
　シクロヘキシル）　　δ＝　　２．９０ｐｐｍ ＯＣＨ３　　　δ＝　　３．８０ｐｐｍＯＨ　　　　　
　δ＝　　４．９５ｐｐｍＮＨ　　　　　　δ＝　　７
．９０ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６２．８３　　Ｈ：７．６７　　Ｎ：
６．６６測定値：　　Ｃ：６３．２１　　Ｈ：７．７９
　　Ｎ：６．４２
【０１４２】実施例４５： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−〔３−（ジ−Ｎ′，Ｎ′−ジ
メチルアミノ）プロピルカルボキシレート〕（シュウ酸
塩） ３０ｍｌの１−プロパノールを含む２個の１２５−ｍｌ
の炉の中に、１当量（０．００７モル）のナトリウムを
加える。１時間撹拌後、２つのうちの１つに２ｇ（０．
００７モル）の４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレ
ンジオキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（
実施例６）を加え、もう１つに１当量のＮ−（３−クロ
ロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（塩酸塩）を加
える。
【０１４３】１時間撹拌を続ける。最初に得られた混合
液に、アミノプロピル化合物を含有する混合液を滴下し
て加える。次にこの反応混合液を４時間還流する。次に
減圧下に１−プロパノールを除去する。残存する油を５
０ｍｌの水の中に取った後、この水層を５０ｍｌの酢酸
エチルで３回抽出する。有機層を一緒にして、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下に除去する。
【０１４４】得られた油に５ｍｌのプロパノールを加え
る；こうして得られた溶液に１当量のシュウ酸を加える
。この反応混合液を３０分間還流し冷却した後、２００
ｍｌの酢酸エチル中に注ぐ；撹拌後、シュウ酸塩を濾過
する。
【０１４５】再結晶：アセトニトリル 収率：６１％ 融点：１２０℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３３６０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンドは１７３０と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁
気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２ＣＨ３　　　δ＝　　
２．７０ｐｐｍ３ＣＨ２　　　プロピル　　δ＝１．９
５；３．００そして４．１５ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：５２．８６　　Ｈ：５．７６　　Ｎ：
６．１６測定値：　　Ｃ：５３．０８　　Ｈ：５．８１
　　Ｎ：５．８４
【０１４６】実施例４６： ４−ヒドロキシ−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）ピロリジン−２−〔２−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）エチルカルボキシレート〕シュウ酸塩Ｎ−（３−
クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（塩酸塩）
の代わりに、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミン（塩酸塩）を用い、実施例４５の方法を実施
することにより、標題の生成物が得られる。
【０１４７】再結晶：アセトニトリル／エチルエーテル
収率：４０％ 融点：１２８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド：３４００ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏバンド：１７５０、１７２０そして１６３０ｃｍ
−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２ＣＨ３　　
　δ＝　　２．８０ｐｐｍ２ＣＨ２　（エチル）　　δ
＝３．３０と４．４０ｐｐｍＯＨ　　　　　　δ＝　　
５．０５ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：５１．８１　　Ｈ：５．４９　　Ｎ：
６．３６測定値：　　Ｃ：５１．４７　　Ｈ：５．３６
　　Ｎ：５．９２
【０１４８】実施例４７： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−（２−モルホリノエチルカル
ボキシレート〕（シュウ酸塩） Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
（塩酸塩）の代わりに、Ｎ−（２−クロロエチル）モル
ホリン（塩酸塩）用い、実施例４５の方法を実施するこ
とにより、標題の生成物が得られる。
【０１４９】再結晶：アセトニトリル 収率：８６％ 融点：１２８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３３７０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１７４５と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：４ＣＨ２　（モルホリン）
　　δ＝２．８と３．６ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：５２．８８　　Ｈ：５．４３　　Ｎ：
５．８０測定値：　　Ｃ：５２．４２　　Ｈ：５．４４
　　Ｎ：６．２５
【０１５０】実施例４８： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−（２−モルホリノエチルカルボキシ
レート〕（シュウ酸塩） ４−ヒドロキシ−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、実施例４
で得られた４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸用い、実施例
４７の方法を実施することにより、標題の生成物が得ら
れる。
【０１５１】再結晶：アセトニトリル 収率：４０％ 融点：１５０℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４６０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：４ＣＨ２　（
モルホリン）　　δ＝２．７と３．６ｐｐｍＯＣＨ３　
　　δ＝　　３．８０ｐｐｍ
【０１５２】実施例４９： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−（２−ピペリジノエチルカル
ボキシレート（シュウ酸塩） Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
塩酸塩の代わりに、Ｎ−（２−クロロエチルピペリジン
（塩酸塩）用い、実施例４５の方法を実施することによ
り、標題の生成物が得られる。
【０１５３】再結晶：アセトニトリル 収率：８０％ 融点：１２８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４６０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１７４５と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：４ＣＨ２　（ピペリジン）
　　δ＝２．００と３．０５ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：５４．９９　　Ｈ：５．８７　　Ｎ：
５．８３測定値：　　Ｃ：５４．９１　　Ｈ：５．９０
　　Ｎ：６．２４
【０１５４】実施例５０： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）プロピルカルボキシレート〕（シュウ酸塩）Ｎ−
（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（塩
酸塩）の代わりに、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミン（塩酸塩）用い、実施例４５の方法
を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１５５】再結晶：酢酸エチル 収率：６４％ 融点：１３０℃ スペクトル特性： 赤外： ＣＯバンドは１７４０と１６２５ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２ＣＨ３　（エチル）　　
δ＝　　０．９ｐｐｍ２ＣＨ２　（エチル）　　δ＝　
　２．４０ｐｐｍＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　
　δ＝　　５．１０ｐｐｍ
【０１５６】実施例５１： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルボキサミ
ド ４ｇ（０．０１３モル）の４−ヒドロキシ−１−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン
酸（実施例４で得られる）を０℃で１００ｍｌのアセト
ニトリルに懸濁する。１．１当量のトリエチルアミンを
加える。２０分間撹拌後、温度を０℃と５℃の間に維持
しながら、１．１当量のエチルクロロホルメートを加え
る。この反応混合液を２０分間撹拌した後、１．１当量
のジエチルアミンを加える。次にこの混合液を室温で２
時間撹拌する。真空下にアセトニトリルを蒸発させ、残
存する油を１００ｍｌの水の中に取った後、水層を１０
０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。これらの有機層を
一緒にして、乾燥し、真空下に除去する。得られた油を
エチルエーテルを加えて結晶化させる。酢酸エチル中で
再結晶する。
【０１５７】収率：５０％ 融点：１５２℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４４０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６４５と１６１０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２（ＮＣＨ２　ＣＨ３　）
：１．００と１．２５ｐｐｍＯＣＨ３　　　δ＝３．８
０ｐｐｍ ２（Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ３　）：３．１８と３．５０ｐｐ
ｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６１．５９　　Ｈ：７．４７　　Ｎ：
７．９９測定値：　　Ｃ：６１．７４　　Ｈ：７．３６
　　Ｎ：７．８３
【０１５８】実施例５２： １−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２
，４−カルボラクトン
【化１６】 ジエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、前例で
記載した方法を使用することにより、標題の生成物が得
られる。
【０１５９】収率：３２％ 融点：１３２℃ スペクトル特性： 赤外： ＣＯバンドは１８００と１６３０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＯＣＨ３　　　δ＝３．８
０ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：６０．６４　　Ｈ：５．４５　　Ｎ：
５．０５測定値：　　Ｃ：６０．４６　　Ｈ：５．４８
　　Ｎ：４．９２
【０１６０】実施例５３： ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−Ｎ，Ｎ′−ジメチルカルボキ
サミド ４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、４−ヒドロ
キシ−１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸（実施例６で得られる）を用
い、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミンを用い、実施例５１の方法を実施することによ
り、標題の生成物が得られる。
【０１６１】収率：５０％ 融点：１７０℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンドは３４５０ｃｍ−１ ＣＯバンドは１６４０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：２ＣＨ３　：
　　３．１０と２．８３ｐｐｍＯ−ＣＨ２　−Ｏ　　　
　６．０８ｐｐｍ
【０１６２】実施例５４： ４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド４−ヒドロキ
シ−１−（３，４−メチレンジキシベンゾイル）ピロリ
ジン−２−カルボン酸の代わりに、実施例８で得られる
４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキシシベ
ンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を用い、実施例
９の方法を実施することにより、標題の生成物が得られ
る。
【０１６３】収率：６０％ 融点：１７２℃ スペクトル特性： 赤外： ＣＯバンドは１６６５と１６２０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：３０ＣＨ３　　　３．８ｐ
ｐｍ ＯＨ　　　　　　　　４．９６ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：５５．５４　　Ｈ：６．２１　　Ｎ：
８．６３測定値：　　Ｃ：５５．２８　　Ｈ：５．９９
　　Ｎ：８．０３
【０１６４】実施例５５： エチル−４−ヒドロキシ−１−（３，４−エチレンジオ
キシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート−
　　４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジキシベ
ンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、実
施例１０で得られる４−ヒドロキシ−１−（３，４−エ
チレンジオキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン
酸を用い、−　　メタノールの代わりにエタノールを用
い、実施例１１の方法を実施することにより、標題の生
成物が得られる。
【０１６５】再結晶：酢酸エチル 収率：７０％ 融点：１０８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド：３４２０ｃｍ−１ ＣＯバンド：１７４０、１６１０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気
共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　：
　　１．１９ｐｐｍＯＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ　　：　　４
．２８ｐｐｍＯＨ：　　５．１２ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：５９．８０　　Ｈ：５．９５　　Ｎ：
４．３５測定値：　　Ｃ：５９．８１　　Ｈ：５．８０
　　Ｎ：４．３１
【０１６６】実施例５６： メチル−４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート４
−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジキシベンゾイ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、実施例８
で得られる４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメ
トキシシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を用
い、実施例１１の方法を実施することにより、標題の生
成物が得られる。
【０１６７】再結晶：酢酸エチル 収率：４０％ 融点：１２６℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド：３４８５ｃｍ−１ ＣＯバンド：１７３０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ３
　：　　３．６６ｐｐｍ ３０ＣＨ３　　　：　　３．８０ｐｐｍＯＨ　　　　　
　　　：　　５．１０ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：５６．６３　　Ｈ：６．２３　　Ｎ：
４．１２測定値：　　Ｃ：５５．０８　　Ｈ：６．２４
　　Ｎ：３．９５
【０１６８】実施例５７： ４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾイル）ピロ
リジン−２−カルボン酸４，５−メチレンジキシ−２−
ニトロベンゾイルクロリドの代わりに、調製１５で得ら
れる４−メトキシベンゾイルクロリドを用い、実施例１
の方法を実施することにより、標題の生成物が得られる
。
【０１６９】収率：５０％ 融点：１９２℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド：　　３５００，２９４０ｃｍ−１ＣＯバン
ド：　　１７４０ｃｍ−１ 　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＯＣＨ３　　
　：　　３．８０ｐｐｍ ＣＨＯＨ　　：　　５．０３ｐｐｍ ＣＯＯＨ　　：　　１２．７１ｐｐｍ 構成比率： 計算値：　　Ｃ：５８．８６　　Ｈ：５．６９　　Ｎ：
５．２８測定値：　　Ｃ：５８．８０　　Ｈ：５．６９
　　Ｎ：５．２４
【０１７０】実施例５８： メチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボキシレート４−ヒドロキシ−
１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ピロリジ
ン−２−カルボン酸の代わりに、実施例５７で得られる
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシシベンゾイル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸を用い、実施例１１の方法を
実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１７１】再結晶：酢酸エチル 収率：４０％ 融点：９２℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド　　：　　３４８０ｃｍ−１ＣＯバンド　　
：　　１７４０，１６０５ｃｍ−１　１Ｈ核磁気共鳴（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ３　　　：　　３．６
５ｐｐｍＯＨ　　　　　　　　　　：　　５．１１ｐｐ
ｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６０．２０　　Ｈ：６．１３　　Ｎ：
５．０１測定値：　　Ｃ：６０．１０　　Ｈ：５．９８
　　Ｎ：４．９６
【０１７２】実施例５９： エチル４−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートメタ
ノールの代わりにエタノールを用い、実施例５６の方法
を実施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１７３】再結晶：酢酸エチル 収率：７０％ 融点：７８℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド　　：　　３４８０ｃｍ−１ＣＯバンド　　
：　　１７２０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−
ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　　　：　　１．１９
ｐｐｍＣＯＯＣＨ２　−ＣＨ３　：　　４．１１ｐｐｍ
ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　：　　５．１１
ｐｐｍ
【０１７４】実施例６０： エチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾイル
）ピロリジン−２−カルボキシレートメタノールの代わ
りにエタノールを用い、実施例５８の方法を実施するこ
とにより、標題の生成物が得られる。
【０１７５】再結晶：エチルエーテル／石油エーテル収
率：５０％ 融点：６４℃ スペクトル特性： 赤外： ＯＨバンド　　：　　３３６０ｃｍ−１ＣＯバンド　　
：　　１７４５，１６１０ｃｍ−１　１Ｈ核磁気共鳴（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　　　：　
　１．１９ｐｐｍＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　
：　　３．８０ｐｐｍＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　　　：　
　４．１１ｐｐｍＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　
　：　　５．１１ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：６１．４２　　Ｈ：６．４２　　Ｎ：
４．７７測定値：　　Ｃ：６１．０８　　Ｈ：６．３５
　　Ｎ：４．７６
【０１７６】実施例６１： エチル４−ヒドロキシ−１−（４，５−メチレンジオキ
シ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキ
シレート ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジキシベンゾ
イル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、１−（
４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンゾイル）ピ
ロリジン−２−カルボン酸を用い、メタノールの代わり
にエタノールを用い、実施例１１の方法を実施すること
により、標題の生成物が得られる。
【０１７７】再結晶：エチルエーテル 収率：８５％ 融点：９４℃ スペクトル特性： 赤外： ＣＯバンド　　：　　１７４０と１６３０ｃｍ−１ＮＯ
２　　　　　　　：　　１５１５と１３３０ｃｍ−１　
１Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：ＣＯＯＣＨ２　
ＣＨ３　　　：　　１．２２ｐｐｍＣＯＯＣＨ２　ＣＨ
３　　　：　　４．１４ｐｐｍＣＨ　　　　　　　　　
　　　　　　　：　　４．４２ｐｐｍＯ−ＣＨ２　−Ｏ
　　　　　　：　　６．３０ｐｐｍ構成比率： 計算値：　　Ｃ：５３．５７　　Ｈ：４．７９　　Ｎ：
８．３２測定値：　　Ｃ：５３．７４　　Ｈ：４．７０
　　Ｎ：８．４５
【０１７８】実施例６２： 〔４−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）ピロリジン〕〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル−１−ピペラジニル〕ケトン ４−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジキシベンゾ
イル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに、４−ヒ
ドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピロ
リジン−２−カルボン酸を用い、実施例２９の方法を実
施することにより、標題の生成物が得られる。
【０１７９】本発明の生成物の薬理学的研究
【０１８０
】実施例６３： 急性毒性の研究 約２５ｇの雄のマウスの群に本発明の生成物を腹腔内投
与して急性毒性を測定した。投与後最初の数時間はマウ
スを定期的に観察し、次に投与後１週間は毎日観察した
。
【０１８１】本発明の化合物はいずれもＬＤ５０（試験
した動物の半数を死に至らせる致死量５０）が５００ｍ
ｇ・ｋｇ−１より小さかったため、それほど毒性はない
。
【０１８２】実施例６４： スコポラミンに誘発される記憶喪失 トレーニング試験の開始前３０分にスコポラミン（１ｍ
ｇ・ｋｇ−１ｉｐ）を注射し、６０分前に試験生成物を
注射した。使用した装置は２つの部屋からなる：１つは
明るく、もう１つは暗くて床に電気が通してある。マウ
スを明るい部屋に入れる。マウスが暗い部屋に入ると電
気ショックを受ける。２４時間前にトレーニングをして
おいてから、この試験は暗い部屋に２回入る間の時間を
測定することよりなる。未処理のマウスに比較して、ス
コポラミンはこの時間を０．０３ｍｇ・ｋｇ−１の投与
量で減少させる。
【０１８３】本発明の化合物はこの遅れを約７５％上昇
させることにより、スコポラミンに誘発される記憶喪失
に拮抗する。
【０１８４】実施例６５： 薬剤組成物：錠剤
【０１８５】１０ｍｇのトランス−（Ｌ）１−（３，４
−ジメチルベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−
２−Ｎ′，Ｎ′−ジエチル−カルボキサミドを含む錠剤
【０１８６】 １０００錠の調製方法 トランス−（Ｌ）１−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）−４−ヒドロキシピロリジン−２−Ｎ′，Ｎ′−ジエ
チル−カルボキサミド　　．．．．．．．１０ｇ小麦粉
デンプン　　．．．．．．．．．．．．．．．．．．．
．．．．．１０ｇとうもろこしデンプン　　．．．．．
．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ乳糖　　．．
．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．
．．６０ｇステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．
．．．．．．．．．．．．．２ｇシリカ　　．．．．．
．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．　　
１ｇヒドロキシプロピルセルロース　　．．．．．．．
．．．．．．．．．．　　２ｇ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）で表される化合物：【化
    １】 （式中、ＡはＣＯ、ＣＨ２　またはＣＨＯＨ基であり、
    Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　は同じである
    かまたは異なり、お互いに独立して水素、塩素またはフ
    ッ素原子、低級アルキル基、３から８個の炭素原子を有
    するシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、ニトロ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキル
    アミノ基、低級フェニルアルキル基、低級フェニルアル
    コキシ基、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れている低級アルキル基、または（および）Ｒ１　、Ｒ
    ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　のうち２つの隣接する基
    が交互に存在（すなわちＲ１　とＲ２　、またはＲ２　
    とＲ３　またはＲ３　とＲ４　またはＲ４　とＲ５　）
    して−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２　−ＣＨ２　−
    Ｏ−またはＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ブリッジを形成し；Ｒ
    １　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　のうちの２つの
    隣接する基が−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ−、またはＯ−ＣＨ２
    　−ＣＨ２　−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ブリ
    ッジを形成するときのみ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ
    ４　、Ｒ５　のうちの１つはニトロ基であり、Ｒ１　、
    Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　が同時に水素原子であ
    ることはなく、Ｒ１　とＲ２　またはＲ２　とＲ３　ま
    たはＲ３　とＲ４　またはＲ４　とＲ５　が、−Ｏ−Ｃ
    Ｈ２　−Ｏ−またはＯ−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｏまたは
    Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ブリッジを形成するときのみ、Ａ
    はＣ＝ＯまたはＣＨ２　基であるが、ＡがＣＨ２　であ
    るとき：Ｒ５　とＲ２　がそれぞれ水素原子であるとき
    Ｒ１　はＮＯ２　基では有り得なく、Ｒ３　はＲ４　と
    ともに−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ基を形成し、Ｒ６　はＯＣＨ
    ３　基であり、対象的にＲ１　とＲ４　がそれぞれ水素
    原子であるときＲ５　はＮＯ２　基では有り得なく、Ｒ
    ２　はＲ３　とともに−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ−基を形成し
    、そしてＲ６　はＯＣＨ３　基であり、Ｒ６　はヒドロ
    キシ基または低級アルコキシ基、アミノ基またはＮＲ７
    　Ｒ８　基または−Ｏ−Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　基であり、
    ただしＢは低級アルキル基であり、Ｒ７　、Ｒ８　は同
    じであるかまたは異なり、水素原子、低級アルキル基、
    またはシクロアルキル基またはシクロアルキル（低級ア
    ルキル）基、フェニル基、低級フェニルアルキル基、置
    換フェニル基または置換低級フェニルアルキル基である
    か、またはＲ７　とＲ８　は、これらを有する窒素とと
    もに単環状または二環状複素環系（各環は５から６個の
    頂点を有し、その骨格中に随時、窒素、酸素またはイオ
    ウから選項択される１から２個の複素原子を有し、そし
    て随時低級アルキル基またはフェニル基または低級フェ
    ニルアルキル基、または置換低級フェニルアルキル基ま
    たは置換フェニル基で置換されている（ここでフェニル
    基や低級フェニルアルキル基につけられる置換という用
    語は、これらの基の芳香核が１つまたはそれ以上の低級
    アルキル基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチ
    ル基で置換されていることを意味する））を構成するか
    、あるいはＲ６　はＡとともにラクトン系を形成して、
    式（Ｉ）の化合物に特異的な構造（Ｉ′）： 【化２】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　は前
    述したものと同じであるが：Ｒ６　とＡがそれぞれヒド
    ロキシ基または一緒に内部のラクトン基（式（Ｉ′）の
    化合物）を形成する場合、Ｒ１　　　Ｒ４　そしてＲ５
    　は同時にそれぞれが水素原子でＲ２　とＲ３　がそれ
    ぞれ塩素原子であることは不可能であり、対象的にＲ５
    　、Ｒ１　そしてＲ２　が水素原子でＲ３　とＲ４　が
    それぞれ塩素原子であることは不可能であり、もしＲ６
    　とＡが一緒に内部のラクトン基（式（Ｉ′）の化合物
    ）を形成する場合、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　そ
    してＲ５　のうち少なくとも２つの基は水素原子ではな
    く、もしＲ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ６　と、Ｒ１　と
    Ｒ５　のうちの１つの基が同時に水素原子である場合Ｒ
    １　またはＲ５　はアセチルオキシ基ではなく、シクロ
    アルキル基は３から８個の炭素原子を有する基であり、
    低級アルキル基は１から６個の炭素原子を有する線状ま
    たは分岐した基であると理解するべきである）を与える
    　　、および適宜その異性体、エピマー（ｅｐｉｍｅｒ
    ）、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍ
    ｅｒ）、そして薬剤として許容される酸または塩基との
    それらの付加塩。
  2. 【請求項２】　　ＡはＣＨＯＨ基である、請求項１に記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらのトランス−（Ｌ）すな
    わち（２Ｓ，４Ｒ）、トランス−（Ｄ）すなわち（２Ｒ
    ，４Ｓ）、シス−（Ｌ）すなわち（２Ｓ，４Ｓ）または
    シス−（Ｄ）すなわち（２Ｒ，４Ｒ）異性体、および適
    宜、薬剤として許容される酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
  3. 【請求項３】　　Ａはトランス−（Ｌ）すなわち（２Ｓ
    ，４Ｒ）配置を有するＣＨＯＨ基である請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、および適宜、薬剤として許容され
    る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】　　Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　は同じである
    かまたは異なる低級アルコキシ基または水素原子または
    ヒドロキシ基であり、Ｒ１　とＲ５　はそれぞれ水素原
    子である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
    異性体、および薬剤として許容される酸または塩基との
    それらの付加塩。
  5. 【請求項５】　　Ｒ６　はヒドロキシ基または低級アル
    コキシ基またはアミノ基または低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル
    アミノ基または４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−１−ピペラジニル基である請求項１に記載の化合
    物、それらの異性体、および薬剤として許容される酸ま
    たは塩基とのそれらの付加塩。
  6. 【請求項６】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−ジメト
    キシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−Ｎ
    ′，Ｎ′−ジエチルカルボキサミドである請求項１に記
    載の化合物、これに対応するカルボン酸、それらのトラ
    ンス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性体
    、および薬剤として許容される塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】　　トランス−Ｌ−１−（３，４，５−ト
    リメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−
    ２−カルボン酸である請求項１に記載の化合物、そのト
    ランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性
    体、および薬剤として許容される塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−ジメト
    キシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−Ｎ
    ′−（シクロヘキシルメチル）カルボキサミドである請
    求項１に記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−
    （Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性体。
  9. 【請求項９】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−ジメト
    キシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−Ｎ
    ′−シクロプロピルカルボキサミドである請求項１に記
    載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およ
    びシス−（Ｄ）異性体。
  10. 【請求項１０】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−メチ
    レンジオキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン
    −２−Ｎ′（シクロヘキシルメチル）カルボキサミドで
    ある請求項１に記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、
    シス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性体。
  11. 【請求項１１】　　３−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ
    ）プロピルトランス−Ｌ−１−（３，４−メチレンジオ
    キシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カ
    ルボキシレートである請求項１に記載の化合物、そのト
    ランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性
    体、および薬剤として許容される酸とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】　　２−モルホリノエチルトランス−Ｌ
    −１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−４−
    ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートである請
    求項１に記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−
    （Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性体、および薬剤として許
    容される酸とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】　　２−モルホリノエチルトランス−Ｌ
    −１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロ
    キシピロリジン−２−カルボキシレートである請求項１
    に記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）
    およびシス−（Ｄ）異性体、および薬剤として許容され
    る酸とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】　　トランス−Ｌ−〔４−ヒドロキシ−
    １−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−２−ピ
    ロリジニル〕〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−１−ピペラジニル〕ケトンである請求項１に記載
    の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）および
    シス−（Ｄ）異性体、および薬剤として許容される酸と
    のその付加塩。
  15. 【請求項１５】　　トランス−Ｌ−〔４−ヒドロキシ−
    １−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−２−ピロリジ
    ニル〕〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
    １−ピペラジニル〕ケトンである請求項１に記載の化合
    物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシス−
    （Ｄ）異性体、および薬剤として許容される酸とのその
    付加塩。
  16. 【請求項１６】　　Ｒ６　は低級アルコキシ基である請
    求項１に記載の化合物、およびそれらの異性体。
  17. 【請求項１７】　　トランス−Ｌ−１−（３，４，５−
    トリメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン
    −２−Ｎ′−シクロヘキシルメチルカルボキサミドであ
    る請求項１に記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シ
    ス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性体。
  18. 【請求項１８】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−ジメ
    トキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−
    Ｎ′−シクロオクチルカルボキサミドである請求項１に
    記載の化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）お
    よびシス−（Ｄ）異性体。
  19. 【請求項１９】　　トランス−Ｌ−１−（３，４−ジメ
    トキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−
    カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、そのト
    ランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシス−（Ｄ）異性
    体。
  20. 【請求項２０】　　エチルトランス−Ｌ−１−（３，４
    ，５−トリメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシピロ
    リジン−２−カルボキシレートである請求項１に記載の
    化合物、そのトランス−（Ｄ）、シス−（Ｌ）およびシ
    ス−（Ｄ）異性体。
  21. 【請求項２１】　　原料として式（ＩＩ）の化合物：【
    化３】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、そしてＲ５
    　は式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を有し、Ｘはハ
    ロゲン原子である）を使用して、請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を得る方法において、これを式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物： 【化４】 （式中、Ｒ６　は式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を
    有する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物：【化５】 を得て、適宜その異性体に分離して、必要な場合には酸
    または適宜薬剤として許容される塩基で塩化し、Ｒ６　
    がＯＨ基であるとき式（Ｉ）の化合物を、カルボン酸基
    を随時活性化した後、適宜−式ＮＲ７　Ｒ８　のアミン
    または式Ｘ−Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　の化合物（ここでＸは
    ハロゲン原子であり、Ｂ、Ｒ７　そしてＲ８　は式（Ｉ
    ）で定義したものと同じ意味を有する）、または低級脂
    肪族アルコールＲ′６　ＯＨ（ここでＲ′６　は低級ア
    ルキル基である）で処理して、Ｒ６　がそれぞれＮＲ７
    　Ｒ８　基または低級アルキル基である式（Ｉ）の化合
    物を得て、必要な場合にはこれを精製して、適宜その異
    性体に分離して、必要な場合には薬剤として許容される
    酸または塩基で塩化するか、−あるいはイミダゾールで
    処理して式（Ｉ′）の化合物を得て、式（Ｉ）または式
    （Ｉ′）の化合物を精製することよりなる、上記方法。
  22. 【請求項２２】　　ＡがＣ＝Ｏ基である式（Ｉ）の化合
    物を調製する方法において、式（Ｉ／Ｂ）の化合物：【
    化６】 （Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　そしてＲ６
    　は式（Ｉ）と同じであり、ＡはＣＨＯＨ基である、式
    （Ｉ）の化合物の特異的なケース）を酸化剤で処理して
    式（Ｉ／Ｃ）の化合物： 【化７】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　そし
    てＲ６　は式（Ｉ）と同じである）を得て、これを精製
    して、必要な場合には適宜薬剤として許容される酸また
    は塩基で塩化して、そしてＲ６　がヒドロキシ基のとき
    、得ようとする式（Ｉ）の化合物の官能器として処理す
    るか、または式ＮＲ７　Ｒ８　のアミンにより、または
    式Ｘ−Ｂ−ＮＲ７　Ｒ８　の化合物（ここでＢ、Ｒ７　
    そしてＲ８　は式（Ｉ）中のものと同じであり、Ｘはハ
    ロゲン原子である）により、または低級脂肪族アルコー
    ルＲ′６　ＯＨ（ここでＲ′６　は低級アルキル基であ
    る）で処理して、Ｒ６　がそれぞれＮＲ７　Ｒ８　基ま
    たは低級アルキル基である式（Ｉ）の化合物を得て、必
    要な場合はこれを精製して適宜その異性体を分離し、必
    要な場合は適宜薬剤として許容される酸または塩基で塩
    化することによる、上記方法。
  23. 【請求項２３】　　１つまたはそれ以上の薬剤として許
    容される不活性で非毒性の賦形剤とともに、請求項１か
    ら２０までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化
    合物を活性成分として含有する薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】　　請求項１から２０までのいずれか１
    項に記載の少なくとも１つの活性成分を含有する請求項
    ２３に記載の薬剤組成物において、虚血性低酸素症また
    は酸素欠乏疾患、知能不全症候群（ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ
    ｕａｌ　　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ
    ｓ）、老人の疾患、集中力の疾患、体質性脳梗塞および
    中枢に起因するめまいによる疾患の治療に使用される、
    上記薬剤組成物。
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