JPH02202887A

JPH02202887A - ４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９―オクタヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｇ〕イソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02202887A
Application number: JP1320356A
Authority: JP
Inventors: Terrence M Hotten; テランス　マイケル　ホッテン; Graham H Timms; グレイアム　ヘンリー　ティムズ; David E Tupper; ディヴィッド　エドワード　タッパー
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1988-12-08
Filing date: 1989-12-08
Publication date: 1990-08-10
Also published as: EP0375210A1; DE68922478T2; GB8828669D0; ES2071666T3; EP0375210B1; ATE122042T1; US4963558A; DE68922478D1; CA2004826A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は４．４ａ、５，６，７，８．８ａ、９オクタヒ
ドロ−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｇ）イソキノリン誘導
体及びその医薬品としての使用に関するものである。

本発明の化合物は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はこ
の酸付加塩である。

（式中、Ｒ′は水素原子又はＣＩ−６アルキル基、Ｒ２
は水素原子、Ｃ３−、シクロアルキル基で又は任意に置
換されたフェニル基で任意に置換されたＣ１−６アルキ
ル基、Ｃ３−、シクロアルキル基、任意に置換されたフ
ェニル基、又は−３Ｒ’（式中Ｒ４はＣ３−、シクロア
ルキルで又は任意に置換されたフェニル基で任意に置換
された（１０）−６アルキル基、又は０３−、シクロア
ルキル基である）、Ｒ２は水素原子、Ｃ３−、シクロア
ルキル基で又は任意に置換されたフェニル基で任意に置
換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−、シクロアルキル
基、又は任意に置換されたフェニル基、ＸとＹは両方が
水素原子であるか又は−緒に−Ｏを形成する）これらの化合物は中枢神経系に有利に作用する。

Ｃ１−６アルキル基に関して、このアルキル基は直鎖で
あっても分岐を有してもよく、その例としてメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は
ｔ−ブチル基等が挙げられる。

好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、特に
メチル基及びエチル基が好ましい。Ｃ３−９シクロアル
キル基は、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基
、シクロヘキシル基、又は１個以上、例えば１個又は２
個のメチル基又はエチル基で置換されたこれらの基を含
む。最も好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル基
である。これらの基のいずれかが任意に置換されたフェ
ニル基である場合、これはフェニル基又は、例えばＣＩ
−４アルキル基（特にメチル基）　、Ｃｌ−４アルコキ
シ基（特にメトキシ基やエトキシ基）、ヒドロキシ基、
ニトロ基、シアノ基、ハロ基（特にクロロ又はブロモ）
、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、テトラゾリ
ル基又はカルボアミド基から選ばれる１〜３個の置換基
で置換されたフェニル基であってよい。

好ましいＲ１は水素原子又は（１０）−４アルキル基で
あり、特にメチル基やエチル基が好ましい。好ましいＲ
２は水素原子、ＣＩ−４アルキル基又はＣ３−、シクロ
アルキル基であり、好ましいＲ４はＣ１−４アルキル基
である。好ましいＲ３は水素原子又はＣ３−４アルキル
基である。ＸとＹが両方とも水素原子であることが好ま
しい。

本発明の化合物はその遊離塩基及び酸付加塩の両形態で
有利に用いられる。この酸付加塩は、好ましくは、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸やリン酸等の無機酸、
例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸、０−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又はイソニコ
チン酸等の有機カルボン酸、又は例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸又はナフタリン−２−ス
ルホン酸等の有機スルホン酸等の有機酸のような好適な
酸との、医薬上許容される無毒性の付加塩である。医薬
上許容される酸付加塩の他に、例えばピクリン酸やシュ
ウ酸等との塩のような他の塩もまた酸付加塩の範囲に含
まれる。

この他の塩は化合物の精製において又は他の例えば医薬
上許容される酸付加塩の調製において中間体としての役
割を担い、あるいは塩基の同定、特性決定又は精製にお
いて有利に使用されるからである。

式（１）で表わされる化合物は４ａと８ａの炭素原子に
キラル中心を有するため、立体異性体として（すなわち
、Ｒ，ＲｉＳ、ＳｉＲ，Ｓ；又はＳ、Ｒ型で存在すると
認識される。全てのそのような立体異性体及びそのラセ
ミ混合物は本発明に含まれる。異性体はジアステロマー
の調製、それに次ぐエナンショマーの遊離等の常法によ
ってラセミ混合物から単離し、または異性体は純粋な異
性体を与える方法によって調製することができる。

好ましいエナンショマーは４　ａ　Ｒ，ａ　ａＲ型であ
る。

好ましい化合物又はその酸付加塩は次式で表わされる。

／（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基、Ｒ２はシクロプロ
ピル基で任意に置換されたＣ１−、アルキル基又は−３
Ｒ’　　（式中、Ｒ４はＣｌ−４アルキル基）、Ｒ３は
水素原子である）。４ａ、８ａ環結合がトランスである
ことが好ましい。

（イ）式（ＩＩ）で表わされる化合物Ｉ／（式中、Ｒ１は水素原子又はＣＩ−６アルキル基、Ｒ２
は水素原子、Ｃ３−、シクロアルキル基で又は任意に置
換されたフェニル基で任意に置換されたＣ９−６アルキ
ル基、Ｃ３−、シクロアルキル基、又は任意に置換され
たフェニル基である）を、式（Ｉ［ｌ）で表わされるヒ
ドラジン又はヒドラジン誘導体Ｒ３ＮＨＮＨ２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ５−、シクロアルキル基で
又は任意に置換されたフェニル基で任意に置換されたＣ
　Ｉ−６アルキル基、ｃｆｆ−ｑシクロアルキル基、又
は任意に置換されたフェニル基である）と反応させ５（ロ）式（ＩＶ）で表わされる化合物／（式中、Ｒ１は水素原子又はＣｌ−６アルキル基、Ｒ４
はシクロアルキル基で又は任意に置換されたフェニル基
で任意に置換されたＣ　Ｉ−６アルキキ基、又はＣ３−
９シクロアルキル基）を、式Ｒ’　ＮＨＮＨ２（式中Ｒ
３は前述と同様である）で表わされるヒドラジン又はヒ
ドラジン誘導体と反応させ；又は（ハ）式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、ＸとＹは両
方が水素原子である）を酸化することにより、前記式（
Ｉ）で表わされる化合物を調製することができる。

反応（イ）に関しては、例えばメタノールのような不活
性有機溶媒中、Ｏ℃〜２５℃の温度で行うのが好ましい
。Ｒ３が水素原子以外である場合、１−及び２−置換生
成物の混合物が得られ、各々の異性体はクロマトグラフ
ィーや晶出のような常法により分離することができる。

式（Ｉ［）で表わされる化合物は式（Ｖ）で表わされる
化合物のアシル化により調製することができる。

アシル化は、例えば該化合物をトルエン中でピロリジン
や例えばモルホリンやピペリジンのような同様の塩基と
ともに加熱してエナミンを生成し、次に得られたエナミ
ンを、０℃〜２５℃で例えばジクロロメタンのような不
活性有機溶媒中で式Ｒ２（１０）Ｃβで表わされる酸ク
ロリドや塩基としてトリエチルアミンを用いて、アシル
化することにより行うことができる。または水素化ナト
リウムやｔ−ブトキシドカリウムのような好適な塩基を
用いて調製したケトンエルレートを初めに生成し、次い
でこの生成物を０℃〜２５℃の温度で例えばテトラヒド
ロフランのような好適な溶媒中で式Ｒ”　（１０）ＯＲ
（式中、ＲはＣＩ−ａ　７７Ｌ／キル基である〉で表わ
されるエステルと反応させることによりこのアシル化を
達成することができる。

式（Ｖ）で表わされる化合物は式（ＶＩ）で表わされる
エノンの水素化により調製することができる。

水素化は種々の方法により行われる。エタノール中で１
０％のパラジウム又は木炭を用いて加圧下で行う接触水
添では、一般に４ａ及び８ａの位置の水素原子のコンホ
メーションに関してシスとトランスの混合物が生じる。

このシスとトランスの異性体はラセミ混合物である。

補助溶媒としてのテトラヒドロフランとともにアンモニ
ア中リチウムを用い、かつアルコールへの過還元を防ぐ
ために例えばｔ−ブタノールのような好適なプロトン源
を任意のモルで使用する別の方法で水添を行うことがで
きる。この場合、生成物はほとんどがトランス体である
ラセミ混合物である。

水素化による生成物、及び種々の異性体を有する式（Ｉ
）で表わされる化合物がこれらから誘導される経路を次
表に示す。

（ａ）　　パラジウム及び木炭による接触水添＜ｂｌ　
　分取ＨＰＬＣによるトランス体とシス体の分離（Ｃ１アンモニア中リチウムによる還元ｆｄｌ　　例え
ばジーｐ−）リルーし一酒石酸塩の晶出によるトランス
ケトンの２種のエナンショマーへの分割式（Ｖｌ）で表わされる化合物は公知であって、たとえ
ばマーチヤント（Ｍａｒｃｈａｎｔ　Ａ、）等、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　１９５６年、３２７〜３３１頁、及びジュラ
ンドーヘンチョズ（Ｄｕｒａｎａ−Ｈｅｎｃｈｏｚ　Ｓ
、）等、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　ｄ
ｅ　Ｆｒａｎｃｅ　１９６６年、阻１１．３４１６〜３
４２２頁、に記載されており、この化合物は、式Ｒ’Ｎ
（ＣＨｚＣＨｚＣＯＯＥｔ）ｚで表わされるアミンから
誘導されるのような化合物をロビンソンアナレーション（Ｈｎａｌ
ａｔｉｏｎ）することにより容易に調製できる。

式（ｍ　）　Ｒ３Ｎ　ＨＮ　Ｈ２で表わされるヒドラジ
ン誘導体もまた公知の化合物であり、当業者に周知の方
法により調製できる。

Ｒ２が一３Ｒ’である式（Ｉ）で表わされる化合物は、
前記本発明のプロセスのｆｂ）工程に示されるように式
（ＩＶ）で表わされる化合物から調製できる。Ｒ３が水
素原子以外である場合、１−及び２−置換生成物の混合
物が得られ、クロマトグラフィーや晶出等の常法により
各々の異性体の分離が成し遂げられる。

好ましくは、例えばメタノールのような不活性有機溶媒
中０℃〜２５℃の温度で反応を行う。テトラヒドロフラ
ン及び二硫化炭素中、ｔ−ブトキシド　カリウムにより
調製したケトン　エルレートを反応させ、次に式Ｒ’　
　Ｉで表わされるハロゲン化物でアルキル化を行うこと
により、式（ＩＶ）で表わされる化合物を式（Ｖ）で表
わされる所定の化合物から調製できる。

ＸとＹが一緒に＝０を形成する式（Ｔ）で表わされる化
合物を得るために、Ｘ（！：Ｙが両方水素原子である対
応する化合物を酸化する。この反応は、好ましくは、０
℃〜８０℃の温度で例えば酢酸のような不活性有機溶媒
中で行われる。使用される酸化剤は好ましくはジョーン
ズ試薬である。

本発明の化合物は中枢神経系の活性化に有用であり、そ
の毒性は低い。ラットにおけるカクレプシーの発生、条
件回避反射の阻害やアンフェタミン誘導による決まりき
った行動の逆転のような周知の方法を用いて動物モデル
を使用して広範な試験を行うことにより、この活性化は
立証されている。また、例えば下記実施例の化合物のよ
うな本発明の化合物は、モー７（Ｍｏｏｒｅ　Ｎ−Ａ）
及びアクソン（Ａｘｔｏｎ　Ｃ，Ａ、）＋　Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９８８年、Ｖｏｌ、９４
．２６３頁、に記載される試験方法により２００　ｍｇ
／ｋｇ以下の濃度に投与したネズミのアポモルヒネ−誘
導クリンピング（ｃｌｉｍｂｉｎｇ）を阻害する。特に
式（Ｉ）で表わされる化合物及びその医薬上許容される
酸付加塩は神経弛緩、鎮静、弛緩又は鎮吐作用を有し、
効力のある中枢作用化合物である。これらの高い治療係
数を有する作用特性によって、これらの化合物は軽い不
安状態や精神分裂病や喚病のようなある種の精神病の治
療に有利に作用する。

この化合物は広範な投与範囲に亘って有効であり、実際
の投与量は使用される特定の化合物、治療時の状態、治
療される哺乳類の種類や大きさなどのような因子により
左右される。しかし、必要投与量は通常−日あたり０．
０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、例えば大人のヒ
トの治療の場合には０．２〜５ｍｇ／ｋｇの投与量が用
ル）られる。

本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は通常経口
的に又は注射により投与され、この目的に沿って、これ
らは一般に医薬組成物の形態で用いられる。このような
組成物は医薬の当業者に周知の方法で調製され、また通
常少なくとも１種の活性化合物又はそのための医薬上許
容されるキャリアーを含む。本発明の組成物の調製にお
いて、活性成分は通常キャリアーと混合され又はキャリ
アーにより稀釈され、又はキャリアーとともにカプセル
、サツシェ、紙や他の容器の形態に包装される。キャリ
アーが稀釈剤として機能する場合、このキャリアーは活
性成分にたいしてビヒクノベ賦形剤又は媒体として作用
する固体、半固体又は液体物質であればよい。好適なキ
ャリアーの例のいくつかとして、ラクトース、デキスト
ロース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、
スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシ安息香酸、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱油等が挙げら
れる。患者に投与後、活性成分が迅速に、徐々に又は遅
延して放出するように、本発明の組成物を処方すること
ができる。

投与経路に応じて、前記組成物を、経口による使用のた
め錠剤、カプセル又は懸濁液として、注射液又は皮下移
植片として処方することができる。

好ましくは、この組成物を、各々の投与量が１から２０
０又は３００ｍｇ、より一般的には５から１００ｍｇの
活性成分を含むような投与ユニット形態に処方する。

以下、本発明を調製例と実施例により説明する。

調製例再蒸留した１−メチル−４−ピペリドン（４５，６ｇ）
　、ピロリジン（３１，５ｇ）及びベンゼン（４００ｍ
ｇ）の混合液をシーン−スターク水分離器を用いて一夜
還流した。混合液を蒸発させ暗色残渣を得、これを減圧
下蒸発させた（１４ｍｍＨｇにおける沸点：１１５℃）
。

少し発熱するため、温度を室温から３０℃の範囲に保ち
冷却しながら、メチルビニルケトン（２４，５ｇ）を、
ジオキサンに溶解した１−メチル−４−ピロリジノピペ
リジン−３−エン（５８ｇ）に滴下しながら加えた。室
温で４５分間放置した後、溶液を３時間還流した。混合
液は酢酸（３０ｍｆ）、酢酸ナトリウム（１６ｇ）及び
水（３０ｄ）とともに１時間還流し加水分解した。

混合液を氷／水中に注入し、ＮＨ３（０，８８０）で塩
基性にし、ジクロロメタンで５回抽出した。

ジクロロメタン液を水で３回洗浄し、乾燥し蒸発させ、
暗茶色のオイルを得た。このオイルを減圧上蒸留した（
０．８　ｍｍ１ｇにおける沸点＝９７℃）。

エタノール（７５ｔｅ）に溶解した２−メチル１、　２
．　３．　４．　６．　７．−８．　８ａ−オクタヒド
ロイソキノール−６−オン（３，３０ｇ）を５％Ｐｄ／
ｃ　　（０，５）の存在下に６０ｐ、ｓ、ｉ、で２．５
時間、水素添加した。触媒を口過し、０液を蒸発させ、
薄茶色のオイルを得た。

トランス及び２スー２−メチル１．３，４，４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロ−
６（２Ｈ）−イソキノロン（６０ｇ）、ピロリジン（３
４，６ｇ）及びトルエン（６００艷）の混合液をジーン
・スターク装置を用いて一夜還流した。溶液を蒸発乾固
し、残渣を減圧上蒸留し、トランス及び之スー２−メチ
ル１．２，３，４，４ａ、５，８．８ａ−オクタヒドロ−
４−ピロリジノイソキノリンの混合物を得た（　０．０
５　ｍｍ）Ｉｇにおける沸点：１０７℃）。

トランス−２−メチル−１，３，４，４ａ、５．７．８
．８ａオクタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（２０
ｇ）、ピロリジン（１０，２ｇ）及びトルエン（２００
ｍ）の混合液を、ジーン・スターン装置を用いて一夜還
流した。溶液を蒸発乾固し、残渣を減圧上蒸留し、低融
点の黄色固体としてトランス−２−メチル−Ｌ２，３＋
４．４ａ　＋５＋８，８ａ−オクタヒドロ−４−ピロリ
ジノイソキノリン（０，０２ｍｍＨｇにおける沸点：１
０６℃〜１１０℃）を得た。

ドロー６（２Ｈ）−イソキノロン（０，０２ｍｍＨＨに
おける沸点：９ｏ’−１ｏｓ℃）を得た。

ジクロロメタン（２１ｄ）に溶解した塩化アセチル（７
，９ｇ）を、トランス及びクスー２−エチル−１，２，
３，４，４ａ、　　５．　８．　８ａ−オクタヒドロ−
４−ピロリジノイソキノリン（２０ｇ）、トリエチルア
ミン（１３，８ｇ）とジクロロメタン（３００ｍｊりの
攪拌溶液に０℃で滴下しながら加えた。室温で５時間攪
拌後、酢酸（８０艷）及び水（８Ｍ）に溶かした酢酸ナ
トリウム（５，３ｇ）の溶液を加え、混合液を一夜攪拌
した。混合液を濃アンモニア性溶液（ｄ＝０．８８）で
塩基性にし、水溶性部分をジクロロメタンで抽出した。

集めたジクロロメタン抽出物を■１２０で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ。

で乾燥し、蒸発させ、薄茶色のオイルを得た。これを減
圧上蒸留し、薄黄色のオイルとしてトランス及びシス−
７−アセチル−２−メチル１．３，４．４ａ、５，７，
８．８ａ−オクタヒドロ体（７，８ｇ）を、ジクロロメ
タン（５０ｍ）に溶解した１０％メタノール及び０．４
％濃アンモニア性溶液（ｄ＝０．８８）からなる溶媒混
合物に溶解し、次いで分取液体クロマトグラフィーシス
テム（ウォータースアソシエート　プレグ　ＬＣ／シス
テム５００液体クロマトグラフ及びプレグＰＡＫ−５０
０／シリカ　カートリッジ）を用いて前記溶媒の混合液
で溶出しながら分離した。

適当な両分を蒸発することにより、はじめに淡黄色のオ
イル状固体として２久−７−アセチルー２−メチル−Ｌ
　　３，４．４ａ、５，７，８．８ａオクタヒドロ−６
（２Ｈ）−イソキノロンを得、次いで淡黄色のオイル状
固体としてトランス−７アセチルー２−メチル−Ｌ３，
４．４ａ、５．７．８．８ａ　−オクタヒドロ−６（２
Ｈ）−イソキノロンを得た。

テトラヒドロフラン（１０ｍりに溶解した上プシスー２
−メチル−１，３，４，４ａ、５，７，８．８ａ−オク
タヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（Ｌｏｇ）を、テ
トラヒドロフラン（１００ｙａｆｆ）に溶解した５０％
水素化ナトリウムオイル分散液（５，８ｇ）の攪拌混合
液に、室温で加えた。１時間後に、テトラヒドロフラン
（１０ｎｌ）に溶解したエタノール（３，４４ｎｌ）を
室温で１．５時間かけて加えた。

１０℃まで冷却した後、酢酸エチル（１７，６１ｎｌ）
のテトラヒドロフラン（２０ｍｆｆｉ）溶液を加え、反
応混合液を５０℃で週末にわたって加熱した。水を添加
した後、混合液を５Ｎ　　ＨＣＩで酸性にし、エーテル
で抽出した。水溶性部を濃アンモニア性溶液（ｄ＝０．
８８）で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。

ジクロロメタン抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで
乾燥し、蒸発させ、茶色オイルを得た。これを減圧上蒸
留し、薄黄色の固体としてトランス−７−アセチル−２
−メチル−１、３，４，４ａ、　　５．　７．　８．　
８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（０，
０２ｍｍ１ｇにおける沸点：９５’−１０２℃）を得た
。

同様に調製した化合物を次に示す。

ソキノロン（０，０３ｍｍＨＨにおける沸点：１２０゜
１３５℃）ドロー６（２Ｈ）イソキノロン（０，０２ｍｍＨＨにおける沸点：１１８℃）ドロー６　　（２Ｈ）イソキノロン（０，０２ｍｍＷｇにおける沸点二８００〜９０℃）トーシスメチル−１，３，４，４ａ、５，７，８．８ａオトランスシクロプロピルアセチル−２−メツロン（０，０５ｍｍＨＨにおける沸点：１２５℃）ド
ロー６　　（２Ｈ）イソキノロン（０，０４ｍｍ）Ｉｇにおける沸点＝７１°〜７６℃）ドロー６（２Ｈ）インキノロン（０，０２ｍｍｔｌｇにおける沸点：６５°〜７５℃）イソキノロン（０，０１ｍｍＨｇにおける沸点：１５５
°〜１６５℃）イソキノロン（０，０４ｍｍ１ｇにおける沸点二８０℃
）ノロン（０，０３ｍｍＨｇにおける沸点：８６°〜１
００℃）（０，０１ｍｍＨｇにおける沸点：１２４°〜１２５℃
）ドロー６（２Ｈ）イソキノロン（０，０２ｍｍＨｇにおける沸点：９００〜９５℃）ドロー６（２Ｈ）イソキノロン（０，０２ｍｍＨｇにおける沸点＝１１０℃）ン（０，０５ｍｍｆｌｇにおける沸点：９０°〜１００
℃）トランス−２−メチル−１，３，４，４ａ、　５．
７．８．８ａオクタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン
（１２，７ｇ）を、メタノール（２２０証）に溶解した
９７％の（−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸・−
水和物（２５ｇ）に室温で加えた。沈殿した酒石酸塩を
メタノールから２回再結晶したくメタノール中における
〔α〕。＝−１０３°、Ｃ＝１．０９％）。

遊離塩基を水酸化アンモニウムを用いて遊離し、次いで
ジクロロメタン抽出により単離し、減圧下バルブからバ
ルブへ蒸留し、無色のオイルとして（−）−）ランス−
２−メチル１．３，４．４ａ、５．７，８．８ａ−オクタヒドロ−
６（２Ｈ）−イソキノロン（０，６ｍｍＨｇにおける沸
点＝６．５℃）（〔α：］　　ｏ　−−６０，７°　、Ｃ＝１２％、ｃ
Ｈ２ＣＬ）を得た。

元の酒石酸沈殿物からの０液を水酸化アンモニウムで遊
離塩基に転化し、ジクロロメタン抽出により回収し、蒸
発させた。得られた粗オイル（６，９ｇ）を室温で、メ
タノール（１２０ｒｄ、）に溶解した９７％（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ酒石酸−水和物に加えた。沈殿し
た酒石酸をメタノールから２回再結晶したＣＭｅＯＨ中
におけるＣａ〕ｎ　＝＋　１０３．　Ｃ＝０．９８％）
。遊離塩基を水酸化アンモニウムを用いて遊離し、ジク
ロロメタン抽出により単離し、減圧下バルブからバルブ
へ蒸発し無色のオイルとして（＋）−トランス２−メチ
ル−１＋３．４．４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒド
ロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（０，６ｍｍ１１ｇにお
ける沸点：６６℃）（〔α〕。−→−５７．３゜Ｃ＝０
．９１％、　　ＣＨｚ　ＣＩｔ　２）を得た。

同様に調製した化合物を次に示す。

ｇ）を−緒に５０℃で１８時間加熱した。過剰の試薬を
蒸発により除去し、残渣を減圧下ショートバス蒸留し、
オイル状固体として標題化合物（０，１ｍｍＨｇにおけ
る沸点二８０℃）を得た。

キノロン（０，０１ｍｍＨｇにおける沸点：１４０’ｃ
）２−メチル−１，３，４，４ａ、　５．７．８．８ａ
−オクタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（１０ｇ）
とｔブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１２，
５ソキノロン７−ジメチルアミノメチレンー２−メチル１．２，３，
４．４ａ、５，８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）−
イソキノロン（６，７ｇ）のメタノール（６０ｄ）溶液
をヒドラジン（１，０６ｇ）のメタノール溶液（１０ｍ
ｊりに加えた。混合液を一夜還流し、減圧下でオイルと
なるまで蒸発させた。ジクロロメタン−メタノールを用
いて中性アルミナでクロマトグラフィーを行い（ヘミフ
マル酸塩として）融点が２４５°〜２４７℃の標題化合
物を得た。

去１超引−Ｌヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノリンから調製）（融点＝
２８２°〜２８８℃）（ジヒドロクロリド塩として）。

トランス−７−アセチル−２−メチル１．３，４．４ａ、５，７．．８，８ａ−オクタヒドロ
−６（２Ｈ）−イソキノリン（１５，８ｇ）のメタノー
ル（１０ｄ）溶液をヒドラジン（５−）のメタノール（
１０＋ｄ）溶液に加えた。溶液を４８時間攪拌し蒸発乾
固した。クロロホルムに溶解した５％エタノールを用い
てシリカゲルでクロマトグラフィーを行ったところ、融
点が１６０゜〜１６２℃（シクロヘキサン）である標題
化合物を得た。

同様に調製した化合物を次に示す。

茎７（（＋））ランス−７−アセチル−２−メチル−１
，３，４，４ａ、、　　５．　７．　８．　８ａ−オク
タヒドロ−６（２Ｈ）　＝（イソキノリのンから調製）
（融点：２８３°〜２８４℃）。

１７７（トランス−２−メチル−１，３，４，４ａ、５
，７，８．８ａオクタヒドロ−７−プロピオニル−６（
２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（非結晶質吸湿性ジ
ヒドロクロリド塩として）。

ン１−））−ランス−７−アセチル−２−メチル１．３
，４．４ａ、５．７，８．８ａ−オクタトランス−６−
メチル−４４ａ　５６，７，８，８ａ、９−オドランス
−３−ブチル−６−メチル（３，４−：ｌイソキノリン（トランス−７−プチリル
ー２−メチル−１，３，４，４ａ、５，７，８，８ａ−
オクタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノリノンから調製）
（融点：１４０６〜１４６℃）　（ジヒドロクロリド塩
として）。

ン（トランス−２−メチル−１，３，４，４ａ、５，７
，８，８ａオクタヒドロ−７−バレリル−６（２Ｈ）−
イソキノリノンから調製）（非結晶質吸湿性ジヒドロク
ロリド塩として）。

ン（トランス−７−イソブチル−２−メチル１．３，４
．４ａ、５，７．８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）
−イソキノリノンから調製）（融点：１７３°〜１７７
℃）　（ジヒドロクロリド塩として）。

ン（トランス−２−メチル−Ｌ３，４．４ａ、５，７，
８．８ａオクタヒドロ−７−トリメチルアセチルー６（
２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（融点１９３°〜１
９５℃）　（ジヒドロクロリド塩として）。

トーンス−６−メチル−４，４ａ　５，６，７８８ａ　
９−オトーシス−３−へキシル−６−メチル（３，４−）イソキノリン（トランス−７−ヘキサノイ
ル−２−メチル−Ｌ３，４．４ａ、５，７，８．８ａオ
クタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（
融点１８５°〜１９１℃）（セスキフマル酸塩として）
。

ン（トランス−７−ヘブタノイルー２−メチル１．３，
４．４ａ、５，７．８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ
）−イソキノリノンから調製）（非結晶質、吸湿性ジし
ドロクロリド塩として）。

ン（トランス−７２−メチル−１゜オクタヒドロら調製）（融点１して）。

シクロペンチルカルボニル− ３，４，４ａ、５，７，８．８ａ６　　（２Ｈ）−イソキノリノンか９６°〜２００℃）（塩酸塩とノリン（トランス−７−シクロブロピルアセチル２−メ
チル−１，３，４，４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒ
ドロ６　　（２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（融点
１８１℃）（セスキフマル酸塩として）。

トーンスー３−ベンジル−６−メチルドーンスー３−メチル−６−ブロビルン（トランス−２−メチル−７−フェニルアセチル−１
，３，４，４ａ、　　５．７．　８．　８ａ−オクタヒ
ドロ−６（２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（融点：
２０５°〜２０９℃）（セスキフマル酸塩として）。

ン（トランス−７−アセチル−２−プロピル１．３，４
．４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）
−イソキノリノンから調製）（融点：２２０°〜２２４
°）（ジヒドロクロリド塩として）。

ｌ（トランス−７−ペンゾイルー２−メチル−１，３，
４，４ａ、５．７．８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ
）−イソキノリノンから８周製）（８点２６９°〜２７
４℃）（ジしドロクロリド塩として）。

ン（トランス−７−プチリルー２−プロピル１．３，４
．４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）
−イソキノリノンから調製）（融点：　２２０　’〜２
３０℃）（ジヒドロクロリド塩として）。

ン（トランス−７−アセチル−２−イソプロピル−１，
３，４，４ａ、５．７，８．８ａ−オクタヒドロ−６（
２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（融点：２７０″〜
２７３℃）（ジヒドロクロリド塩として）。

ン（シス−２−メチル−７−プロピオニル１．３，４，
４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）イ
ソキノリノンから調製）（融点：１９５’〜２００℃）
　（ジヒドロクロリド塩として）。

不笠土ム丈／（シス−７−アセチル−２、−メチル−１
，３，４，４ａ、　　５．　７．　８．　８ａ−オクタ
ヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノリノンから調製）（融点
：１８５°〜１８７℃）（ジヒドロクロリド塩として）
。

ｌ（シス−７−ブチリル−２−メチル１．３．４．４ａ、５，７．８．８ａ−オクタヒドロ−
６（２Ｈ）イソキノリノンから調製）（融点：１７０°
〜１７６℃）（ジヒドロクロリド塩として）。

シス−６−メチル−３−メチルエチルシス−６−メチル−３−フェニルン（シス−７−イソブチリル−２−メチル１．３，４．
４ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロ−６（２Ｈ）−
イソキノリノンから調製）（融点：１８８°〜１９４°
Ｃ）。（ジヒドロクロリド塩として）。

ン（シス−７−ペンゾイルー２−メチル１　３．４．４
ａ、５，７，８．８ａ−オクタヒドロー６（２Ｈ）　−
イソキノリノンから調製）（融点：　２０３℃〜２１１
℃）（ヘミフマル酸塩として）。

ン（シス−２−メチル−７−ハレリル１、　３．　４．　４ａ、　　５．　７．　８．　８ａ
−オクタヒドロ−６（２Ｈ）　−イソキノリノンから調
製）（融点：１７２°〜１７６℃）　（ジヒドロクロリ
ド塩として）。

メチルヒドラジン（０，６６ｇ）のメタノールＣ２ｔｎ
Ｒ＞溶液をトランス−７−アセチル−２−メチル−１，
３，４，４ａ、　　５．７．　８．　８ａ−オクタヒド
ロ−６（２Ｈ）−イソキノリン（２，５１ｇ）のメタノ
ール（１０ｍｇ溶液に室温で滴下しながら加え、２４時
間攪拌した。溶液を蒸発乾固し、反応において生成した
２種の異性体を、ウォータースアソシエーツ　プレプ　
ＬＣ／システム５００液体クロマトグラフ及びプレプＰ
ＡＫ５００／シリカ　カートリッジを用い、溶離溶媒と
してジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８Ｑ−
：　１０　：　０．４）を用いて分離した。適切な両分
を回収することにより、標題化合物のトランス−４，４
ａ、５，６，７，８．８ａ、９−オクタヒドロ−１，３
，６−）リメチルーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｇ）イソ
キノリン（融点＝１５９゜〜１６５℃）　（ジヒドロク
ロリド塩として）及びトランス−４，４ａ、５，６，７
，８．８ａ、９−オクタヒドロ−２，３，６−）リメチ
ルーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｇ）イソキノリン（融点
：２２０°〜２３０℃）　（ジヒドロクロリド塩として
）を得た。

ン乾燥テトラヒドロフラン（５０ｄ）に溶解したｔ−ブト
キシドカリウムの攪拌溶液に、窒素ガス下、トランス−
２−メチル−１，３，４，４ａ、５，７，８．８ａ−オ
クタヒドロ−６（２Ｈ）−イソキノロン（２ｇ）及び二
硫化炭素（０，７６ｍｅ）を逐次加えた。

れんが赤色の沈殿物を水冷上攪拌し、１−ヨードプロパ
ン（２，６−）を滴下しながら加えた。混合液を水冷下
３０分間、及び周囲温度で１時間攪拌した。混合物を水
冷中に注ぎ、塩化メチレン（２Ｘ２５−）で抽出し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せた後、粗製中間体をエタノール（２５ｍｆ）に溶解し
、ヒドラジン水和物（１−）を加え、混合物を窒素ガス
下６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後残渣を
ジエチルエーテルと稀釈塩酸間に分配した。

水相を炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、塩化メ
チレンで抽出した。硫酸マグネシウムにより乾燥させ、
溶媒を除去した後、残渣を０〜５％メタノールのクロロ
ホルム溶液で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフに
かけ、アセトニトリルから結晶化した（融点：１２７°
Ｃ）。

同様に調製した化合物を次に示す。

イソキノリン（融点：１５７°〜１’６４℃）（昇華）
　（アセトニトリルから）。

トランス２゜ノリン（融点ニジメチル−１メチルチ８１℃）　（アセトニトリルから）。

ン（トランス−２−プロピル−Ｌ３，４．４ａ、５，７
，８．８ａオクタヒドロ−６（２Ｈ）イソキノリンから
調製）（融点二６４°〜６６℃）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから）。

キノリン（融点：１６７℃）（アセトニトリルから）。

”／−１”ノＵ　（）ランス−２−（１−メチルエチル
−１，３，４，４ａ、　　５．　７．　８．　８ａ−オ
クタヒドロ−６（２Ｈ）イソキノリンから調製）（融点
ニア８°〜８０℃）（アセトニトリルから）。

下記の実施例は、本発明の固体活性成分を含む代表的な
製剤の調製を示す。

実施例　５ハードゼラチンカプセル各々のカプセルは下記成分を含む。

活性成分　　　　　　　１０■ ＰＥＧ　４０００　　　　２５０■ ＰＥ０４０００を溶融し、活性成分と混合した。

混合物を溶融状態のままでカプセル殻に封入し、冷却し
た。

錠剤をコーティングした。

活性成分　　　　１０■ 水　　　　　　　　　　　１− 活性成分を水に溶解し、適切な装置を用いてバイアル、
アンプル又は事前包装シリンジに詰めた。

製品を滅菌した。

各々の錠剤は下記の成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　１０■ 炭酸カルシウム　　　　　　３００■ ステアリン酸マグネシウム　　１０ｍｇスターチ　　　
　　　　　　　３０■ 七Ｆｏキツプυピルメチルセ１トロース　　　　　　　
　　　　１０■酸化鉄　　　　　４■ 活性成分は炭酸カルシウムとスターチで造粒した。乾燥
した粒状物を滑剤及び崩壊剤と混合し、必要な投与強さ
を有する錠剤を圧縮した。次いで活性成分　　　　５０
■ 落花生油　　　　　２ｍｌ活性成分を水に溶解し、バイアル、アンプル又は事前包
装シリンジに詰めた。製品を滅菌した。

活性成分　　　　　　　　　２５０■ ポリ　（ε−カプロラクトン）４．７５ｇ活性成分を適
切な溶媒に溶解した溶液をポリマーに加え、塊を適切な
形状を有する投与ユニットに形成した。溶媒を蒸発し、
製品を滅菌した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ）で表わされる化合物又はその酸付加塩
。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル
基、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿３＿−＿９シクロアルキル
基で又は任意に置換されたフェニル基で任意に置換され
たＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿９シクロア
ルキル基、任意に置換されたフェニル基、又は−ＳＲ＾
４（式中Ｒ＾４はＣ＿３＿−＿９シクロアルキルで又は
任意に置換されたフェニル基で任意に置換されたＣ＿１
＿−＿６アルキル基、又はＣ＿３＿−＿９シクロアルキ
ル基である）、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿３＿−＿９シク
ロアルキル基で又は任意に置換されたフェニル基で任意
に置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿
９シクロアルキル基、又は任意に置換されたフェニル基
、ＸとＹは両方が水素原子であるか又は一緒に＝０を形
成する）
（２）Ｒ＾１が水素原子、メチル基又はエチル基である
請求項（１）に記載の化合物。
（３）Ｒ＾２が水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基又
はＣ＿３＿−＿９シクロアルキル基である請求項（１）
又は（２）に記載の化合物。
（４）Ｒ＾３が水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル基
である請求項（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化
合物。
（５）Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿４アルキル基である請求項
（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物。
（６）ＸとＹが両方とも水素原子である請求項（１）（
５）のいずれか１項に記載の化合物。
（７）次式で表わされる化合物又はその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｒ＾２は
シクロプロピル基で任意に置換されたＣ＿１＿−＿４ア
ルキル基又は−ＳＲ＾４（式中、Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿
４アルキル基である）、Ｒ＾３は水素原子である）
（８）４ａ、８ａ環結合がトランスである請求項（７）
に記載の化合物。
（９）医薬品として使用する請求項（１）に記載の化合
物又は医薬上許容されるその酸付加塩。
（１０）請求項（１）に記載の化合物又は医薬上許容さ
れるその酸付加塩を医薬上許容される希釈剤又はキャリ
アーとともに含む医薬組成物。
（１１）（イ）式（II）で表わされる化合物▲数式、化
学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル
基、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿３＿−＿９シクロアルキル
基で又は任意に置換されたフェニル基で任意に置換され
たＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿９シクロア
ルキル基、又は任意に置換されたフェニル基である）を
、式（III）で表わされるヒドラジン又はヒドラジン誘
導体Ｒ＾３ＮＨＮＨ＿２（III）（式中、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿３＿−＿９シクロアル
キル基で又は任意に置換されたフェニル基で任意に置換
されたＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３＿−＿９シク
ロアルキル基、又は任意に置換されたフェニル基である
）と反応させ；（ロ）式（IV）で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル
基、Ｒ＾４はシクロアルキル基で又は任意に置換された
フェニル基で任意に置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル基、又はＣ＿３＿−＿９シクロ
アルキル基である）を、式Ｒ＾３ＮＨＮＨ＿２（式中Ｒ
＾３は前述と同様である）で表わされるヒドラジン又は
ヒドラジン誘導体と反応させ；又は（ハ）式（ I ）で表わされる化合物（式中、ＸとＹは
両方が水素原子である）を酸化することを含む請求項（
１）に記載の化合物の製造方法。