DE68922478T2 - Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents
Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft organische Verbindungen und deren Verwendung als Pharmazeutika.
- In der EP-A-0010661 sind bestimmte Pyrrol-isochinolin-Verbindungen mit neuroleptischen/antipsychotischen Eigenschaften offenbart worden.
- Die Verbindungen der Erfindung entsprechen der Formel
- worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R² ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, (iii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, (iv) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, oder (v) -SR&sup4;, worin R&sup4; die Bedeutung hat (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid oder (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, und R³ ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, (iii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, oder (iv) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid; und deren Säureadditionssalze. Diese Verbindungen zeigen nützliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.
- Wenn auf C&sub1;-C&sub6;-Alkyl Bezug genommen wird, kann die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein, und zu Beispielen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und Methyl und Ethyl sind besonders bevorzugt. Eine Gruppe C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl schließt zum Beispiel ein Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclo-hexyl und diese Gruppen, substituiert durch einen oder mehrere, wie einen oder zwei Methyl- oder Ethylreste. Die bevorzugteste Cycloalkylgruppe ist Cyclopropyl. Wenn eine der Gruppen gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, kann sie Phenyl sein oder Phenyl, substituiert durch zum Beispiel 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, insbesondere Methoxy und Ethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halogen insbesondere Chlor und Brom, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid.
- Bevorzugt für R¹ ist Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Bevorzugt für R² sind Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, und bevorzugt für R&sup4; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl. Bevorzugt für R³ ist Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;- Alkyl. Es ist bevorzugt, daß X und Y beide Wasserstoff sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form des Säureadditionssalzes nützlich. Die Säureadditionssalze sind vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, zum Beispiel Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalen-2-sulfonsäure. Neben den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind auch andere Salze in den Umfang der Säureadditionsalze eingeschlossen, wie zum Beispiel solche mit Pikrin- oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, zum Beispiel pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen dienen, oder sie sind nützlich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.
- Es wird eingeschätzt, daß die Verbindungen der Formel (I) chirale Zentren besitzen an den 4a- und 8a-Kohlenstoffatomen und daß entsprechende stereoisomere Formen existieren, das heißt R,R-, S,S-, R,S- und S,R-Formen. Alle derartige stereoisomeren und razemische Gemische davon werden von dieser Erfindung erfaßt. Isomere können aus razemischen Gemischen durch übliche Verfahren isoliert werden, wie solche für die Herstellung von Diastereoisomeren, gefolgt von der Freisetzung der Enantiomeren, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die zu dem reinen Isomeren führen. Das bevorzugte Enantiomere ist die 4aR,8aR- Form.
- Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen entspricht der Formel
- worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, R² ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Cydopropyl, oder -SR&sup4;, worin R&sup4; die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, und R³ ist Wasserstoff; sowie deren Säureadditionsalze. Es wird bevorzugt, daß der 4a, 8a-Ringübergang trans ist.
- Verbindungen der obigen Formel (I) können hergestellt werden durch
- (a) Reaktion einer Verbindung der Formel
- worin R¹ wie oben definiert ist, und R² ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, oder (iv) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel R³NHNH&sub2; (III), worin R³ wie oben definiert ist; oder
- (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel
- worin R¹ wie oben definiert ist, und R&sup4; hat die Bedeutung (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid, oder (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl,
- mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel R³NHNH&sub2; worin R³ wie oben definiert ist.
- Die Reaktion (a) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0º C bis 25º C und in einem inerten organischen Lösungmittel, wie zum Beispiel Methanol durchgeführt. Wenn R³ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wird ein Gemisch der 1 und 2-substituierten Produkte erhalten, und die Trennung der einzelnen Isomeren kann mit üblichen Mitteln erfolgen, wie Chromotografie oder Kristallisation.
- Die Verbindungen der Formel (II) können durch Acylierung einer Verbindung der Formel
- hergestellt werden. Die Acylierung kann durchgeführt werden zum Beispiel mittels Bildung eines Enamins unter Erhitzen der Verbindung in Toluen mit Pyrrolidin oder einer ähnlichen Base, wie zum Beispiel Morpholin oder Piperidin, und durch Acylierung des so gebildeten Enamins unter Verwendung eines Säurechlorides der Formel R²COCl und Triethylamin als Base in einen inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bei 0º C bis 25º C. Alternativ dazu kann die Acylierung dadurch bewirkt werden, daß zuerst das Keton-enolat mittels einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid erzeugt wird, und anschließend das Produkt mit einem Ester der Formel R²COOR, worin R die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0º C bis 25º C umgesetzt wird.
- Die Verbindungen der Formel (V) können durch Hydrierung des Enons der Formel
- hergestellt werden. Die Hydrierung kann nach einer Vielzahl von Verfahren durchgeführt werden. Eine katalytische Hydrierung unter Verwendung von 10 % Palladium oder Aktivkohle in Ethanol unter Druck ergibt normalerweise ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren im Hinblick auf die Konstellation der Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a. Die cis- und trans-Isomeren sind racemische Gemische.
- Die Hydrierung kann auf einem anderen Wege unter Anwendung von Lithium in Ammoniak mit Tetrahydrofuran als Co-Lösungsmittel bewirkt werden und unter Verwendung von einem Mol einer geeigneten Protonenquelle zum Beispiel tert- Butanol, um eine Überreduktion zum Alkohol zu verhindern. In diesem Falle fällt das Produkt nahezu vollständig als racemisches Gemisch der trans-Form an.
- Die Produkte der Hydrierung und der Weg, auf den die Verbindungen der Formel (I) in ihren unterschiedlichen isomeren Formen daraus abgeleitet werden, sind in dem folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt:
- (a) katalytische Hydrierung mit Palladium und Aktivkohle
- (b) Trennung der trans- und cis-Isomeren mittels der präparativen HPLC
- (c) Reduktion mittels Lithium in Ammoniak
- (d) Trennung des trans-Ketons in dessen zwei Enantiomere, beispielsweise durch Kristallisation der Di-p-tolyl-L-weinsäuresalze.
- Die Verbindungen der Formel (VI) sind aus dem Stand der Technik bekannt, zum Beispiel durch Marchant et al., J. Chem. Soc. 1956, S. 327-331 und Durand- Henchoz S., et al., Bull. Soc. Chimique de France 1966, Nr. 11, S. 3416-3422, und sie können leicht hergestellt werden durch die Robinson-Anellierung einer Verbindung, wie
- abgeleitet aus einem Amin der Formel R¹N(CH&sub2;CH&sub2;COOEt)&sub2;. Hydrazinderivate der Formel R³NHNH&sub2; (III) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.
- Verbindungen der Formel (I), worin R² die Bedeutung -SR&sup4; hat, können aus einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden, wie in Stufe (b) des oben definierten erfindungsgemäßen Verfahrens aufgeführt. wenn R³ anders ist als Wasserstoff, wird ein Gemisch der 1- und 2-substituierten Produkte erhalten, und die Trennung der einzelnen Isomeren kann mit Hilfe üblicher Verfahren erfolgen, wie Chromatografie oder Kristallisation.
- Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0º C bis 25º C und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel (V) durch Reaktion des Keton-enolates, erzeugt mittels Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran und Schwefelkohlenstoff, gefolgt von einer Alkylierung mit einem Halogenid der Formel R&sup4;I.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine nützliche Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Sie haben eine geringe Toxizität. Die Wirksamkeit ist in ausführlichen Tests im Tierversuch nach bekannten Methoden getestet worden, wie der Katalepsie-Erzeugung, der Blockierung von bedingter Vermeidungsreaktion und Umkehr des Amphetamin-erzeugten Stereotypverhaltens bei Ratten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die in den folgenden Beispielen, zeigten auch eine Blockierung des Apomorphin-erzeugten Kletterns bei Mäusen bei Dosisspiegeln von nicht mehr als 200 mg/kg in dem Test, der von Moore, NA. und Axton, C.A., Psychophamacology 1988, Bd. 94, S. 263 beschrieben wurde. Speziell sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsalze wirksame zentral wirkende Verbindungen mit neuroleptischen, sedativen oder relaxierenden oder anti-emetischen Eigenschaften. Diese Eigenschaften, gekoppelt mit ihrem hohen therapeutischen Index, machen sie zu nützlichen Mitteln bei der Behandlung von milden anxietischen Zuständen und bestimmten Arten psychotischer Zustände, wie Schizophrenie und akute Manie.
- Die Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von solchen Faktoren abhängig ist, wie der speziell verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Art und Größe des zu behandelnden Säugers. Allerdings liegt die im Normalfall erforderliche Dosis im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag, so können zum Beispiel bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,2 bis 5 mg/kg eingesetzt werden.
- Die Verbindungen und die parmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung werden normalerweise oral oder als Injektion verabreicht, und für diesen Zweck ist es üblich, sie in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung einzusetzen. Derartige Zusammensetzungen werden in einer Weise hergestellt, wie sie aus dem Stand der Technik auf pharmazeutischen Gebiet bekannt ist, und sie enthalten normalerweise wenigstens eine wirksame Verbindung und einen phazeutisch annehmaren Träger dafür. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der wirksame Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder wird in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachet, Papiers oder einem anderen Behälter vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, daß als Vehikel, Exzipient oder Medium für den wirksamen Bestandteil dient. Einige Beispiele von geeigneten Trägern sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoat, Talcum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Zusammsetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, gleichmäßig gehaltene oder verzögerte Freisetzung des wirksamen Bestandteils nach Verabreichung an den Patienten gewährleisten.
- In Abhängigkeit von dem Weg der Verabreichung können die zuvor genannten Kompositionen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung, für Injektionslösungen und für subkutane Implantate formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis von 1 bis 200 oder 300 mg enthält, üblicher von 5 bis 100 mg des wirksamen Bestandteiles.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert.
- Ein Gemisch von redestilliertem 1-Methyl-4-piperidon (45,6 g), Pyrrolidin (31,5 g) und Benzen (400 ml) wurde über Nacht am Rückfluß gehalten unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders. Das Gemisch wurde eingedampft, um zu einem dunklen Rückstand zu gelangen, der unter Vakuum destilliert wurde; Siedepunkt 115º C bei 14 mm.
- Methylvinylketon (24,5 g) wurde tropfenweise zu 1-Methyl-4-pyrrolidinpiperidin-3-en (58 g) in Dioxan gegeben, was zu einer leichten exothermen Reaktion führte, wobei die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 30º C unter Kühlung gehalten wurde. Nachdem die Lösung für 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurde sie für 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde durch Rückfluß für 1 Stunde mit Essigsäure (30 ml), Natriumacetat (16 g) und Wasser (30 ml) hydrolysiert. Das Gemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, mit NH&sub3; (0,880) basisch gemacht und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde mit Wasser (dreimal) gewaschen, getrocknet und eingedampft, um zu einem dunkelbraunen Öl zu gelangen. Dieses Öl wurde unter Vakuum destilliert; Siedepunkt 97º C bei 0,8 mm.
- 2-Methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydroisochinol-6-on (3,30 g) in Ethanol (75 ml) wurde bei 60 psi in Gegenwart von 5 % Pd/C (0,5) für 2,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, um zu einem hellbraunen Öl zu gelangen.
- Ein Gemisch von trans- und cis-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6- (2H)-isochinolon (60 g), Pyrrolidin (34,6 g) und Toluen (600 ml) wurden über Nacht am Rückfluß gehalten unter Verwendung eines Dean-Stark-Gerätes. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, um zu einem Gemisch von trans- und cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4-pyrrolidinisochinolin zu gelangen; Siedepunkt 107º C bei 0,05 nm.
- Ein Gemisch von trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6-(2H)-iscocinolon (20 g), Pyrrolidin (10,2 g) und Toluen (200 ml) wurden über Nacht am Rückfluß gehalten unter Verwendung eines Dean-Stark-Gerätes. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei man trans-2-Methyl-1, 2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4-pyrrolidinisochinolin als einen niedrig schmelzenden gelben Feststoff erhielt; Siedepunkt 106 bis 110º C bei 0,02 mm.
- Acetylchlorid (7,9 g) in Dichlormethan (21 ml) wurde tropfenweise bei 0º C zu einer gerührten Lösung von trans- und cis-2-Ethyl-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4-pyrrolidinisochinolin (20 g), Triethylamin (13,8 g) und Dichlormethan (300 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden wurde eine Lösung von Natriumacetat (5,3 g) in Essigsäure (80 ml) und Wasser (80 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter ammoniakalischer Lösung (d=0,88) basisch gemacht, und der wäßrige Teil wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan- Extrakte wurden gewaschen (Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um zu einem hellbraunen Öl zu gelangen, das unter Vakuum destilliert wurde. Man erhielt trans- und cis-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro- 6(2H)-isochinolon als ein hellgelbes Öl; Siedepunkt 90 bis 105º C bei 0,02 mm Hg.
- Die Isomeren (7,8 g) wurden in einem Gemisch von Lösungsmitteln gelöst, das aus 10 % Methanol und 0,4 % konzentrierter Ammoniaklösung (d=0,88) in Dichlormethan (50 ml) bestand, und anschließend getrennt unter Einsatz eines präparativen Flüssigchromatographiesystems (Waters Associates Prep. LC/System 500 Flüssigchromatograph und eine Prep. PAK-500/Siliciumdioxid-Patrone) unter Eluierung mit dem obigen Gemisch von Lösungsmitteln.
- Das Eindampfen der entsprechenden erhaltenen Fraktionen führte zuerst zu cis-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon als einem fahlgelben öligen Feststoff, und zweitens zu trans-7-Acetyl-2-methyl- 1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon als einem fahlgelben öligen Feststoff.
- trans-2Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon (10 g) in Tetrahydofuran (10 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von 50 % Natriumhydrid- Öldispersion (5,8 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wurde Ethanol (3,44 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur über 1,5 Stunden hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf 10º C wurde eine Lösung von Ethylacetat (17,6 ml) in Tetrahydroluran (20 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50º C über das Wochenende erhitzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch sauer gemacht (5 N HCl) und mit Ether extrahiert. Der wäßrige Teil wurde mit konzentrierter Ammoniaklösuug (d=0,88) basisch gemacht und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die Dichlormethan- Extrakte wurden gewaschen (Wasser), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um zu einem braunen Öl zu gelangen, das unter Vakuum destilliert wurde. Man erhielt trans-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon als einen hellgelben Feststoff; S.p. 95º C bis 102º C bei 0,02 mm. (S.p. = Siedepunkt)
- In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
- trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-propionyl-6(2H)-isochinolon, S.p. 120º C bis 135º C bei 0,03 mm
- trans-7-Butyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 118º C bei 0,02 mm
- trans-7-Isobutyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 80º C bis 90º C bei 0,02 mm
- trans-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-valeryl-6(2H)-isochinolon, S.p. 125º C bei 0,05 mm
- trans-7-Hexan-1-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 71 bis 76º C bei 0,04 mm
- trans-7-Heptanoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 65º C bis 75º C bei 0,02 mm
- trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-trimethylacetyl-6(2H)-isochinolon, S.p. 80º C bei 0,04 mm
- trans-7-Cyclopentylcarbonyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 124º C bis 125º C bei 0,01 mm
- trans-7-Cyclopropylacetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon
- trans-7-Benzoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon
- trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-phenylacetyl-6(2H)-isochinolon, S.p. 155º C bis 165º C bei 0,01 mm
- cis-2-Methyl-1-3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-propionyl-6(2H)-isochinolon, S.p. 86º C bis 100º C bei 0,03 mm
- cis-7-Butyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 90º C bis 95º C bei 0,02 mm
- cis-7-Isobutyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, S.p. 110º C bei 0,02 mm
- cis-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-valeryl-6(2H)-isochinolon, S.p. 90 º C bis 100º C bei 0,05 mm
- cis-7-Benzoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon
- trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon (12,7 g) wurde bei Raumtemperatur zu (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-Monohydrat, 97 % (25 g) gelöst in Methanol (220 ml), gegeben. Das ausgefällte Tartrat wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, ([α]D²²=-103º, C=1,09 % in MeOH).
- Die freie Base wurde mit Ammoniumhydroxid freigesetzt, durch Dichlormethan-Extraktion isoliert und von Kolben zu Kolben unter Vakuum destilliert. Man erhielt (-)-trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolonals ein farbloses Öl, S.p. 65º C bei 0,6 mm, ([α]D²²=-60,7º, C=1,2 %, CH&sub2;Cl&sub2;).
- Das Filtrat aus der ursprünglichen Tartratfällung wurde in die freie Base mit Ammoniumhydroxid umgewandelt und durch Dichlormethan-Extraktion gesammelt, gefolgt von einem Eindampfen. Das so erhaltene rohe Öl (6,9 g) wurde zu (+)-Di- p-toluoyl-D-weinsäure-Menohydrat, 97 % (13,6 g), gelöst in Methanol (120 ml), bei Raumtemperatur gegeben. Das ausgefällte Tartrat wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, ([α]D²&sup6;=+103, C=0,98 % in MeOH). Die freie Base wurde mit Ammoniumhydroxid freigesetzt, durch Dichlormethan-Extraktion isoliert und von Kolben zu Kolben unter Vakuum destilliert. Man erhielt (+)-trans-2-Methyl- 1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon als ein farbloses Öl, S.p. 66º C bei 0,6 mm, ([α]D²²=+57,3º, C=0,91 %, CH&sub2;Cl&sub2;).
- In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
- trans-7-Acetyl--1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-2-propyl-6(2H)-isochinolon, S.p. 140 º C bei 0,01 mmHg
- trans-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-propionyl-2-propyl-6(2H)-isochinolon
- trans-7-Acetyl-2-methylethyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-ctahydro-6(2H)-isochinolon
- 7-Dimethylaminomethylen-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,8,8a-ctahydro-6(2H)-isochinolon
- 2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon (10 g) und tert- Butoxy-bis-(dimethylamino)methan (12,5 g) wurden zusammen bei 50º C für 18 Stunden erhitzt. Das überschüssige Reagenz wurde durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde einer Kurzwegdestillation im Vakuum unterworfen, um zu der Titelverbindung als einem öligen Feststoff zu gelangen; S.p. 80º C bei 0,1 mm.
- Zu einer Lösung von 7-Dimethylaminomethylen-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,8,8a- octahydro-6(2H)-isochinolon (6,7 g) in Methanol (60 ml) wurde eine Lösung von Hydrazin (1,06 g) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Die Chromatographie über neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 245 bis 247º C (als Hemifumaratsalz).
- Zu einer Lösung von trans-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro- 6(2H)-isochinolinon (15,8 g) in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung von Hydrazin (5 ml) in Methanol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 48 Stunden gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5 % Ethanol in Choroform ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 160 bis 162º C (Cyclohexan).
- In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
- (-)-trans-3,6-Dimethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4,g]-isochinolin aus (-)-trans-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 282 bis 288º C (als Dihydrochloridsalz);
- (+)trans-3,6-Dimethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g)-isochinolinon aus (+)trans-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 283 bis 284º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-3-Ethyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g -isochinolinon aus trans-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-propionyl-6(2H)-isochinolinon (als ein nichtkristallines hygroskopisches Dihydrochloridsalz);
- trans-6Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-3-propyl-1H-pyrrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Butyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 140 bis 146º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-6-Methyl-3-methylethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Isobutyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)- isochinolinon, Schmelzpunkt 173 bis 177º C (als Dihydrochioridsalz);
- trans-3-Butyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g)-isochinolin aus trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-valeryl-6(2H)-isochinolinon (als nichtkristallines hygroskopisches Dihydrochloridsalz);
- trans-3-t-Butyl-6-methyl-4,4a,5,7,8,8a,9-oxtahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-7-trimethylacetyl-6(2H0-isochinolinon, Schmelzpunkt 193 bis 195º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-6-Methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-3-pentyl-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Hexanoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 185 bis 191º C (als Sesquifumaratsalz);
- trans-3-Cyclopentyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Cyclopentylcarbonyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro- 6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 196 bis 200º C (als Hydrochloridsalz);
- trans-3-Hexyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Heptanoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon (als ein nichtkristallines hygroskopisches Dihydrochloridsalz);
- trans-3-Cyclopropylmethyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4- g]-isochinolin aus trans-7-Cyclopropylacetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 181 bis 184º C (als Sesquifumaratsalz);
- trans-3-Benzyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-2-Methyl-7-phenylacetyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 205 bis 209º C (als Sesquifumaratsalz);
- trans-6-Methyl-3-phenyl-4,4a,5,6,7,8,8a,8-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Benzoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 269 bis 274º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-3-Methyl-6-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Acetyl-2-propyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 220 bis 224º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-3,6-Dipropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Butyryl-2-propyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 220 bis 230º C (als Dihydrochloridsalz);
- trans-6-Methylethyl-3-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-7-Acetyl-2-isopropyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)- isochinolinon, Schmelzpunkt 270 bis 273º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-3,6-Dimethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus cis-7-Acetyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 185 bis 187º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-3-Ethyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus cis-2-Methyl-7-propionyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 195 bis 200º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-6-Methyl-3-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin, aus cis-7-Butyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 170 bis 176º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-6-Methyl-3-methylethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus cis-7-Isobutyryl-2-methyl-1,3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 188 bis 194º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-3-Butyl-6-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus cis-2-Methyl-7-valeryl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 172 bis 176º C (als Dihydrochloridsalz);
- cis-6-Methyl-3-phenyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus cis-7-Benzoyl-2-methyl-1,3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolinon, Schmelzpunkt 203 bis 211º C (als Hemifumaratsalz);
- trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1,3,6-trimethyl-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin und trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2,3,6-trimethyl-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin
- Eine Lösung von Methylhydrazin (0,66 g) in Methanol (2 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von trans-7-Acetyl-2-methyl- 1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon (2,51 g) in Methanol (10 ml) gegeben und für 24 Stunden geführt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, und die beiden bei der Reaktion gebildeten Isomeren wurden abgetrennt unter Verwendung eines Waters Asssociates Prep. LC/System 500 Flüssigchromatograph und einer Prep. PAK-500/Siliciumdioxid-Patrone mit Dichlormethan: Methanol:Ammoniak (80:10:0,4) als Eluierungslösungsmittel. Die Sammlung der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindungen trans-4,4a,5,6,7,8, 8a,9- octahydro-1,3,6-trimethyl-1H-pyrazol[3,4-g]isochinolin, Schmelzpunkt 159 bis 165º C (als Dihydrochloridsalz) und trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2,3,6- trimethyl-1H-pyazol[3,4-g]-isochinolin, Schmelzpunkt 220 bis 230º C (als Dihydrochloridsalz).
- Zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-butoxid (2,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff wurden nacheinander hinzugegeben trans- 2-Methyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon (2 g) und Schwefelkohlenstoff (0,76 ml). Der ziegelrote Niederschlag wurde unter Eiskühlung geführt, und es wurde 1-Iodpropan (2,6 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten geführt und bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, in Methylenchlorid (2 x 25 ml) exrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Zwischenprodukt in Ethanol (25 ml) gelöst, und es wurde Hydrazinhydrat (1 ml) hinzugegeben und das Gemisch unter Stickstoff bei 60º C für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Diethylether und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Abstrippen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Silicagel chromatographiert unter Eluierung mit 0 bis 5 % Methanol in Chloroform, gefolgt von einer Kristallisation aus Acetonitril; Schmelzpunkt 127º C.
- In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
- trans-6-Methyl-methylthio-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin, Schmelzpunkt 157 bis 164º C (sublimiert) (aus Acetonitril);
- trans-6-Methyl-3-(1-methylethyl)thio-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4- g]-isochinolin, Schmelzpunkt 167 ºC (aus Acetonitril);
- trans-2,6-Dimethyl-3-methylthio-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4- g]isochinolin, Schmelzpunkt 81ºC (aus Acetonitril);
- trans-3-Methylthio-6-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4-g]-isochinolin aus trans-2-Propyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)-isochinolon, Schmelzpunkt 64 bis 66º C (aus EtOAc/Hexan);
- trans-6-(1-Methylethyl)-3-methylthio-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazol[3,4- g]-isochinolin aus trans-2-(1-Methylethyl-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-6(2H)- isochinolon, Schmelzpunkt 78 bis 80ºC (aus Acetonitril).
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer Formulierungen, die einen festen wirksamen Bestandteil nach der Erfindung enthalten.
- Jede Kapsel enthielt
- wirksamer Bestandteil 10 mg
- PEG 4000 250 mg
- Das PEG 4000 wurde geschmolzen und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Nman ließ es abkühlen.
- Jede Tablette enthielt
- aktiver Bestandteil 10 mg
- Calciumcarbonat 300 mg
- Magnesiumstearat 10 mg
- Stärke 30 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg
- Eisenoxid 4 mg
- Der wirksame Bestandteil wurde mit Calciumcarbonat und Stärke granuliert. Das getrocknete Granulat wurde mit dem Gleitmittel und dem Verteilungsmittel vermischt und zu Tabletten mit der erforderlichen Dosisstärke verpreßt. Die Tablette kann anschließend überzogen werden.
- wirksamer Bestandteil 10 mg
- Wasser 1 mg
- Der wirksame Bestandteil wurde im Wasser gelöst und in Röhrchen, Ampullen oder vorgepackte Spritzen unter Einsatz der entsprechenden Gerätschaften verteilt. Das Produkt wurde sterilisiert.
- wirksamer Bestandteil 50 mg
- Erdnußöl 2 ml
- Der wirksame Bestandteil wurde in dem Öl gelöst und in Röhrchen, Ampullen oder vorgepackte Spritzen verteilt. Das Produkt wurde sterilisiert.
- aktiver Bestandteil 250 mg
- Poly(ε-Caprolacton) 4,75 g
- Eine Lösung des aktiven Bestandteiles in einem geeigneten Lösungsmittel wurde zu dem Polymeren gegeben und die Masse in entsprechend geformten Dosierungseinheiten ausgeformt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt sterilisiert.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R² ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl
und Carboxamid, (iii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, (iv) Phenyl, gegebenenfalls substituiert
durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid,
oder (v) -SR&sup4;, worin R&sup4; die Bedeutung hat (1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert
durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und Carboxamid
oder (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, und R³ ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und
Carboxamid, (iii) C&sub3;-C&sub9;-(Cycloalkyl, oder (iv) Phenyl, gegebenenfalls
substitujert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und
und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
oder C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl ist.
4. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R³
Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist.
5. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R&sup4; die
Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat, R²
ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cyclopropyl, oder -SR&sup4;, worin
R&sup4; die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat und R³ ist Wasserstoff; oder ein
Säureadditionsalz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin der 4a,8a-Ringübergang trans ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionsalz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalz davon zusammen
mit einem phazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und R² ist (i) Wasserstoff, (ii) C&sub1;-
C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl oder Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl
Tetrazolyl und Carboxamid, (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl, oder (iv) Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl
und Carboxamid, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel R³NHNH&sub2;
(III), worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist; oder
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und R&sup4; hat die Bedeutung (i) C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch 1 bis 3 Suübstituenten&sub1; ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Halo, Trifluormethyl, Carboxyl, Tetrazolyl und
Carboxamid, oder (ii) C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkyl,
mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel R³NHNH&sub2;, worin R³ wie in
Anspruch 1 definiert ist.
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