JPS6137764A - 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 - Google Patents

抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物

Info

Publication number
JPS6137764A
JPS6137764A JP16099484A JP16099484A JPS6137764A JP S6137764 A JPS6137764 A JP S6137764A JP 16099484 A JP16099484 A JP 16099484A JP 16099484 A JP16099484 A JP 16099484A JP S6137764 A JPS6137764 A JP S6137764A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
formulas
mathematical
tables
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP16099484A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0479334B2 (ja
Inventor
Takaharu Tanaka
隆治 田中
Naoki Higuchi
直樹 樋口
Masayuki Saito
雅之 齊藤
Masaki Hashimoto
昌樹 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP16099484A priority Critical patent/JPS6137764A/ja
Priority to EP85109544A priority patent/EP0172458B1/en
Priority to AU45597/85A priority patent/AU575668B2/en
Priority to DE8585109544T priority patent/DE3574014D1/de
Priority to AT85109544T priority patent/ATE47711T1/de
Priority to US06/760,411 priority patent/US4743616A/en
Publication of JPS6137764A publication Critical patent/JPS6137764A/ja
Publication of JPH0479334B2 publication Critical patent/JPH0479334B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ。
３、４．２１．２６　Ｐｒｏｌｙｌ　ｇｔｓｄｏｐｅｐ
ｔｉｄａｓｅ）に対して酵素阻害活性を示す新規な化合
物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそれを有効
成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関するも
のである。
（従来技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
−るサブスタンスＰ、ＴＲＨ＜甲状腺刺激ホルモンン及
びノイロテンシンや、記憶造、関係があると考えられて
いるバンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の、抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している
。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明者らは、上記の知見に基づき、抗健忘症活性が強
く、かつ毒性の充分像−新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式（１）で表わされる抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ活性を有するＮ−アシルピロリジン誘
導体が、健忘症に著しく優れた作用を有することを見−
出し、本゛発明を完成した。
（発明の構成） 本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式（１）
： （式中、外は１〜４の整数を示し、Ｒは低級アルキルエ
ステル基、−ＣＨ，ＯＨ基又はアルデヒド基を示すンで
表わされる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プロリン残基を含む点で
、従来よく知られて−るピラセタム肪導体系の抗健忘症
剤とは大きく異なっており、このため、生体に対する毒
性も極めて低いものである。
式（ＩＪの化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性の大き一点で好ましい化合物は次のもＣ００ＣＨ
ｓ 本発明の一般式（１）の化合物は次のようにして合成す
ることができる。
（１）　　まず一般式（υにお１てＲが低級アルキルエ
ステル基である一般式値）： （式中、記は１から４の整数を示し、Ｒ′は低級アルキ
ル基を示す） で表わされる化合物の合成線、一般式：（式中、外は１
から４の整数を示す） で表わされるカルボン酸と、プロリン低級アルキルエス
テル塩酸塩より、ペプチド結合形成反応に用−る公知の
方法、例えば活性エステル法で行なわれる。（合成例−
１） 更に別法として、一般式ω〕で表わされる化合物は、一
般式： （式中外は１から４の整数を示す） で表わされる、カルボン酸クロリドと、プロリン低級ア
ルキ、ルエステル塩酸塩から常法により容易に合成する
ことができる。（合成例２）（１１）次に、一般式（１
ンにおいてＲが夫々−ＣＨｖ　ＯＨ基およびアルデヒド
基である一般式（至）および（■）：（式中、ｎは１か
ら４の整数を示す） で表わされる化合物を得るには、次の反応による。
一般式（１）で表わされる化合物と、水素化ホウ素ナト
リウムの第３ブチルアルコールけん濁液に、メタノール
を滴下することにより、一般式０１０：（式中、外は１
から４の整数を示す） で表わされる本発明のアルコール体を得る。溶媒として
は、例えばＮ３ブチルアルコールまたはテトラヒドロフ
ランを、滴下するメタノールと下記の体積比になるよう
に使用する。
第３ブチルアルコール：メタノール＝５＝１テトラヒド
ロンラン　：メタノール＝５＝１反応温度は室温または
、室温以上１００℃以下、特に４０℃〜７０℃が好まし
い。（合成例−３）Ｏｉｌ）　　一般式（２）で表わさ
れる化合物から更に三酸化イオウ−ピリジン錯体を用い
て一般式（ＩＶ）で表わされる、本発明化合物を合成す
る。溶媒はジメチルスルホキシド等を用い、反応温度は
室温でよく、反応時間は、１０分以内で十分である。（
合成例目的の化合物はいずれもオイル状で取得できる。
本化合物のＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く抗プロリルエンドペプテダーゼ活性を示し、パパイン
、ブロメライン、トリプシン、キモトリプシン、サーモ
ライシン等には全く阻害活性を示さなかった。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
本化合物を抗健忘症剤へ適用する場合は、単独、または
公知の生体に無害な賦形剤や担体とともにカプセル剤、
錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的ｌたは非経口
的に投与することができる。
本化合物の投与量は、成人１人当り、通常１回２．５ダ
ル２５０Ｍ９の量で１日３〜４回経口投与され、また０
、０５〜５１１ｇ／＃（体重）が点滴静注により投与さ
れる。しかしながら、抗健忘症剤の有効量は、投与方法
、健忘症の種類および症状の強さ、・さらには患者側の
身体的要因に依存して変化することが一般に認められて
おり、本化合物をそのような要因に応じて上記範囲外で
投与することもできる。
次に、実施例をもって本発明の詳細な説明する。
実施例Ｌ Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−フロリンメチルエ
ステルの合成（化合物４４） プロリン　メチルエステル塩酸塩（３，４，９八３−フ
ェニルプロピオン酸（３−１，１及びトリエチルアミン
（２，８ｗＩｔ）を乾燥塩化メチレン（３０−）にけん
濁し、冷却下ＷＳＣＤ−ＭＣＩ　（Ｎ−エチル−Ｎ’、
　Ｎ’−ジメチルアミノプロビルカルボジイミド塩酸塩
）（３，９，１を加えた。冷却下１時間次いで室温で１
２時間撹拌した後、水、ＩＮ塩酸、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲ
ルの中圧カラムクロマドグ２フイー（溶媒系；四塩化炭
素）で精製し、オイル伏目−物（４，６ｇ）を得た。
更に本実施例において、原料化合物として、３−フェニ
ルプロピオン酸を使用する代りに、ｃＬ）　　４−フェ
ニル−ｎ−酪酸 ６）　　５−フェニル−ｎ−吉草酸 を使用して、目的化合物として夫々 α’ｌ＃−（４−フェニル−ｎ−ブチリル）−プロリン
　メチルエステル（化合物／１６６）ｂ’）Ｎ−（５−
フェニル−ｎ−バレリルンーブロリン　メチルエステル をオイル状で得た。
実施例２ Ｎ−フェニルアセチル−プロリン　メチルエステルの合
成（化合物４２） プロリン　メチルエステル塩酸塩（３，３Ｉｉ）及びト
リエチルアミン（２，８ｄ）ｔ−乾燥塩化メチレン（３
０ｄ）にけん濁し、冷却下、フェニルアセチルクロリド
（３，４ｇ）及びトリエチルアミン（３，１１ｍ１）を
同時に滴下する。滴下後室温で２時間撹拌し、反応液を
水、ＩＮ塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られる粗生成物を、シリカゲルの中圧カラムク
ロマドグ２フイー（溶媒系四塩化炭素ンで精製し、オイ
ル状目的物（３，７，９ンを得た。
実施例ａ ＃−（３−フェニルプロピオニルノープロリノールの合
成 Ｃ島０Ｈ Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−フロリンメチルエ
ステル（３，０，１及び水素化ホウ素ナトリウム（１，
１、Ｆ　）を＊３ブチルアルコール（４６ｍ）にけん濁
させ、加熱撹拌し、次いで還流下、無水エタノール（９
，２ｄ）ｔ−滴下する。滴下後、２０分間還流撹拌した
後、室温にもどし水冷下水（１０ｓｅｇ）を加えた。メ
タノールと第３ブチルアルコールを減圧留去し、酢酸エ
チルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物
を、シリカゲルの中圧力２ムクロマトクラフイー（溶媒
系；クロロホルム）で精製し、オイル状目的物（２，７
Ｌ）を得た。
更に本実施例において、原料化合物として、Ｎ−（３−
フェニルプロピオニル）−フロリンメチルエステルを使
用する代りに、 α）Ｎ−フェニルアセチル−プロリン　メチルエステル
（化合物層２） ｂ）Ｎ−＜４−フェニル−ｎ−ブチリル）−プロリン　
メチルエステル（化合物４６）ｃ）７Ｖ−（５−フェニ
ル−外−バレリル）−プロリン　メチルエステル を使用して、目的化合物として夫々 αすＮ−フェニルアセチル−プロリノールｂ’）Ｎ−＜
４−フェニル−ｎ−ブテリルンープロリノール Ｃ′ノＮ−（５−７二二ルーｎ−バレリルンーブロリノ
ール をオイル状で得た。
実施例表 Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−ｆロリナールの合
成（化合物層３） ＃−（３−フェニルプロピオニルノープロリノール（１
，０Ｐ　）及びトリエチルアミン（１，３，１を無水ジ
メチルスルホキシド（１４ｍ）に溶解し、撹拌下、三酸
化イオウ−ピリジン錯体（２，１、！ｉ’　）のジメチ
ルスルホキシド溶液（１３＋ｄ）を加えた。
室温で１０分攪拌後、反応液を氷水（１５０ゴ）に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、飽
和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られる粗生成物
をシリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー（溶媒系
：クロロホルム）　′で精製し、オイル状目的物（ｓ　
ｓ　ｏＩＩ９）を得た。
上記実施例にお−で原料化合物としてＮ−（３−フェニ
ルプロピオニル）−プロリノールを使用する代わりに、 ａ）Ｎ−フェニルアセチループｏｌＪノールｂ）Ｎ−（
４−フェニル−ｎ−ブチリル）−プロリノール ｃ）Ｎ−＜５−フェニル−外−バレリル）−プロリノー
ル を使用して、目的化合物として夫々 ａ’）　Ｎ−フェニルアセチル−プロリナール（化合物
／ＷＬ１） ｂ’）Ｎ−（４−フェニル−聾−ブチリル）−プロリナ
ール（化合物／１６５） ｅ’）Ｎ−＜５−フェニル−ｎ−バレリル）−プロリナ
ール をオイル状で得た。
実施例１〜４で得られた化合物の機器分析データを表１
に示す。
実施例ａ 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ−Ｙｏｓｈｉ
ｍｏｔｏおよびＤ−Ｔｓｗｒｗ＋　Ａｇｒ。
ＢｉｏＬ　、　Ｃｈｅｔｎ、　４２．２４１７．１９７
８）等の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ　　Ｚ−
グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５＋ｄ
、０．１Ｍリン酸緩衝液（ＪＨ７，０）　０．９９−お
よび本発明の抗プロリルエンドペプテダーゼ化合物の溶
液０．０１ｄｔ−含む混合液を試験管中で３７℃、３分
間加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（０，
２単位／ｄ）を０．１−加え、３５℃で１０分間反応さ
せた。その後、ＩＭ！’ＦＷｌ緩衝液（ｐＨ４，０）中
のトリトンＸ　−１００＜Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００）
溶液２．０１Ｍｔを界面活性剤の最終濃度が１０％とな
るように加え、室温に１５分間放置したのち、４１０％
常における吸光度（ａ）を測定した。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（６３を測定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： ％式％） により計算ＬＡ５０Ｘ阻害に必要な量〔ＩＣお〕を求め
た。試験結果を表２に示す。
表２ 実施例６ 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち、本発明の化合物を２０〜／＃、２ダ
／〜、０．２ダ／勿および０．０２Ｗ／ｊｃ９含有する
生理食塩水を夫々ウィスター　（Ｗｓａｔｇｒ）系雄性
２ツト（１００〜１２０．１の腹腔に１回投与し、投与
１時間後に電気ショックによる受動的回避学習を行なり
、直後にスコポラミン３〜／＃に腹腔内投与した。
効果の判定は、２４時間後及び４８時間後の受動的回避
テストで、供試化合物を投与しな−でスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と、供試化合物
の投与及びスコポラミンの投与を共に行った動物群の各
々につき、健忘症ラット、非健忘症ラットの数を対比す
る事により行なった。試験結果を表３および表４に示す
。
実施例７ 実施例６で特に顕著な健忘症予防効果を示した化合物／
１６５につ９て、さらに経口投与による抗健忘症テスト
を行なった。
化合物Ａ５ｔ−１，５，２５および１００ダ／に９とな
るように夫々ラットに経口投与し、その他は実施例６と
同様にして、健忘症の予防効果を検討した。結果ｔ−９
５に示す。この結果、化合物置５ｔ−５１ｎ９７＃ｌ経
口投与したとき最も強い抗健忘症効果が認められた。
実施例＆ ＣＤＦ−１系雄性マウス（体重２７．２〜３０．１１１
）（アワズ実験動物より購入）を用い、本発明化合物の
急性毒性を検討した。
薬液は、各化合物をＤＭＳＯに溶解し、同量の生理食塩
水を加えて調整し、マウス１匹あたり０．１−を腹腔内
投与した。各投与群に５匹のマウスを使用し、投与後２
４時間および４８時間の時点で観察した。各化合物の平
均投与量を表６に示す。
表６ ４１　　　５３４．８ ４２　　　５３５．３ ４３　　　５４２．８ ４４　　　５４１．６ Ｉ６５　　　５３４．０ ４６　　　５３６．２ この結果、上記投与量では、２４および４８時間後に、
各群、ｉずれも健全で毒性は何ら認められなかった。
（発明の効果） 以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
プロリルペプテダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性毒性試験の結果から、５００１９７＃／／マウス
でも毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症
の予防および治療のための医薬として有用である。
特許出願人　　サン）　ＩＪ−株式会社（外５名） 手続補正書 昭和６０年３月２ｚ日

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエス
    テル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基又はアルデヒド基を示す）で
    表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体。
  2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎはいずれも１〜４の数を示す）で表わされる
    カルボン酸、無水カルボン酸又はカルボン酸クロリドと
    、プロリン低級アルキルエステル塩酸塩を反応させるこ
    とにより、一般式（II）：▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（II） （式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒ′は低級アルキル基
    を示す）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を製
    造する方法。
  3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎはいずれも１〜４の数を示す）で表わされる
    カルボン酸、無水カルボン酸又はカルボン酸クロリドと
    プロリン低級アルキルエステル塩酸塩を反応させ、一般
    式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒ′は低級アルキル基
    を示す）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を得
    、これを還元して一般式（III）：▲数式、化学式、表
    等があります▼（III） （式中、ｎは１〜４の数を示す）で表わされる化合物と
    し、これを更に酸化して、一般式（IV）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは１〜４の数を示す）で表わされるＮ−アシ
    ルピロリジン誘導体を製造する方法。
  4. （４）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエス
    テル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基又はアルデヒド基を示す）で
    表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体よりなるプロリ
    ルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
  5. （５）一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエス
    テル基、−ＣＨ＿２ＯＨ基又はアルデヒド基を示す）で
    表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分とし
    て含有する抗健忘症剤。
JP16099484A 1984-07-31 1984-07-31 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 Granted JPS6137764A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16099484A JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1984-07-31 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
EP85109544A EP0172458B1 (en) 1984-07-31 1985-07-30 Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity
AU45597/85A AU575668B2 (en) 1984-07-31 1985-07-30 N - acylpyrrolidine compound
DE8585109544T DE3574014D1 (en) 1984-07-31 1985-07-30 Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity
AT85109544T ATE47711T1 (de) 1984-07-31 1985-07-30 Biologisch aktive verbindung mit anti-prolyl endopeptidasewirkung.
US06/760,411 US4743616A (en) 1984-07-31 1985-07-30 Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16099484A JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1984-07-31 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6137764A true JPS6137764A (ja) 1986-02-22
JPH0479334B2 JPH0479334B2 (ja) 1992-12-15

Family

ID=15726550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16099484A Granted JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1984-07-31 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4743616A (ja)
EP (1) EP0172458B1 (ja)
JP (1) JPS6137764A (ja)
AT (1) ATE47711T1 (ja)
AU (1) AU575668B2 (ja)
DE (1) DE3574014D1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
JP2007530488A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 化粧品用途のためのアリールアルキル酸のアミノ酸およびペプチド共役体
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2338490A2 (en) 2003-11-03 2011-06-29 Probiodrug AG Combinations Useful for the Treatment of Neuronal Disorders
EP2865670A1 (en) 2007-04-18 2015-04-29 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
DE3680578D1 (de) * 1985-04-16 1991-09-05 Suntory Ltd Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung.
US5198458A (en) * 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US4880827A (en) * 1986-03-18 1989-11-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase
JPH08806B2 (ja) * 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE3786229T2 (de) * 1986-11-20 1993-10-07 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
US5254550A (en) * 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0275482B1 (en) * 1986-12-29 1993-01-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Proline derivatives
US5262431A (en) * 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ATE87306T1 (de) * 1987-02-04 1993-04-15 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
EP0461677B1 (en) * 1987-02-23 1997-04-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolidine derivatives
DE3712364A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712365A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
JP2691442B2 (ja) * 1989-02-20 1997-12-17 株式会社ヤクルト本社 新規なプロリン誘導体
WO1990012005A1 (fr) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase
US5073549A (en) * 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) * 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
FR2669029B1 (fr) * 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
AU1995792A (en) * 1991-05-09 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CA2390231A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1824846A2 (en) 2003-11-03 2007-08-29 Probiodrug AG Novel compounds for the treatment of neurological disorders
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US20100273835A1 (en) * 2007-07-10 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel compounds
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4154937A (en) * 1977-02-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
ZW9580A1 (en) * 1979-05-21 1981-12-23 Ici Ltd 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4439611A (en) * 1982-06-28 1984-03-27 American Cyanamid Company Isolation of [S-(R*, S*]-1-(3-acetylthio-3-benzoyl-2-methylpropionyl)-L-proline from a diastereomeric mixture

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP2338490A2 (en) 2003-11-03 2011-06-29 Probiodrug AG Combinations Useful for the Treatment of Neuronal Disorders
JP2007530488A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 化粧品用途のためのアリールアルキル酸のアミノ酸およびペプチド共役体
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
EP2865670A1 (en) 2007-04-18 2015-04-29 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0172458A3 (en) 1987-01-07
US4743616A (en) 1988-05-10
ATE47711T1 (de) 1989-11-15
DE3574014D1 (en) 1989-12-07
EP0172458A2 (en) 1986-02-26
AU575668B2 (en) 1988-08-04
EP0172458B1 (en) 1989-11-02
JPH0479334B2 (ja) 1992-12-15
AU4559785A (en) 1986-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6137764A (ja) 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
DE69426376T2 (de) Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen
DE3881489T2 (de) Peptide mit collagenase hemmender wirkung.
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
JPS61238776A (ja) インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
JPS6256458A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
JPS63130579A (ja) プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
JPH0326183B2 (ja)
DE3783754T2 (de) Prolin-derivate.
JPH01143897A (ja) チアゾリジン誘導体
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
US4304785A (en) Dilignols and dilignol-type compounds
DE68919475T2 (de) Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat.
JPH0680077B2 (ja) プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物
JPH0368515A (ja) 抗アレルギー剤
JPS6155911B2 (ja)
JP3032053B2 (ja) ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
JPH0651677B2 (ja) ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
JPH0848664A (ja) 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH04368359A (ja) カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
JPH0670023B2 (ja) チアゾリジン誘導体
JPS6338322B2 (ja)
JPS61238775A (ja) ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途
JPS63156723A (ja) 骨粗鬆症治療剤