DE68919475T2 - Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat. - Google Patents

Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat.

Info

Publication number
DE68919475T2
DE68919475T2 DE68919475T DE68919475T DE68919475T2 DE 68919475 T2 DE68919475 T2 DE 68919475T2 DE 68919475 T DE68919475 T DE 68919475T DE 68919475 T DE68919475 T DE 68919475T DE 68919475 T2 DE68919475 T2 DE 68919475T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aryl
alkyl
compound
acat
cholesterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE68919475T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68919475D1 (de
Inventor
Frank Bell
Ronald Gammill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Application granted granted Critical
Publication of DE68919475D1 publication Critical patent/DE68919475D1/de
Publication of DE68919475T2 publication Critical patent/DE68919475T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue zweiwertige Liganden mit der Fähigkeit zur Blockade oder Hemmung von Acyl- CoA: Cholesterin O-Acyltransferaseenzym (im folgenden mit "ACAT" abgekürzt), das ein Hauptsteuerstoff für den Cholesterinstoffwechsel in Zellen darstellt. Die Blockade oder Hemmung von ACAT eignet sich zur Verhinderung oder Behandlung der verschiedensten physiologischen Zustände in Verbindung mit Arteriengefäßen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung von Arterienverengungen oder -verschlüssen und Atherosklerose.
  • ACAT findet sich in den meisten Geweben einschließlich Arterien-, Leber-, Nebennierendrüsen-, Brustdrüsen-, Eierstock- und Darmgewebe, wo es gleich Cholesterin in verestertes Cholesterin umwandelt (vgl. F.P. Bell, "Arterial Cholesterol Esterification By AcylCoAcholesterol Acyltransferase: Significance in Atherogenesis and its Inhibition by Drugs, Pharmacological Control of Hyperlipidaemia" in "JR Prous Sci. Pub.", Seiten 409-22 (1986)). Im allgemeinen ist die Umsetzung mit einer Hydrolysereaktion, bei der das veresterte Cholesterin in Cholesterin umgewandelt wird, im Gleichgewicht. Die Menge an verfügbarem Cholesterin, die den Gleichgewichtszustand dieser Gleichgewichtsreaktion beeinflußt, hängt von zahlreichen physiologischen Faktoren und der jeweiligen Nahrung ab. Unglücklicherweise wandert verestertes Cholesterin nicht so leicht durch Gewebe wie Cholesterin und kann sich unter Bildung von Verschlüssen ansammeln. Die Ansammlung von verestertem Cholesterin ist eines der charakteristischen Merkmale von atherosklerotischer Plaque. Folglich wäre es von großem Vorteil, wenn das ACAT-Enzym blockiert oder an einer Überführung von Cholesterin in verestertes Cholesterin in arteriellem Gewebe gehindert werden könnte.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Die Literatur diskutiert den Einsatz von ACAT-Inhibitoren als mögliche antiatherosklerotische Mittel (vgl. V.G. DeVries und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 29, 1131 (1986) und "J. Med. Chem.", 26, 1411 (1983)). Ferner wird die Rolle von Acyl- CoA: Cholesterinacyltransferase beim zellulären Cholesterinstoffwechsel von K.E. Suckling und E.F. Stange in "J. Lipid Res.", 26, 647 (1985) diskutiert.
  • Die vorliegenden zweiwertigen Liganden werden durch α-β-α dargestellt. β bildet eine chemische Kette, die zwei heterocyclische Gruppen α bindet. Bei den heterocyclischen Gruppen handelt es sich um Furochromone, Furobenzoxazine und Benzodifurane (vgl. US-PS 4 284 569 und 4 412 071).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie zweiwertiger Liganden-Verbindungen α-β-α, die aus zwei miteinander durch eine Kette "β" verknüpften heterocyclischen Verbindungen "α" gebildet sind. Strukturmäßig lassen sie sich - wie auf dem Formelblatt dargestellt - wiedergeben. Die verschiedenen Variablen besitzen die in Anspruch 1 angegebene Definition.
  • Die bevorzugten Ketten stammen von Trimethylen-4,4-dipiperidin oder 1,2-Ethandiyl-4,4-dipiperidin. Ein Beispiel für einen zweiwertigen Liganden ist 7,7'-[1,2-Ethandiylbis(4,1- piperidindiylmethylen)]-bis[4,9-dimethyl-5H-furo[3,2-g][1]benzopyran-5-on].
  • Die erfindungsgemäßen zweiwertigen Liganden eignen sich zur Blockade oder Hemmung des ACAT-Enzyms bzw. zur Verhinderung oder Behandlung von Atherosklerose durch Verabreichung einer pharmakologischen Menge der Verbindung oder eines akzeptablen Salzes derselben an einen Patienten einschließlich Menschen. Die Blockade oder Hemmung von ACAT eignet sich zur Verhinderung oder Behandlung der verschiedensten mit, Arteriengefäßen verbundenen physiologischen Zuständen oder Leiden. In besonderer Weise eignet es sich zur Verabreichung nach einer Bypass-Operation, nach einer Herz-Bypass-Operation, nach der Gefäßplastik oder nach Transplantationen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um zweiwertige Liganden "α-β-α", z. B. Bisaminofurochromone und Bisaminobenzodifurane, die aus zwei miteinander durch eine chemische Kette "β" verbundenen heterocyclischen Ringstrukturen "α" gebildet sind. Die heterocyclischen Verbindungen α-Z mit Z gleich einem primären, sekundären oder tertiären Amin, z. B. Furochromon, Furobenzoxazine und Benzodifurane und deren Synthesen sind aus den US-PS 4 284 569, 4 412 071 und 4 304 722 bekannt. In diesen Literaturstellen werden sie als antiatherogene Verbindungen mit antiatherosklerotischer Aktivität bezeichnet.
  • Beispiele für Gegenionen sind Li&spplus;, Na&spplus;, K&spplus; und Ca²&spplus;.
  • Beispiele für "Alkyl" sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen.
  • Beispiele für "Aryl" sind Phenyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl, m-Methylphenyl und p-Trifluormethylphenyl.
  • Beispiele für "Cycloalkyl" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclodecyl.
  • Beispiele für "Alkylaryl" sind Alkylketten mit 1-8 Kohlenstoffatom(en) und deren isomere Formen, die durch Arylgruppen mit 6-12 Kohlenstoffatomen der beschriebenen Art substituiert sind.
  • Beispiele für "Heteroaryl" sind Pyridin, Thiophen, Furan und Pyrimidin.
  • Beispiele für "Heteroalkyl" sind 1-8 Kohlenstoffatom(e) enthaltende Alkyle der beschriebenen Art, die Heteroatome, wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthalten.
  • Beispiele für "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Durch die Verbindung von zwei der heterocyclischen Gruppen "α" mit einer der Ketten "β" entsteht ein ACAT-Inhibitor. Im allgemeinen hängen an beiden Enden der Kette dieselben heterocyclischen Gruppen, die zweiwertigen Liganden können jedoch an beiden Kettenenden jeweils eine unterschiedliche heterocyclische Gruppe tragen. Ungeachtet dessen, führt eine Verkettung von zwei heterocyclischen Strukturen zu einer stärkeren Wirkung, wobei die Heteroatome in der Kette anscheinend die Wechselwirkung des zweiwertigen Liganden mit dem Gewebe im Sinne einer ACAT-Hemmung verbessern.
  • Zur Herstellung dieser Verbindungen stehen - wie noch beschrieben werden wird - die verschiedensten chemischen Reaktionsschemata zur Verfügung. Die speziellen Strukturen der erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen sind zusammen mit ihrer bei verschiedener Dosierung gemessenen ACAT-Hemmung in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
  • Das Verhältnis ³H-Cholesterylester-Radioaktivität/³H- Cholesterin plus in den Zellextrakten gefundener ³H-Cholesterylester · 100 liefert den Prozentanteil des durch zelluläres ACAT veresterten gesamten aufgenommenen ³H-Cholesterins und wird als Prozent ACAT bezeichnet. Die prozentuale ACAT- Hemmung wird der Einfachheit halber auch mathematisch aus den Daten abgeleitet. %-Werte ACAT, die unter den Kontrollwerten liegen, identifizieren Testkulturen, in denen ACAT gehemmt war. Die positiven Standardwerte liefern eine Basis für eine relative Stärkebewertung. Prozentuale ACAT-Kontrollwerte liegen unter den eingehaltenen Testbedingungen in typischer Weise im Bereich von 60-70%.
  • Die Verbindung I (Tabelle 1) wird durch Behandeln von C-7 Methylthiomethylsulfid mit überschüssigem Methyljodid in Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur während 72 h hergestellt. Hierbei erhält man die Allyljodidform in 70-75%iger Ausbeute in Form eines fahlgelben Feststoffs. Dieses Produkt wird dann in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Trimethylen-4,4-piperidin in Acetonitril behandelt, wobei die Allylbisaminform, d. h. die Verbindung I, als pulverförmiger Feststoff erhalten wird.
  • Die Synthese des Bisaminofurobenzoxazinons, d. h. der Verbindung II (Tabelle 1), erfolgt durch Oxidation von Khellin mit basischem Wasserstoffperoxid und anschließende Veresterung der erhaltenen Säure zur Bildung des Hydroxyesters (vgl. US-PS 4 412 071). Die Behandlung des Hydroxyesters mit Bromcyan in Gegenwart von Triethylamin (TEA) in Acetonitril liefert den Cyanoether. Der Cyanoether wird dann mit Trimethylen-4,4-piperidin in Acetonitril behandelt, wobei das Bisaminofurobenzoxaninon, d. h. die Verbindung II, entsteht.
  • Die Synthese der Benzodifurane, d. h. der Verbindung III (Tabelle 1) (vgl. Beispiel 1), erfolgt durch Addition von Diaminen an Bromfurochromon bzw. Bromchromon. Die Addition erfolgt in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Acetonitril.
  • Die Verbindungen I-III werden mit der Trimethylen-4,4-dipiperidin-Kette hergestellt. Ihre Struktur und die prozentuale ACAT-Hemmung in Mikrogramm pro Milliliter (ug/ml) sind in Tabelle 1 dargestellt. Mitaufgenommen in Tabelle 1 ist auch die einzige heterocyclische Verbindung IV entsprechend der Verbindung I, die eine verminderte prozentuale ACAT-Hemmung zeigt und die bei der entsprechenden zweiwertigen Liganden- Verbindung I beobachtete verstärkte Wirkung belegt.
  • Tabelle 2 zeigt die Wirkung der Dimethylen-4,4-dipiperidin-Kette.
  • Die Synthese der dihydrofurochromonhaltigen Verbindung V (Tabelle 2) beginnt mit Khellinon, einem basischen Hydrolyseprodukt von Khellin. Die Hydrierung von Khellinon verläuft quantitativ unter Bildung eines Produkts, das dann einer Claisen-Kondensation mit Ethyl-(α-thiomethyl)-acetat unterworfen und schließlich durch säurekatalysierte Cyclodehydratisierung in Dihydrofurochromon überführt wird. Die Behandlung des Dihydrofurochromons mit Methyljodid und Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur liefert das gewünschte Allyljodid. Die Behandlung des Allyljodids mit Dimethylen-4,4-piperidin liefert das Dihydroanaloge, d. h. die Verbindung V.
  • Das Trimethylsilylanaloge, d. h. die Verbindung VI (Tabelle 2) (vgl. Beispiel 4), wird auf folgende Weise hergestellt. Die Behandlung von Timefuron mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) führt zur Bildung einer Dilithium-Verbindungsart, die dann mit Trimethylsilylchlorid behandelt wird. Beim wäßrigen Aufarbeiten erhält man das 2-Trimethylsilylanaloge in guter Ausbeute. Die Behandlung dieses Produkts mit überschüssigem Methyljodid in Methylenchlorid liefert das Allyljodid. Die Addition von Dimethylen-4,4-piperidin an das Allyljodid führt zu dem gewünschten Bisaminofurochromon, d. h. zur Verbindung VI, in 75,5%iger Ausbeute.
  • Die vorliegende Erfindung hat Klassen von Verbindungen identifiziert, bei denen es sich um strukturell einzigartige ACAT-Inhibitoren handelt. Die Daten belegen, daß es sich bei den bevorzugten Verbindungen um solche, wie die Verbindung Ia (Tabelle 2), d. h. ein Bisaminofurochromon, handelt.
  • Von diesen Verbindungen wurde im Rahmen des SEA-japanischen Wachtelmodells und bei holländischen Zwergkaninchen gezeigt, daß sie auch eine antiatherosklerotische Aktivität entfalten. So wurden beispielsweise 5-6 Wochen alte SEA-Wachtelhähne auf eine hohe Cholesterindiät gesetzt, wobei eine Gruppe oral die jeweilige ACAT-Hemmverbindung Ia (Tabelle 2) erhielt. Nach 8 Wochen wurden die Arterien entfernt, gesäubert und homogenisiert. Gemessen wurde das Gesamtcholesterin, das freie Cholesterin und die Triglyceride. Die Ergebnisse wurden statistisch analysiert und zeigten eine signifikante (30%) Verminderung in der Ansammlung von verestertem Cholesterin in den Arterien derjenigen Wachteln, die die ACAT-Inhibitorverbindung erhalten hatten.
  • Bei einem weiteren Versuch wurde die ACAT-Hemmverbindung Ia 12 Wochen lang in einer Menge von 50 mg/kg/Tag an holländische Zwergkaninchen, die mit einer cholesterinhaltigen atherogenen Diät gefüttert wurden, verabreicht. Während der 12- wöchigen (Versuchs)dauer wurden das Serumcholesterin, Triglyceride und Carnitin überwacht. Am Ende der Studie wurden die Aorten aus dem arzneimittelbehandelten Gruppe und nichtarzneimittelbehandelten Gruppe auf die Entwicklung von Atherosklerose hin untersucht.
  • Bei der behandelten Gruppe zeigte sich eine geringfügigere Entwicklung von Hypercholesterinämie. Die mittleren Serumcholesterinspiegel bei der Kontrollgruppe überstiegen 2200 mg/dl, während die mittleren Spiegel bei der behandelten Gruppe 271 mg/dl betrugen. Einhergehend mit dem niedrigeren Serumcholesterinspiegel zeigte sich bei den behandelten Gruppen eine vernachlässigbare Entwicklung einer atheromatösen Affektion. Dagegen zeigten die Kontrolltiere eine starke Entwicklung atheromatöser Affektionen.
  • Es wurde der Schluß gezogen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine pharmakologische Wirkung hinsichtlich der Verminderung von verestertem Cholesterin nicht nur bei der allgemeinen Verhinderung oder Behandlung von Cholesterinspiegeln, sondern auch bei anderen physiologischen Zuständen bei Arterienverschluß oder -verengung entfalten. So eignen sich beispielsweise die vorliegenden zweiwertigen Liganden zur Verhinderung eines Arterienverschlusses bei Gefäßverletzungen, die bei Maßnahmen, wie Bypass-Implantaten, Herz-Bypässen, Gefäßplastik und Transplantationen, auftreten.
  • Die zur Behandlung verwendete Dosis der zweiwertigen Liganden-Verbindung hängt vom jeweiligen Einsatz, der Häufigkeit der Verabreichung und dem Alter oder Zustand des Empfangenden ab. So werden die vorliegenden Verbindungen zusammen mit beliebigen Trägern oder Puffern in einer zur Hemmung von ACAT- Enzym wirksamen pharmakologischen Menge unter Beachtung des diagnostizierten physiologischen Zustands, z. B. Atherosklerose, hoher Blutcholesterinspiegel, Arterienverschluß oder -verengung oder chirurgischer Maßnahmen, sowie von Faktoren, z. B. die Diät, verabreicht. In der Regel können die Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 1000,0 mg/kg pro Dosis verabreicht werden.
  • Die Verbindungen lassen sich intravenös, intramuskulär, topisch, transdermal, z. B. mittels Hautlappen, bukal oder oral an Menschen oder ansonsten an Tiere verabreichen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können zur Verabreichung an Mensch und Tier in Einheitsdosisform, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulat, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, orale Lösungen oder Suspensionen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen mit geeigneten Mengen an der betreffenden Verbindung, Suppositorien und in Form flüssiger Suspensionen oder Lösungen bereitgestellt werden.
  • Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssiger Einheitsdosisformen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Zubereitungen, wie Tabletten, kann die Verbindung mit üblichen Bestandteilen, z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose, und funktionell ähnlichen Materialien, wie pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern, gemischt werden. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen pflanzlichen Öl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
  • Als flüssige Einheitsdosisformen für eine orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Elixiere und Suspensionen zubereitet werden. Die Formen können zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln zur Bildung eines Sirups in einem wäßrigen Träger gelöst werden. Suspensionen lassen sich mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen zubereiten.
  • Zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers flüssige Einheitsdosisformen zubereitet werden. Bei der Zubereitung von Lösungen wird die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Versiegeln derselben filtrationssterilisiert. In dem Träger können auch Hilfsstoffe, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, gelöst werden. Die Zubereitung kann nach dem Einfüllen in eine Phiole unter Entfernung des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver kann dann in der Phiole eingeschweißt und vor Gebrauch wieder aufbereitet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Herstellung der erfindungsgemäßen zweiwertigen Liganden.
    • Beispiel 1 2,2'-[1,3-Propandiylbis-(4,1-piperidindiylmethylidyn)]-bis- [4,8-dimethoxybenzo[1,2-b;5,4-b']difuran-3(2H)-on (Verbindung III, Tabelle 1)
  • 6-Bromfurochromon (6,50 g, 20,0 mMol), Trimethylen-4,4- piperidin (2,1 g, 10 mMol) und Kaliumcarbonat (5,52 g, 40,0 mMol) werden in Acetonitril (100 ml) eingetragen und 6 h lang auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und 5-10 min lang kräftig verrührt. Der den Kolben füllende Feststoff wird auf einem Filter gesammelt und luftgetrocknet, wobei 5,68 g (81,4%) Produkt als ziegelroter Feststoff erhalten werden. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus CHCl&sub3;/CH&sub3;CN und Trocknen der Verbindung in einer Heizpistole wird eine Analysenprobe hergestellt. Beim Umkristallisieren verschwinden die rote Farbe und geringe Mengen an stärker polaren Verunreinigungen, wobei dann die Biligand-Verbindung in relativ reiner Form erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
  • Fp: 246ºC
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;: C 67,04; H 6,01; N 4,01
  • Gefunden: C 66,70; H 6,13; N 4,08
    • Beispiel 2 7,7'-[1,2-Ethandiylbis-(4,1-piperidindiylmethylen)]-bis-[4,9- dimethoxy-5H-furo[3,2-g] [1]-benzopyran-5-on (Verbindung Ia, Tabelle 2)
  • Das Allyljodid (50 g, 129 mMol) wird in ein Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) und CH&sub3;OH (200 ml) eingetragen. Die Lösung wird dann mit Triethylamin (13,03 g, 129 mMol) und dann tropfenweise mit dem Bisamin (10,6 g, 92% rein, 49,7 mMol) in Methanol (125 ml) versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (2,5 l) verdünnt. Der hierbei gebildete Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, wobei 26,2 g (76%) analytisch reiner Biligand-Verbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Daten sind folgende:
  • Fp: 177-79ºC (läßt sich aus CH&sub3;CN umkristallisieren)
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;: C 67,40; H 6,22; N 3,93;
  • Gefunden: C 67,21; H 6,31; N 3,84.
    • Beispiel 3 7,7'-[1,2-Ethandiylbis-(4,1-piperidindiylmethylen)]-bis-[2,3- dihydro-4,9-dimethoxy-5H-furo[3.2-g] [1]benzopyran-5-on] (Verbindung V, Tabelle 2)
  • NaH ((50%ige Dispersion in Öl), 13,1 g, 272 mMol) wird in einen 1 l fassenden Dreihalsrundkolben gefüllt. Das Material wird gründlich mit Hexan gewaschen, worauf das Hexan durch THF (300 ml) ersetzt wird. 2,3-Dihydrokhellinon (19,0 g, 79,8 mMol) wird in Ethylthiomethylacetat (180 ml) gelöst, worauf die Lösung innerhalb von 1 h in die NaH/THF-Aufschlämmung eintropfen gelassen wird. Hierbei kommt es zu einer schwachen Erwärmung. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse (5% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;), daß die Kondensationsreaktion vollständig ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das hierbei erhaltene Öl wird mit einem gleichen Volumen CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und in mit wasserfreier HCl gesättigtes CH&sub2;Cl&sub2; gegossen. Nach 5-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, mit Wasser gewaschen und über 800 g Silikagel chromatographiert. Die Säule liefert 8,2 g (33,4%) des 4,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-[(7- methylthio)-methyl]-5H-furo[3,2-b]-benzopyran-5-ons als lohfarbener Feststoff.
  • Das lohfarbene Produkt (6,0 g, 19,5 mMol) wird in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;I (1/3; 20 ml) gelöst und 65 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (4x) verrieben, wobei jedesmal der Feststoff verworfen wird (das Produkt ist im organischen Filtrat). Zuletzt wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 6,25 g 4,9-Dimethoxy- 2,3-dihydro-[(7-methylthio)-methyl]-5H-furo[3,2-b]-benzopyran- 5-on erhalten werden. Dieses wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
  • Ein CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH-Gemisch des Allyljodids (2,5 g, 6,44 mMol) wird mit Triethylamin (0,54 g, 5,38 mMol) versetzt. Danach wird innerhalb einiger min das Bisamin (0,53 g, 2,69 mMol, 92% rein) in CH&sub3;OH zutropfen gelassen. Nach dem Verrühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit CH&sub3;OH gewaschen und getrocknet, wobei 0,93 g reines Produkt erhalten werden. Aus CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; wird eine analytische Probe hergestellt.
  • Die physikalischen Daten sind folgende:
  • Fp: 204-6ºC
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;: C 67,02; H 6,75; N 3,91;
  • Gefunden: C 66,73; H 6,73; N 3,88.
    • Beispiel 4 7,7'-[1,2-Ethandiylbis-(4,1-piperidindiylmethylen)]-bis-[4,9- dimethoxy-2-(trimethylsilyl)-5H-furo[3,2g] [1]-benzopyran-5-on (Verbindung VI, Tabelle 2)
  • 4,9-Dimethoxy-7-methyl-2-(trimethylsilyl)-5H-furo- [3,2 g] [1]-benzopyran-5-on (5,0 g, 13,2 mMol) wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und dann mit Methyljodid (75 g, 530 mMol) verdünnt. Das Gemisch wird 4 Tage lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Überschüssiges Methyljodid und Methylenchlorid werden im Vakuum entfernt. Hierbei erhält man 4,7 g 4,9-Dimethoxy-2-trimethylsilyl-7-iodmethyl-5H-furo- [3,2-b]-benzopyran-5-on ausreichender Reinheit zur Weiterverarbeitung in der nächsten Stufe.
  • Das Allyljodid wird in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;OH (10/15 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit dem Bisamin in CH&sub3;OH (5 ml) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wird. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs im Vakuum wird der angefallene feste Rückstand mit kaltem CH&sub3;OH aufgeschlämmt und filtriert, wobei 1,70 g (75,5%) der Biligand-Verbindung erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; wird eine analytische Probe hergestellt.
  • Die physikalischen Daten sind folgende:
  • Fp: 84-7ºC.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;Si&sub2;: C 64,46; H 7,06; N 3,27;
  • Gefunden: C 64,07; H 6,98; N 3,31. TABELLE 1 Trimethylen-4,4-dipiperidin-Kette Verbindung ACAT-Hemmung
  • * Kein erfindungsgemäßer bivalenter Ligand TABELLE 2 Verbindung ACAT-Hemmung Heterocyclische Verbindungen "α" Kette "β"

Claims (5)

1. Verbindung, umfassend einen zweiwertigen Liganden α-β-α, wobei α strukturmäßig durch die Formel
worin bedeuten:
X und Y unabhängig voneinander O oder S;
A C=CH-, N=C- oder CR&sub5;=C-(CH&sub2;)n- verbunden mit β;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander:
a) H,
b) Halogen,
c) Alkyl,
d) -(CH&sub2;)p-Aryl,
e) -(CH&sub2;)p-Heteroaryl,
f) -(CH&sub2;)p-CO&sub2;R&sub6;,
g) -(CH&sub2;)p-CONR&sub7;R&sub8;,
h) -Si(R&sub9;),
i) -(CH&sub2;)n-NR&sub7;R&sub8;,
j) -(CH&sub2;)n-OR&sub1;&sub0;,
k) -CF&sub3; oder
l) (CH&sub2;)n-SR&sub6;, -(CH&sub2;)n-SOR&sub6;, -(CH&sub2;)n-SO&sub2;R&sub6;;
R&sub3;
a) OH,
b) OCH&sub2;CH=CH&sub2;,
c) OCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;NHR&sub6;,
d) -O-Alkyl,
e) -O-(CH&sub2;)n-CO&sub2;R&sub6; oder
f) -O-(CH&sub2;)n-CONR&sub7;R&sub8;;
R&sub4;
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) NO&sub2;,
d) NH&sub2;,
e) CF&sub3;,
f) Alkyl,
g) Aryl,
h) -S-Alkyl oder -Aryl,
i) -SO-Alkyl oder -Aryl,
j) -SO&sub2;-Alkyl oder -Aryl,
k) R&sub3; oder
l) -(CH&sub2;)n-NR&sub7;R&sub8;;
R&sub5; Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, CF&sub3;, Alkyl, Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl oder -Heteroaryl, -SO-Alkyl oder -Aryl, -SO&sub2;-Alkyl oder Aryl oder
R&sub6; H, CF&sub3;, Alkyl, Aryl oder ein pharmazeutisch akzeptables Gegenion zu Carbonsäuren;
R&sub7; und R&sub8; H, CO-Alkyl, CO-Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylaryl, Aryl, Heteroalkyl oder -aryl oder R&sub7; und R&sub8; zusammen einen Piperidinring oder Morpholinring;
R&sub9; Alkyl oder Aryl;
R&sub1;&sub0; H, CF&sub3;, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl; und
n = 0-5 und p = 0-8
wiedergegeben wird
und β
mit W gleich -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub6;- und m = 0-4 entspricht und worin "Alkyl" 1 bis 8 C-Atom(e) enthält, "Aryl" 6 bis 12 C-Atome aufweist und gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus OH, C1-3 Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, CF&sub3;, F, Cl und Br, substituiert ist, "Cycloalkyl" 3 bis 10 C Atome besitzt und "Heteroaryl" für ein Heteroatom, nämlich N, S oder O, enthaltendes Aryl steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin β von (durch Entfernen der 2 N-gebundenen H-Atome) 1,3-Bis-(4-piperidinyl)propan oder 1,2-Bis-(4-piperidinyl)-ethan abgeleitet ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7,7'-[1,2- Ethandiylbis-(4,1-piperidindiylmethylen)]-bis-[4,9-dimethoxy- 5H-furo[3,2-'g] [1]benzopyran-5-on].
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Blockade oder Hemmung von ACAT-Enzym.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Atherosklerose.
DE68919475T 1988-08-16 1989-06-16 Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat. Expired - Fee Related DE68919475T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23293188A 1988-08-16 1988-08-16
PCT/US1989/002572 WO1990002129A1 (en) 1988-08-16 1989-06-16 Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68919475D1 DE68919475D1 (de) 1995-01-05
DE68919475T2 true DE68919475T2 (de) 1995-05-11

Family

ID=22875168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68919475T Expired - Fee Related DE68919475T2 (de) 1988-08-16 1989-06-16 Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0429464B1 (de)
JP (1) JPH04500506A (de)
KR (1) KR900701792A (de)
AT (1) ATE114311T1 (de)
DE (1) DE68919475T2 (de)
DK (1) DK25691D0 (de)
WO (1) WO1990002129A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304548A (en) * 1988-08-16 1994-04-19 The Upjohn Company Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol
US5180717A (en) * 1988-08-16 1993-01-19 The Upjohn Company Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol
AU2291195A (en) * 1994-04-12 1995-10-30 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for freight transportation using a satellite navigation system
EP2208728A4 (de) * 2007-09-19 2011-12-21 Inst Med Molecular Design Inc Heterocyclisches derivat mit hemmender wirkung auf 11-?-hydroxysteroiddehydrogenase vom typ i
JP5291126B2 (ja) * 2008-03-05 2013-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式ピリジン誘導体、そのような化合物を含有する医薬、それらの使用及びそれらの調製方法
BR112012020591A2 (pt) 2010-02-19 2017-10-10 Boehringer Ingelheim Int derivados de piridina tricíclica, medicamentos contendo tais compostos, seu uso e processo para sua preparação.
AR087577A1 (es) 2011-08-17 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion
CN107021940A (zh) * 2017-05-03 2017-08-08 天津国际生物医药联合研究院 一种双哌嗪类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU529561B2 (en) * 1979-02-13 1983-06-09 Upjohn Company, The Antiatherogenic 6-halofurochromones
US4412071A (en) * 1982-05-17 1983-10-25 The Upjohn Company Antiatherosclerotic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990002129A1 (en) 1990-03-08
DE68919475D1 (de) 1995-01-05
DK25691A (da) 1991-02-14
KR900701792A (ko) 1990-12-04
EP0429464A1 (de) 1991-06-05
DK25691D0 (da) 1991-02-14
ATE114311T1 (de) 1994-12-15
AU3835889A (en) 1990-03-23
AU631801B2 (en) 1992-12-10
JPH04500506A (ja) 1992-01-30
EP0429464B1 (de) 1994-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD149529A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactamverbindungen
DE3331808A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2923368A1 (de) Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2'-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben
DE69218042T2 (de) Aromatische Amid-Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung
DE68919475T2 (de) Bivalente liganden, wirksam für die blockierung des enzyms acat.
DE3623300A1 (de) 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0410208B1 (de) Chromanderivate
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DD201903A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons
WO1981001285A1 (en) Substituted carboxylic ceto-acids,process for the preparation thereof,use thereof and medicinal compositions containing them
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0697405B1 (de) Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3721223C2 (de)
DE3216843A1 (de) Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2337067A1 (de) Indensaeure-glucuronide
DE3212817C2 (de)
DE69424816T2 (de) N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
EP0085893B1 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0095641B1 (de) Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
EP0665014A1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DE2835987A1 (de) 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1595870C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Säureadditionssalzen
DE69018741T2 (de) Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre.
DE3005220A1 (de) Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee