DE2337067A1

DE2337067A1 - Indensaeure-glucuronide

Info

Publication number: DE2337067A1
Application number: DE19732337067
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-20
Publication date: 1974-02-07
Also published as: JPS4943954A; DK134604C; NL7309423A; GB1405518A; DK134604B; JPS5632998B2; US3812109A; SE417211B; CH585174A5; FR2193594B1; FR2193594A1

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-Α. Brauns

8 München bo, !-«.,-»ze;raue,sir. 23

2337087

20. Juli 1973 15030

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue Rahway, N.J. 07065, V.St.A,

Indensäure-Gluc uronide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Indenylester, -anhydride und Salze davon sowie Verfahren zum Herstellen derselben.. Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

COOR

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in der bedeuten:

E. und E₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocyclischen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl oder E^. und E₂ zusammen Alkylen;

E^ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl;

E^, Ec, Eg, E₁-,, Eg und Eq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyl- oxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkyleulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

X ' Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, S, Carbonyl, SuIfinyl, Sulfonyl oder NE, wobei E für Wasserstoff oder Alkyl stehen kann;

η 0 oder 1;

Qp Aryl oder Heteroaryl;

E a.- oder ß-Glucuronid, G-lyceryl oder X, wobei Y für

steht.

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Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent in der 1-Stellung des Indenkerns kann beispielsweise ein Arylringsystem, wie Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Hetero arylringsystem, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol usw., sein und kann irgendeinen der zuvorerwähnten Substituenten E^ und En tragen.

Bei den am meisten bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten E_x, und Ep jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, E, Niedrigalkyl, E^, E^, E^ und Ey jeweils Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino oder substituiertes Amino, wie Dialkylamino, Acylamino, Alkylamino usw., Eg Alkylsulfinyl, Eg Wasserstoff, X Alkylen oder Alkenylen, η 0 oder 1 und M ein α- oder ß-Glucuronid oder Y und Ar Phenyl. Die Substituenten in dem Indenkern sind jedoch nicht auf die bevorzugte Klasse von Substituenten beschränkt und umfassen alle diejenigen, die in der Formel I angegeben werden, wie auch solche, die den speziell aufgezählten therapeutisch gleichwertig sind.

Eepräsentative erfindungsgemässe Verbindungen sind die nachstehenden:

&-Fluor-2-methyl-1-(p-me thy lsulf inylb enzyli den)-indenyl-3-ae eto-ß-D-gluc opyranoi si duronsäure, 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-indenyl-3-aceto-ß-D-glucopyranoisiduronsäure, 5-Hetho3qsr-2-methyl-^/l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-aceto-ß-D-glucopyrano-i si duronsäure, 5-Chlor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-ac eto-ß-D-gluc opyranoi si duronsäure und 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäureanhydrid.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Mittel zum Behandeln von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen in Patienten,

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bei dem eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung als aktiver Bestandteil verwendet wird.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können Entzündungen durch Herabsetzen der Entzündung und Erleichterung der Schmerzen bei solchen Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, behandelt werden. Die Verbindungen der Formel I weisen auch anti-pyretische und anaigesisehe Wirksamkeit auf und werden dafür in derselben Art und Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, als ob sie zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert werden wird, verwendet werden würden.

Die Behandlung von Entzündungen mit dem erfindungsgemässen Mittel erfolgt durch lokale, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Stoffzusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Träger enthält, an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispielhaft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein verzögerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel angewandt werden. Beispielsweise können die Mittel, wenn ein fester Träger verwendet wird, die

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Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Rhomben, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden, annehmen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Weich-Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Zäpfchen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, indem die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem geeigneten nicht-reizenden Träger vermischt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lationen für die lokale Anwendung können in herkömmlicher Art und Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel werden in Mengen verabreicht, die für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Herabsetzung von Entzündungen, ausreichen. Vorteilhafterweise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag) und vorzugsweise von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

Zur Behandlung des Patienten mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder Mitteln wird einem Patienten (Tier oder Mensch) eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine speziell bevorzugte Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, ■pharmazeutischen Träger, wie sie oben beispielhaft aufgezählt wurden, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in Mengen von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 15 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag. Es versteht sich jedoch, dass das Dosisniveau, obwohl bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für irgendeinen speziellen Patienten von

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der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch viele andere Paktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln verändern, sind vom Fachmann bei der therapeutischen Verwendung von Medikamenten, insbesondere denjenigen der Formel I, zu berücksichtigen, beispielsweise das Alter, das Körpergewicht, das Geschlecht, die Diät, die Verabreichungsdauer, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsmenge, Kombination von Heilmitteln, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Erkrankung.

Zu sammenf a ssung;:

Im allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung neue, substituierte Indenylester, -anhydride und Salze davon sowie Verfahren zum Herstellen derselben. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Indenylessigsäure-Verbindungen als aktivem Bestandteil enthalten und die zur Behandlung von Schmerzen, Fieber °de^ Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Mittel an Patienten geeignet sind.

Beispiel 1

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-aceto-ß-D-glucopyranosi duronsäure

30 ml (25 %ige Lösung) Natriummethoxid werden zu einer gerührten Lösung von 0,13 M 5-Pluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60° C im Vakuum getrocknet.

Methyl-(tri-0-_acetyl-a-D-glucopyranosylbromid)-U3?onat wird gemäss einer Arbeitsweise,, die in J. Amer. Chem. Soc. 77. (1955) S. 3310 oder J. Amer. Chem. Soc. 82 (i960) S. 282*?, beschrieben ist, hergestellt.

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Das trockene Natriumsalz (0,1 M) und das Brompyranosid (0,12 M) werden in trockenem Dimethylsulfoxid unter Rühren 2 Stunden lang auf 60° C erhitzt. Das Produkt wird so, wie es ißt, verwendet; die freie Säure ist ein Nebenprodukt der nächsten Reaktion.

Das rohe Produkt (13 g) wird in 125 ml Dimethoxyäthan und 62,5 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden lang auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird bei 70° C auf das 1/2 Volumen eingedampft und mit 2 χ 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird dann mit Natriumchlorid gesättigt und wiederum mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Dann wird mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert, und dieser letzte Auszug wird mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird das Glucuronid aus dem Ausgangsmaterial isoliert.

5-Fluor-2-me thy 1-1 - (p-me thylsulf inylb enzyliden )-indenyl-3-ac et o-ß-D-glucopyranoi si duronsäure (Fp 170 bis 172° C)

Unter Anwendung derselben Reaktionsarbeitsweisen und -methoden erhält man die nachstehenden Glucuronide gemäss der Arbeitsweise des Beispiel 1.

AusKanKsmaterial

5-Chlor-2-me thyl-1-(p-methyl-Bulfinylbenzyli den)-indenyl-3-essigsäure

5-Methoxy-2-me thyl-1 - (p-methylsul f inylbenzyli den ) -indenyl- 3-essigsäure

5,7-Difluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

Produkt

5-Chlor-2-methyl-1-(pme thy1su1finylbenzyliden) ■ indenyl-3-aceto-ß-D-gluc opyrano si duronsäure

5-Methoxy-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-aceto-ß-D-gluc opyranosiduronsäure

5,7-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-aceto-ß-D-gluc opyranosiduronsäure

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Ausgangsmaterial Produkt

5^^1- 5-Dimethylamino-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3~ssigsäure indenyl-3-aceto-ß-D-glucopy-

ranosiduronsäure.

Beispiel 2

5-i"luor- 2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-esßigsäureanliydrid

Eine Lösung von 0,05 m NjlT-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran wird zu.0,05 m 5-Fluor-2-metnyl-1-(p-metnylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 25° C 16 Stunden lang heftig geschüttelt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat gegeben. Die Lösung lässt man 1 Stunde lang stehen, filtriert sie und gibt 200 ml Äther zu dem Filtrat. Das Filtrat wird dann gut mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther als Eluierungsmittel gereinigt.

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Claims

Patentanspr ü c h e

in der R^. und

R2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl,, Aryl, Halogenalkyl, AlkyIthiο, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocycIisehen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, HaIogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl oder R^. und R^ zusammen Alkylen; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl; , Rg, Rr₇, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

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X

VO

Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S_? Carbonyl, Sulfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei E für Wasserstoff oder Alkyl steht;
Aryl oder Heteroaryl;
a- oder ß-Glucuronid, Glyceryl oder Y, wobei Y:

CO-
2. 5-Fluor- 2-methyl-1 - (p-methyl sulf inylb enzyli den) -indenyl 3-aceto-ß-D-glucopyranosiduronsäure nach. Anspruch 1.
3. 5-Fliior-2-methyl-1 _ (p-me thylsulf inylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäureanhydrid nach Anspruch 1.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und mindestens eine Verbindung der Formel:

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6- 5

COOK

in der
R„ und

R.

"bedeuten:

R₂ jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen N-heterocycIisehen Rest, Keto, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxyc arbonyl oder R_x. und R₂ zusammen Alkylen; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl; ., Rg, Rr,, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro," Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsu1fpnyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cyclalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, 0, Sj Carbonyl, SuIfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;
Aryl oder Heteroaryl;

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15030 B

α-oder ß-Glucuronid, Glyceryl oder X, wobei X

bedeutet.
5. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

COOE

in der bedeuten:

H, und Up deweile Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aatyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Arylthio, Aralkyltkio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, einen K-heterocyclisclien Rest, Keto, Hydroxy,

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R-

Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkoxy, Halogenalkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl oder IL und R^ zusammen Alkylen; Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Trihalogenmethyl; , Rg, R₁-,, Rg und Rq jeweils Wasserstoff, Alkyl, Acyloxy, Aryloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Halogen, Cyano^ Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy oder Aroyl;

Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, O, S, Garbonyl, SuIfinyl, Sulfonyl oder NR, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht;
Aryl oder Heteroaryl;
a- oder ß-Glucuronid oder Y, wobei Y:

E₁

-VV

-00-

bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Säuresalz der gewünschten Verbindung mit Methyl-(tri-O-acetyl-

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¹⁵⁰⁵⁰ ■ /if 7337067

a-D-glucopyranosylbromid)-uronat umsetzt und nachfolgend das Eeaktionsgemisch mit verdünnter Säure unter Bildung der gewünschten "Verbindung, bei der R Glucuronid bedeutet, behandelt, wenn gewünscht, die entsprechende freie Säure mit EF,N -Dicyclohexyl-carbodiimid behandelt und nachfolgend unter Bildung der gewünschten Verbindung, bei der R für Y steht, mit Säure behandelt.

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