DE4238233A1 - N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft teilweise neue N-Sulfonyl-aminophenole mit sowohl 15- als auch
5-lipoxygenase- und in einigen Fällen auch cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften
sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe zur Herstellung von
Arzneimitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie aller
Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen und allergischen Erkrankungen im
weitesten Sinne, insbesondere aber zur Prävention und Therapie der Arteriosklerose,
einschließlich arteriosklerotisch bedingter Gefäßerkrankungen, wie z. B. der arteriellen
Verschlußkrankheit.
Es ist bekannt, daß die durch die Enzymfamilie der Lipoxygenasen gebildeten
Oxygenierungsprodukte der Arachidonsäure und anderer Polyenfettsäuren maßgeblich
am Symptomenkomplex einer Vielzahl entzündlicher und allergischer Erkrankungen
sowie anderer Störungen beteiligt sind (vgl. Samuelsson, B. u. a., Science 237, 1171-6
(1987); Parker, C.W., Ann. Rev. Immunol. 5, 65-84 (1987); Drazen J.M.; Austen, K.P.,
Am. Rev. Respir. Dis. 136, 985-98 (1987); Hagemann, W., Keppler, D., The Liver,
Biology and Pathobiology, 2nd Ed. (Arias, I.M. et al., eds) Raven Press, New York,
1988, pp. 793-806; Malle et al., Int. J. Biochem. 19, 1013-22 (1987); Feuerstein G.,
Hallenbeck, S.M., FASEB J. 1, 186-92 (1987). Daraus leitet sich ab, daß durch
Hemmung der Lipoxygenasereaktion günstige therapeutische Effekte bei der
medikamentösen Behandlung der entsprechenden Erkrankungen erzielt werden
können.
Seit längerer Zeit bekannte Lipoxygenasehemmer, wie Nordihydroguajaretsäure,
3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolin, Phenidon und 5,8,11,14-Eikosatetrain
säure, zeigen entweder keine hinreichenden therapeutischen Wirkungen in vivo oder
sind zu toxisch. Auch neuere Entwicklungen von Lipoxygenasehemmern brachten aus
den gleichen Gründen keinen Durchbruch. Andererseits ergibt sich aus dem gegen
wärtigen Stand der Forschungen auf dem Gebiet des Arachidonsäurestoffwechsels,
daß Lipoxygenasehemmer größere Chancen für eine Arzneimittelentwicklung bieten
als die hoch spezifisch wirkenden Rezeptorantagonisten für Lipoxygenaseprodukte, da
letztere immer nur eine einzige Gruppe von Entzündungsmediatoren ausschalten,
wohingegen ein Lipoxygenasehemmer gleichzeitig die Biosynthese mehrerer dieser
Mediatoren (Leukotrien B4, Peptidoleukotriene, Lipoxine, verschiedene Hydroxy
eikosatetraensäuren, Oktadekanoide u. a.) unterdrückt. Von besonderem Interesse sind
solche Lipoxygenasehemmer, die gleichzeitig den Cyclooxygenaseweg des Arachidon
säurestoffwechsels hemmen. Diese sogenannten Dualhemmer sind als "nicht
steroidale Antiphlogistika der zweiten Generation", denen der ersten Generation
(selektive Cyclooxygenasehemmer, wie Acetylsalicylsäure, Indomethacin u. a.) dadurch
überlegen, daß eine gleichzeitige Stimulierung des Lipoxygenaseweges und dadurch
bedingte proinflammatorische und asthmatische Wirkungen (vgl. Higgs, G.A.,
Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 13, 89-92 (1984); Szczeklik, A., Eur.
Respir. J. 3, 588-93 (1990)) nicht auftreten können.
Bisherige Arzneimittelentwicklungen mit Zielrichtung auf den lipoxygenasevermitteln
den Arachidonsäurestoffwechsel konzentrieren sich fast ausschließlich auf die
5-Lipoxygenase. Aus neueren Untersuchungen ist jedoch bekannt, daß auch
15-Lipoxygenasen im Säugerorganismus eine wichtige Rolle spielen (vgl. Schewe, T.,
Kühn, H., Trends Biochem. Sci. 16, 369-373 (1991); Ford-Hutchinson, A., Eicocanoids
4, 65-74 (1991), so daß von Hemmern der 15-Lipoxygenase ebenfalls wertvolle
pharmakologische Eigenschaften zu erwarten sind. Neben entzündungshemmenden
Wirkungen üben sie auch antiarteriosklerotische Aktivitäten in vitro aus (Partha
sarathy, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1046-1050 (1989); Rankin et al., J.
Lipid Res 32, 449-456 (1991)). Grundlage der antiarteriosklerotischen Wirkung von
15-Lipoxygenasehemmern ist die Eigenschaft von 15-Lipoxygenasen in den arteri
osklerotischen Plaques, die Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oxidativ zu modifizieren
und dadurch deren Aufnahme durch die aus den Monozyten des Blutes gebildeten
Makrophagen über den sog. Scavenger-Rezeptor-Weg zu begünstigen. Diese
Makrophagen entarten dann zu den für die Arteriosklerose typischen Schaumzellen
(vgl. Steinberg, D., Witztum, J. Am. Med. Assoc. 246, 3047-3052 (1990)). Für die
Wirkung der 15-Lipoxygenase typische Oxygenierungsprodukte der Lipide wurden in
der Cholesterolester-Fraktion arteriosklerotisch geschädigter Bezirke von Aorten und
Arterien des Menschen nachgewiesen (Küh, H. et al., Eicosanoids, im Druck 1992).
Ein besonders hoher Anteil von spezifischen 15-Lipoxygenaseprodukten in der Arterie
femoralis von Patienten mit arterieller Verschlußkrankheit, die einer Beinamputation
unterzogen werden mußten, belegt die besondere Rolle dieses Enzyms bei der Patho
genese dieser und ähnlicher Gefäßerkrankungen.
Obwohl Sulfonamide unterschiedlicher Struktur bereits seit längerem als Pharmaka,
insbesondere zur Chemotherapie protozoischer und bakterieller Infektionen, bekannt
und sehr intensiv auf ihre pharmakologische Wirkung untersucht worden sind, liegen
bisher keine Angaben über lipoxygenase- und/oder cyclooxygenasehemmende
Aktivitäten von Vertretern dieser Verbindungsklasse vor. Lipoxygenase- und
cyclooxygenasehemmende und dadurch bedingte weitere pharmakologische
Aktivitäten wurden lediglich für bestimmte 2-Arylsulfonamidobenzo- und -acetophenone
und deren Oxime beschrieben (Schewe, T. u. a., DD 2 51 126).
Es ist deshalb
überraschend, daß die von ihrer Struktur her einfach gebauten und leicht herstellbaren
N-sulfonierten Aminophenole der allgemeinen Formel I
worin
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder die Gruppierung
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder die Gruppierung
steht,
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl darstellt und
n eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 sein kann
sehr empfindlich die 5- und 15-Lipoxygenase und in einigen Fällen gleichzeitig die Cyclooxygenase hemmen.
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl darstellt und
n eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 sein kann
sehr empfindlich die 5- und 15-Lipoxygenase und in einigen Fällen gleichzeitig die Cyclooxygenase hemmen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, die sich vom 2- oder
3-Aminophenol ableiten, sowie Verbindungen, bei denen R für die Gruppierung
steht. Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkungen zeigen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, bei denen R ein Alkylrest ist.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bisher nur wenige in der Literatur
beschrieben worden. Bekannt sind lediglich Verbindungen der Formel I mit der
Bedeutung Phenyl oder p-Toluyl für R (Tingle, W. ,J. Amer. chem. Soc. 37, 61 (1915);
Tröger, J., Ullmann, P.W., J. prakt. Chem. (2) 51, 435 (1885); Adams, R.; Looker, J.H.
J. Amer. chem. Soc. 73, 1145 (1951); Adams, R.; Brower, K.R. J. Amer. chem. Soc. 79,
1950 (1957); Horner, L.; Sturm, K., Chem. Ber. 88, 329 (1955)). Von den
alkylsulfonierten Aminophenolen sind nur einige wenige, die sich alle vom p-
Aminophenol oder vom o-Aminophenol ableiten, beschrieben, wobei die Alkylreste
maximal acht C-Atome enthielten (Adams R.; Looker, J.H., J. Amer. chem. Soc. 73,
1145 (1951); Zinner, H.; Niendorf, K., Chem. Ber. 89, 1012 (1956); Ide, S.; Yioshida, T.;
Matsuno, S. u. a., Anal. Chem. Acta 149, 235 (1983)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich am besten
nach dem bei R. Adams und J.H. Looker in J. Amer. chem. Soc. 73, 1145 (1951)
beschriebenen Verfahren herstellen, wobei gemäß Reaktionsgleichung A ein
Aminophenol der allgemeinen Formel II mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen
Formel III, wobei R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten
organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes umgesetzt
wird. Vorteilhafterweise werden dabei äquivalente Mengen an Aminophenol und
Sulfonsäurechlorid sowie Pyridin als Säureakzeptor verwendet und die Reaktion bei
Temperaturen zwischen 0 und 90°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt
(vgl. Beispiel 1). Auf diese Weise wurden die in Tabelle 1 aufgelisteten N-Sulfonyl
aminophenole erhalten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit
sind in analoger Weise durch Umsetzungen
von zwei Molen eines Aminophenols der allgemeinen Formel II mit einem Mol eines
Alkylen-bis-sulfonsäurechlorids der allgemeinen Formel IV, wobei n die oben
angeführte Bedeutung hat, unter gleichen Reaktionsbedingungen zugänglich (vgl.
Beispiel 2). In Tabelle 2 sind so hergestellte Verbindungen aufgeführt.
ClSO2-(CH2)n-SO2Cl (IV).
Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I wurden in zwei voneinander unabhängigen Testsystemen nicht-pflanzlicher
Lipoxygenasen nachgewiesen:
- - an der isolierten 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten, deren Eignung als Testsystem auf potentielle Arzneimittel bekannt ist (vgl. Schewe, T. u. a. Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 23, 155 (1986); Slapke, J. u. a.: Biomed. Biochim. Acta 45, 1267 (1986)),
- - am zellulären 5-Lipoxygenasesystem von polymorphkernigen Leukozyten des Menschen (vgl. Schewe, Ch. u. a., Biomed. Biochem. Acta 50, 189 (1991)).
Die reine 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten ist dabei ein authentisches
pharmakologisches Zielobjekt für antiarteriosklerotische Wirkungen (s. o.). Durch
Western- und Northern-Blot-Analysen wurde nämlich wahrscheinlich gemacht, daß es
sich bei den 15-Lipoxygenasen aus Retikulozyten und arteriosklerotisch geschädigter
Aorta entweder um ein und dasselbe Enzym oder zumindest um sehr ähnliche Enzyme
handelt. Die Enzyme des Kaninchens und des Menschen unterscheiden sich dabei nur
geringfügig in der Primärstruktur (vgl. Ford-Hutchinson, A., Eicosanoids 4, 65-74
(1991)). Andererseits dient das Kaninchen für verschiedene Modelle experimentell
erzeugter Arteriosklerose (vgl. z. B. Simon, T.C. et al., Arteriosclerosis 75, 31-38
(1989)). Diese Zusammenhänge erlauben es, von einer eindeutig nachgewiesenen
dosisabhängigen Hemmung der reinen 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten
auf eine antiarteriosklerotische Wirkung beim Menschen schließen zu können.
Die Cyclooxagenasehemmung wurde an der partikulären Prostaglandin-H-Synthase
aus Bläschendrüsen von Schafsböcken aufgezeigt (vgl. Schewe, Ch. u. a., Pharmazie
46, 804 (1991)). Die Bestimmung der Aktivitäten der 15-Lipoxygenase und der
Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase erfolgten jeweils oxygraphisch bei 25°C und pH
7,4 bzw. 8,0 mit Linolsäure bzw. Arachidonsäure als Substrat wie an anderer Stelle
beschrieben (vgl. Schewe, T. u. a., Prostaglandins and related substances - A practical
approach (C. Benedetto u. a., eds.) IRL Press Oxford 1987, pp. 229-42). Das
betreffende Enzym wurde im Meßpuffer mit der Testsubstanz jeweils fünf Minuten bis
zum Reaktionsstart durch Substrat vorinkubiert. Die Testsubstanzen wurden in 2-Meth
oxyethanol gelöst zugesetzt, wobei die Lösungsmittelkonzentration ein Volumen
prozent nicht überschritt. Die Verfahrensweise der Prüfung auf Hemmung des
5-Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoffwechsels polymorphkerniger Leukozyten
des Menschen ist in Beispiel 3 beschrieben.
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Prüfung auf Hemmung der 15-Lipoxygenase, der
5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase (Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase)
einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen zusammengestellt.
Die Hemmung des 5-Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoffwechsels wurde
weiterhin in komplexeren biologischen Systemen nachgewiesen, z. B. an der arachi
donsäureinduzierten Kontraktion von Lungenstreifen des Meerschweinchens sowie in
Ganztierversuchen an ovalbumin-sensibilisierten Meerschweinchen.
Aus den in Tabelle 3 angeführten Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen in vitro wirksame 5- und 15-Lipoxygenasehemmer sind. Aufgrund der
heutigen Kenntnisse über die Rolle des 5-Lipoxygenaseweges leiten sich daraus wert
volle pharmakologische Eigenschaften ab. Sie sind als Arzneimittel bei der Behandlung
einer Reihe entzündlicher Prozesse und anderer Erkrankungen einsetzbar, so z. B. als
Antiallergika, Antiasthmatika, Antirheumatika, Antiarteriosklerotika, Antimetastatika,
Gastroprotektiva, als Mittel zur Prophylaxe und Therapie aller Formen des Schocks
(Endotoxin-Schock u. a.), zur Nachbehandlung des Herzinfarkts, zur Behandlung
ischämischer Zustände des Gehirns, wie z. B. Gehirnschlag und Migräne sowie bei
Organtransplantationen zur Verhinderung der Transplantatabstoßungsreaktionen.
Sie sind vor allem bei solchen entzündlichen Erkrankungen therapeutisch wirksam, die
mit einer Leukozyteninfiltration einhergehen, die durch das Lipoxygenaseprodukt
Leukotrien B4 vermittelt wird, insbesondere bei entzündlichen Hauterkrankungen
einschließlich der Schuppenflechte (Psoriasis), bei Leberzirrhose und bei Glomerulo
nephritis.
Aufgrund der eindeutig nachgewiesenen Hemmung der 15-Lipoxygenase durch die
erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich deren Anwendung zur Prophylaxe und
Therapie der Arteriosklerose, einschließlich arteriosklerotisch bedingter Gefäßerkran
kungen, wie z. B. der arteriellen Verschlußkrankheit (Claudication). Da die erfindungs
gemäßen Verbindungen gleichzeitig die 5- und 15-Lipoxygenase hemmen, sind sie
besonders zur Behandlung von solchen Gefäßerkrankungen geeignet, die mit entzünd
lichen Prozessen einhergehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in bekannter
Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen, die neben geeigneten, nicht toxischen,
pharmazeutisch inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen, Füllstoffen, Formulierungs
hilfsmitteln und ggf. anderen Zusatzmitteln, wie z. B. zum Färben oder zur Verbesse
rung des Geruchs oder des Geschmacks, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten, verarbeitet werden. Bevorzugte pharmazeutische Zubereitun
gen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Sirupe, Lösungen,
Suppositorien. Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays,
Aerosole und Zerstäubungspräparate für inhalative Applikation. Der oder die Wirkstoffe
können auch, ggf. zusammen mit Träger-, Füll- und/oder Hilfsstoffen, zu Mikrokapseln
verarbeitet werden. Weiterhin können sie auch zusammen mit anderen geeigneten
pharmazeutischen Wirkstoffen zu den oben angegebenen pharmazeutischen Zuberei
tungen verarbeitet werden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können in den
oben genannten Zubereitungen in 0,1 bis 99,5 Masseprozenten, vorzugsweise von 0,5
bis 90 Masseprozenten, enthalten sein.
Die Wirkstoffe oder die daraus hergestellten Zubereitungen können lokal, oral, paren
teral, intraperioneal und/oder rektal appliziert werden. Die Dosierungen liegen im
allgemeinen in einem Bereich zwischen 0,05 und 100 mg/kg Körpermasse, vorzugs
weise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpermasse innerhalb von 24 Stunden, können
aber in besonderen Fällen nach oben oder unten abweichen. Die Applikation kann als
Einzelgabe oder in mehreren Teilgaben erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie aber einzuschrän
ken.
In einem 250 ml Erlenmeyerkolben werden 5,5 g (0,05 mol) 2-Aminophenol in 20 ml
trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 18,5 g (0,05 mol)
Tetradecansulfonsäurechlorid portionsweise versetzt. Nach 5tägigem Stehen bei
Raumtemperatur im verschlossenen Kolben und gelegentlichem Schütteln wird die rote
Lösung in Eiswasser, das die zur Neutralisation des Pyridins erforderliche Menge an
Salzsäure enthält, gegossen, sechs Stunden stehengelassen und dann die wäßrige
Phase abgetrennt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und
dann dreimal aus wäßrigem Ethanol, dem beim ersten Mal etwas Aktivkohle zugesetzt
wurde, umkristallisiert. Es wurden 10,3 g (56% d. Th.) eines weißen, kristallinen
Produktes, Fp. 103-04°C, erhalten.
Auf diese Weise wurden alle in Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Ihre Identität wurde durch
Verbrennungsanalysen (C, H, N), IR- und 1H-NMR-Spektren belegt.
In einem 250 ml Erlenmeyerkolben werden 2,8 g (0,02 mol) 2-Amino-4-chlorphenol in
20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der gekühlten Lösung gibt man bei 10 bis 15°C
unter Rühren langsam 3,7 g (0,01 mol) Dodecan-1,12-disulfonsäuredichlorid, läßt die
Reaktionsmischung 6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gießt sie dann auf Eis und
versetzt mit verdünnter Salzsäure, bis der pH-Wert 2 beträgt.
Nach kurzem Stehenlassen und mehrmaligem Digerieren mit frischem salzsauren
Wasser wird das nunmehr kristalline Rohprodukt dreimal aus Ethanol umkristallisiert.
Es werden 3,8 g (65% d. Th.) eines weißen kristallinen Produktes, Fp. 189-91°C,
erhalten.
Auf diese Weise wurden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen hergestellt. Ihre
Identität wurde durch Verbrennungsanalysen (C, H, N), IR-, 1H- und 13C-NMR-Spektren
belegt.
Zum Nachweis der Hemmung des Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoff
wechsels wurden polymorphkernige Leukozyten (neutrophile Granulozyten) des
Menschen als Testobjekt eingesetzt. Die Zellen wurden nach üblichen Verfahren aus
dem Blut freiwilliger Spender, die keinerlei Medikamente zu sich nahmen und keine
nachweisbaren Erkrankungen zum Zeitpunkt der Untersuchungen durchmachten,
gewonnen und bei 37°C in Gegenwart des Calcium-Ionophors A 23187 mit 5 µM
14C-markierter Arachidonsäure in Abwesenheit (Kontrollansätze) oder in Gegenwart einer
der erfindungsgemäßen Verbindungen (Testansätze) 5 Minuten inkubiert. Danach
wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 M Zitronensäure gestoppt. Die Lipide wurden
mit Ethylacetat extrahiert und anschließend dünnschichtchromatographisch auf
Kieselgel-Fertigplatten im Fließmittelsystem Chloroform-Methanol-Eisessig-Wasser
90 : 7:1 : 0,7 getrennt. Nach Sichtbarmachen der Lipide durch Ioddampf wurde die
Radioaktivitätsverteilung mit einem DC-Radioscanner aufgezeichnet. Als authentische
Standards wurden Arachidonsäure sowie die Lipoxygenaseprodukte 5-HETE, 15-HETE
und Leukotrien B4 mitgeführt. Während in den Kontrollansätzen reproduzierbare Men
gen der Produkte des 5-Lipoxygenasewegs 5-HETE und Leukotrien B4 nachweisbar
waren, traten in den Testansätzen deutliche Hemmungen der Bildung dieser Produkte
in Abhängigkeit von Art und Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung auf, wie
aus der Größe der Peakflächen abgeleitet werden konnte. Aus den Hemmwerten der
einzelnen Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden graphisch die
Halbhemmkonzentrationen (IC50) ermittelt. Aus den dünnschichtchromatographischen
Untersuchungen ging weiter hervor, daß die Hemmung der Bildung der Lipoxygenase
produkte durch die Leukozyten sehr spezifisch erfolgt, da der Einbau der markierten
Arachidonsäuren in Phospholipide und Triaacylglycerole unter gleichen Bedingungen
nicht gehemmt, sondern sogar stimuliert wurde. Die Testergebnisse einiger ausge
wählter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Claims (7)
1. Verwendung von N-sulfonierten Aminophenolen der allgemeinen Formel I
worin
R ein Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, ein Cycloalkylrest, ein Aralkylrest, ein unsubstituierter oder ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituierter Arylrest oder die Gruppierung sein kann,
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
n für eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 steht,
mit sowohl 5- als auch 15-lipoxygenasehemmender und teilweise zusätzlich cyclooxygenasehemmender Wirkung als Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen.
R ein Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, ein Cycloalkylrest, ein Aralkylrest, ein unsubstituierter oder ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituierter Arylrest oder die Gruppierung sein kann,
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
n für eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 steht,
mit sowohl 5- als auch 15-lipoxygenasehemmender und teilweise zusätzlich cyclooxygenasehemmender Wirkung als Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen.
2. N-Sulfonierte Aminophenole gemäß Anspruch 1 Formel I, worin
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest steht und
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit der Maßgabe, daß die OH-Gruppe in 3-Stellung zur Sulfonylaminogruppe steht.
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest steht und
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit der Maßgabe, daß die OH-Gruppe in 3-Stellung zur Sulfonylaminogruppe steht.
3. N-Sulfonierte Aminophenole gemäß Anspruch 1 Formel I, worin
R für die Gruppierung steht und
R1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
R für die Gruppierung steht und
R1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Arzneimittel zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von
entzündlichen und allergischen Erkrankungen verschiedener Genese und
ischämischer Zustände des Gehirns, zur Prävention und Therapie aller
Formen des Schocks, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes, zur
Tumortherapie, bei Transplantationen und weiteren Störungen, die eine
gezielte Hemmung der 5-Lipoxygenase erfordern, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach
Anspruch 1 enthalten.
5. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und
verschiedener arterieller Gefäßerkrankungen dadurch gekennzeichnet, daß
sie mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1
enthalten.
6. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach
Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß ein mit R1 substituierters
3-Aminophenol, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei
Temperaturen zwischen 0 und 90°C mit einem Sulfonsäurechlorid der
allgemeinen Formel
R-SO2Clwobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß
Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß ein mit R1 substituiertes
Aminophenol, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei
Temperaturen zwischen 0 und 90°C mit einem Alkylen-bis-sulfonsäurechlorid
der allgemeinen Formel
ClSO2-(CH2)n-SO2Clwobei n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924238233 DE4238233A1 (de) | 1992-11-12 | 1992-11-12 | N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
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DE19924238233 DE4238233A1 (de) | 1992-11-12 | 1992-11-12 | N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
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WO2003010136A1 (fr) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Showa Denko K. K. | Complexes organometalliques, catalyseurs les contenant et procede de preparation d'esters carboxyliques |
US6537329B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-03-25 | L'oreal S.A. | Cationic 2-sulphonylaminophenols, their use as couplers for oxidation dyeing, compositions containing them and dyeing methods |
WO2010056527A3 (en) * | 2008-10-30 | 2010-07-08 | Gilead Palo Alto, Inc. | B-biphenyl sulfonamide compounds as ion channel modulators |
-
1992
- 1992-11-12 DE DE19924238233 patent/DE4238233A1/de not_active Withdrawn
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