DE3872937T2

DE3872937T2 - Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.

Info

Publication number: DE3872937T2
Application number: DE8888304120T
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Arai; Hisao Nakai; Hiroshi Terashima
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2008-05-07
Also published as: JPH0657685B2; EP0291245A3; US4980372A; EP0291245B1; DE3872937D1; EP0291245A2; KR890005035A; GR3005835T3; ES2051843T3; KR970006891B1; JPH01156950A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Benzoylaminophenoxybuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung.
Bezüglich des Entstehens androgener Alopezie wurden zahlreiche Theorien aufgestellt. Erklärt wurde sie beispielsweise durch
1 ein Hormonungleichgewicht,
2. genetische Faktoren,
3. Kreislauffehler oder
4. die Ernährung.
Es wurde ferner darauf hingewiesen, daß Testosteron (androgenes Hormon) eine wichtige Rolle bei der Haarbildung spielt.
Die Theorie von Adachi und Mitarbeitern ("Biochem. Biophys. Res. Commun.", 41, 884 (1970)), bei der die Beziehung zwischen Testosteron und androgener Alopezie durch biochemische Versuche belegt wurde, ist folgende:
1. Zunächst wird in den Hoden biologisch synthetisiertes Testosteron durch 5α-Reduktase, die u.a. in Haarfollikeln und Talgdrüsen auf dem Kopf enthalten ist, zu Dihydrotestosteron umgewandelt;
2. das Dihydrotestosteron bedingt eine merkliche Verminderung in den Aktivitäten von Adenylcyclase;
3. der Gehalt an zyklischer AMP in den Zellen sinkt ab und
4. es wird eine Senkung der Energieerzeugung von Haaren und Limbus und eine Unterdrückung einer Proteinsynthese induziert.
Aufgrund dieser Theorie wird vermutet, daß als Ergebnis des Ablaufs der eben beschriebenen Phänomene Haare in der Wachstumsphase in die Ruhephase übergehen, die Haarenden weich werden und eine androgene Alopezie auftritt.
Ein Bericht von H.V. Schweikert ("J. Clin. Endocr.", 38, 811 (1974)) stützt diese Theorie damit, daß in Haarfollikeln von an androgener Alopezie leidenden Patienten größere Mengen an durch 5α-Reduktase gebildeten Metaboliten, z.B. Dihydrotestosteron, vorhanden sind als in den Haarfollikeln von Frauen oder gesunden Männern.
Es wurde ferner berichtet, daß durch 5α-Reduktase aus Testosteron gebildetes Dihydrotestosteron abgesehen von androgener Alopezie auch eine wichtige physiologische Rolle bei der Entstehung von Akneformen (Akne, Pickel u.dgl.) spielt. J.B. Hay und Mitarbeiter ("Br. J. Dermatol.", 91, 123 (1974)) berichteten über eine Vergleichsuntersuchung zwischen der befallenen Haut von Aknepatienten und gesunder Haut, daß der Metabolismus von Testosteron durch 5α-Reduktase in den durch schlimme Akne befallenen Teilen verstärkt war.
G. Sansone und Mitarbeiter (vgl. "J. Invest. Dermatol.", 56, 366 (1971)) fanden heraus, daß die Fähigkeit zur Synthese von Dihydrotestosteron aus Testosteron in dem befallenen Teil von Aknepatienten im Vergleich zu entsprechenden Teilen bei gesunden Männern um das 2- bis 20fache anstieg. Sie schlossen daraus, daß durch 5α-Reduktase gebildetes Dihydrotestosteron in enger Beziehung zur Entstehung oder Verschlimmerung von Akne steht.
Dihydrotestosteron steht ferner in Beziehung zur Prostatavergrößerung. Cowan und Mitarbeiter ("J. Steroid Biochemistry", 11, 609 (1979)) berichteten, daß in der Prostata von Prostatahypertrophie-Patienten reichlich Dihydrotestosteron vorhanden war. Es wurde ferner berichtet (vgl. "J. Clinical Endocrinol. and Metabolism", 56, 139 (1983)), daß die Aktivität von 5α-Reduktase in der Prostata von Prostatahypertrophie-Patienten abnormal erhöht ist.
Aus diesen Berichten wird deutlich, daß Dihydrotestosteron eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung einer Prostatavergrößerung spielt.
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um als 5α-Reduktaseinhibitoren aktive Verbindungen aufzufinden. Bei diesen Verbindungen handelt es sich hauptsächlich um Steroide oder Derivate derselben.
Es wurden auch umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen mit nicht-steroidaler Struktur und einer Hemmaktivität auf 5α-Reduktase aufzufinden. Es wurde eine Reihe von Patentanmeldungen für Verbindungen in Form von Amiden aus Zimtsäure oder Benzoesäuren mit Anilinen (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 60-97946, 60-116657, 60-142936, 60-142941, 60-146855, 61-126061 (entspricht EP 0173516) 62-198652 und 62-198653) getätigt.
So beschreiben beispielsweise EP 0173516 und die japanische Patent Kokai Nr. 61-126061 einen sehr breiten Bereich von Amidverbindungen mit Hemmaktivität auf 5α-Reduktase. Die zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung am engsten verwandten Verbindungen mit antagonistischer Aktivität auf Leukotriene, Hemmaktivität auf 5α-Reduktase, Phospholipase und Aldosereduktase lassen sich durch die allgemeinen Formeln: umschreiben.
In den Formeln bedeuten:
R3a ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
R5a und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en), in der 1 bis 5 Kohlenstoffatom(e) durch ein Sauerstoff-, Schwefel-, Halogen- oder Stickstoffatom, einen Benzolring, einen Thiophenring, einen Naphthalinring, einen carbocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Carbonylgruppe, eine Carbonyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ersetzt sein kann (können);
R8a ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
n eine ganze Zahl von 1 bis 10.
Wenn in der ersten der angegebenen allgemeinen Formeln einer der Reste R5a und R6a für eine Phenylalkoxygruppe, die substituiert sein kann (d.h. eine Alkylgruppe, bei der an einem Kohlenstoffatom ein gegebenenfalls substituierter Benzolring hängt), steht, entspricht diese Gruppe der Gruppe R² in den später dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesem Falle bleibt der andere Rest R5a und R6a und kann für Wasserstoff oder einen einzigen Substituenten stehen.
Die später dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den eben beschriebenen Verbindungen u.a. durch die Anwesenheit von zwei Substituenten entsprechend dem einzigen Substituenten R5a bzw. R6a an speziellen benachbarten Stellungen des Benzolrings. Die beiden Substituenten können auch zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Benzolring bilden.
Benzoylaminophenoxy (und -phenylthio)-buttersäuren sind aus den GB-PS 1 077 936 und 1 088 295, aus der US-PS 3 549 689 und der PCT-Veröffentlichung 8605779 bekannt.
Sämtliche der beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in der chemischen Struktur als auch in ihrer biologischen Aktivität.
Während die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmaktivität gegenüber 5α-Reduktase besitzen, sollen die bekannten Verbindungen eine entzündungshemmende oder -widrige Aktivität (einschließlich einer antagonistischen Aktivität gegenüber SRS) zeigen.
Die GB-PS 1 077 936 beschreibt u.a. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R1b bis R4b jeweils Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Halogen, Perhaloalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Nitro oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
xb Sauerstoff oder Schwefel und
m, n, p und q jeweils 0 oder 1.
Die GB-PS 1 088 295 beschreibt u.a. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R1c bis R4c jeweils Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Trifluormethyl oder Halogen;
n = 2 oder 3 und
m, n, p und 1 jeweils 0 oder 1.
Die US-PS 3 549 689 beschreibt u.a. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R1d Wasserstoff oder Methyl;
R2d Methyl oder Ethyl;
Ad einen gegebenenfalls u.a. methyl- oder halogensubstituierten Ring und
Bd einen gegebenenfalls ein- oder zweifach nitro-, trifluormethyl-, chlor-, fluor- oder C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-oder-alkoxysubstituierten Ring.
Die Substituenten R3b, R3c, R4b und R4c sowie der (die) Substituent(en) am Ring Bd in der eben abgebildeten allgemeinen Formel unterscheiden sämtliche die bekannten Verbindungen von denjenigen gemäß der Erfindung.
Die PCT-Veröffentlichung 8605779 beschreibt u.a. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
Ae Wasserstoff, Phenyl oder Phenoxy;
n = 3 bis 10;
R1e Wasserstoff oder Niedrigalkoxy;
X¹ -CONH-;
mit R² gleich Wasserstoff, Halogen oder Nitro;
X² -O-Y&sup4; mit Y&sup4; gleich Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und
D Carboxy oder Alkoxycarbonyl.
Die später dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den aus der PCT-Veröffentlichung 8605779 bekannten Verbindungen u.a. durch den Ersatz des einzigen Substituenten R1e der für Wasserstoff oder einen Alkoxysubstituenten an irgendeiner der freien Stellungen des Benzolrings steht, durch zwei identische Substituenten (bei denen es sich nicht um Alkoxysubstituenten handelt) an speziellen benachbarten Stellen am Ring. Die beiden Substituenten können auch zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Benzolring bilden.
Die vorliegende Erfindung stellt folglich ein Benzoylaminophenoxybuttersäurederivat der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Sulfinyl (SO)- Gruppe;
die beiden Reste R¹ gleichzeitig Methylgruppen oder Chloratome oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Benzolrings, an denen sie hängen, einen Cyclopentan-, Cyclohexan oder Benzolring;
R² eine Gruppe der allgemeinen Formeln:
worin B für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR¹¹ mit R¹¹ gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyclobutylmethylgruppe darstellen;
m = 0 oder 1;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und
R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einer Gruppe der allgemeinen Formeln
worin R¹², R¹³, R¹&sup4;, und R¹&sup5; unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyclobutylmethylgruppe stehen und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, entsprechen, wobei gilt, daß R&sup9; und R¹&sup0; nicht gleichzeitig Wasserstoffatom darstellen dürfen, und nicht-toxische Salze desselben bereit.
Sofern nicht anders angegeben sind in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen sämtliche Isomeren miteingeschlossen. So umfassen beispielsweise Alkyl- oder Alkylengruppen sowohl gerad- als auch verzweigtkettige. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner Isomere, die aus dem Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome in beispielsweise verzweigtkettigen Alkylgruppen herleitbar sind.
In der allgemeinen Formel (I) bestehen durch R', R³ bis R&sup6; und R¹¹ bis R¹&sup5; dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) aus Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und deren Isomeren.
In der allgemeinen Formel (I) bestehen durch R&sup9; und R¹&sup0; dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) aus den zuvor zubeschriebenen Alkylgruppen, der Pentylgruppe und deren Isomeren.
In der allgemeinen Formel (I) bestehen die durch R³ bis R&sup8; und R¹¹ bis R¹&sup5; dargestellten Halogenatome aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatomen.
Im Rest R² der allgemeinen Formel (I) handelt es sich bei der Gruppe -CnH2n - um eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), insbesondere um eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppe und deren Isomere.
Im Rest R² der allgemeinen Formel (I) handelt es sich bei der Gruppe -C&sub1;H&sub2;&sub1;- um eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), insbesondere eine Alkylengruppe der eben beschriebenen Art, die Pentamethylengruppe oder deren Isomere.
Beim Rest R² der allgemeinen Formel (I) steht die Gruppe -CmH2m- für eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in üblicher bekannter Weise in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind beispielsweise Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Kalze von Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler Amine, beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammonium-, Triethylamin-, Methylamin-, Dimethylamin-, Cyclopentylamin-, Benzylamin-, Phenethylamin-, Piperidin-, Monoethanolamin-, Diethanolamin-, Tris-(hydroxymethyl) -aminomethan-, Lysin-, Arginin- und N-Methyl-D-glucaminsalze.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die sich durch die allgemeine Formel:
worin bedeuten:
A' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R eine Gruppe der allgemeinen Formeln:
worin die verschiedenen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
B' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und worin die anderen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, auszeichnen,
nach einem Verfahren hergestellt, bei welchem eine Carbonsäure der allgemeinen Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder ein aktiviertes Derivat derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel:
worin R" für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung zur Umwandlung der Gruppe COOR" in eine Gruppe COOH einer Hydrolyse unterworfen wird.
Verfahren zur Herstellung einer Amidbindung durch Umsetzen einer Carbonsäure oder eines aktivierten Derivats derselben mit einem Amin sind bekannt und umfassen beispielsweise
(A) die Verwendung eines gemischten Säureanhydrids als aktiviertes Derivat;
(B) die Verwendung eines Säurehalogenids als aktiviertes Derivat und
(C) die Verwendung eines Kondensationsmittels, beispielsweise von Diyclohexylcarbodiimid (DCC).
Das mit einem gemischten Säureanhydrid arbeitende Verfahren (A) kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß man ein durch Acylieren einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Pivaloylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid, erhaltenes gemischtes Säureanhydrid oder ein Säurederivat, beispielsweise Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder Picolin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder ohne Lösungsmittel bei 0ºC bis 40ºC mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem solchen der beschriebenen Art, bei 0ºC bis 40ºC reagieren läßt.
Das mit einem Säurehalogenid arbeitende Verfahren (B) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man ein durch Behandeln einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einem Säurehalogenid, z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem solchen der beschriebenen Art, bei -20ºC bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhaltenes Säurehalogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise einem solchen der beschriebenen Art, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem solchen der beschriebenen Art, bei 0ºC bis 40ºC reagieren läßt.
Das mit einem Kondensationsmittel, z.B. DCC, arbeitende Verfahren (C) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie DCC, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise eines solchen der beschriebenen Art, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem solchen der beschriebenen Art, oder ohne Lösungsmittel bei 0ºC bis 40ºC umsetzt. Die Reaktionen (A), (B) und (C) werden vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre (unter Verwendung von beispielsweise Argon oder Stickstoff) und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Die Hydrolyse zur Umwandlung der Gruppe COOR" in eine Gruppe COOH kann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Alkalis (wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethanol, Methanol oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die sich durch die allgemeine Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, wiedergeben lassen, nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit A gleich einem Schwefelatom, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, zur Umwandlung der Gruppe -S- in eine Gruppe -S(=O)- oxidiert.
Die Oxidation kann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Perjodatlösung, z.B. Natriumperjodat, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit A gleich einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, B gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹, worin R¹¹ die angegebene Bedeutung besitzt, und R² gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel (iii), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin RA für eine Gruppe der allgemeinen Formel:
steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
und den restlichen Symbolen die zuvor angegebene Bedeutung zukommt, nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln:
worin X¹, X², X³, X&sup4; und X&sup4; jeweils für ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe stehen, umsetzt und danach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung zur Umwandlung der Gruppe -COOR" in eine Gruppe -COOH einer Hydrolyse unterwirft oder
bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R&sup6; für ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R&sup9; und R¹&sup0; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und danach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung zur Umwandlung der Gruppe COOR" in eine Gruppe -COOH einer Hydrolyse unterwirft.
Die Hydrolyse kann in üblicher bekannter Weise, beispielsweise wie zuvor beschrieben, durchgeführt werden. Auch die N-Alkylierungsreaktionen unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) und die Umsetzung der Verbindungen (X) und (XI) können in üblicher bekannter Weise z.B. unter Verwendung einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung eines Alkalis (z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylethylketon, Acetonitril, Propanol oder Dimethylformamid) durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (X) erhält man entsprechend dem folgenden Reaktionsschema (A). Die Reaktionen im Reaktionsschema sind bekannt: X&sup7; bedeutet ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe;
R²&sup0; bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). Den restlichen Symbolen kommt die zuvor angegebene Bedeutung zu. REAKTIONSSCHEMA (A) Alkylierung Hydrolyse Reduktion zur Bildung einer Amidbindung
Bei den in dieser Beschreibung erläuterten Verfahren können in jeder Reaktion die Produkte in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Destillieren bei Atmosphärendruck oder reduziertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat oder Waschen oder Umkristallisieren, gereinigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen erfolgen.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien und Reagentien sind als solche bekannt oder werden in üblicher bekannter Weise hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine Hemmaktivität gegenüber 5α-Reduktase und eignen sich folglich zur Verhinderung und/oder Behandlung von aus einer übermäßigen Bildung von Dihydrotestosteron bei Säugetieren, insbesondere Menschen, herrührenden Erkrankungen. Solche Erkrankungen sind beispielsweise Alopezie, beispielsweise androgene Alopezie, Akneformen und Prostatavergrößerung.
Die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber 5α-Reduktase wird durch das im folgenden beschriebene Screeningsystem demonstriert.

Hemmaktivität auf 5α-Reduktase in vitro

(1) Verfahren
Der Test wurde entsprechend dem Verfahren von J. Shimazaki und Mitarbeitern (vgl. "Endocrinol., Japan", 18, 179 (1971)) durchgeführt.
4 g Prostatadrüsen männlicher Ratten wurden mit dem dreifachen Eigenvolumen 0,1M HEPES-Puffer (pH-Wert: 7,4) mit 0,25M Rohrzucker homogenisiert und danach 10 min lang bei 3000 U/min zentrifugiert.
Der Niederschlag wurde in der zuvor beschriebenen Pufferlösung (10 ml) suspendiert, worauf die Suspension 5 min lang bei 3000 U/min zentrifugiert wurde. Der entstandene Niederschlag wurde in der zuvor beschriebenen Pufferlösung (3 ml) suspendiert und als Enzymquelle verwendet.
Ein Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen: 0,1 ml) [4-C¹&sup4;]- Testosteron (1,5n Mol, 1,5 x 10&sup5; cpm), NADPH (0,5 uMol), der - wie beschrieben - zubereiteten Enzymquelle (0,03 ml) und verschiedenen Konzentrationen erfindungsgemäßer Verbindungen wurde 60 min lang bei 37ºC inkubiert. Durch Zugabe eines Gemischs (1,0 ml) aus Diethylether, Petrolether und Essigsäure (80:20:1) wurde die Enzymreaktion abgebrochen, worauf das Gemisch 5 min lang bei 3000 U/min zentrifugiert wurde. Flecken der überstehenden Flüssigkeit (200 ul) wurden auf dünnschichtchromatographische Silikagelplatten aufgetragen. Der Fleck auf der Platte wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Essigsäure (99:0,8:0,2) entwickelt. Die Radioaktivität des Dihydrotestosterons auf jeder Platte wurde durch Radioautographie-Dünnschichtchromatogramm-Abtastung bestimmt, worauf ein Hemmverhältnis errechnet wurde. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle I. TABELLE I 5α-Reduktasehemmaktivität Beispiel Nr. der Verbindung
Die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber 5a-Reduktase befähigen sie zur Verhinderung und/oder Behandlung von aus einer übermäßigen Bildung von Dihydrotestosteron bei Säugetieren, insbesondere Menschen, herrührenden Erkrankungen. Es wurde darüber hinaus auch noch bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist, so daß sie mit ausreichender Sicherheit als Arzneimittel zum Einsatz gelangen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise systemisch (vornehmlich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Prostatavergrößerung) oder partiell (hauptsächlich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Alopezie und Akne) in der Regel oral oder parenteral verabreicht.
Die zu verabreichenden Dosen hängen beispielsweise vom Alter, Körpergewicht, von den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Bei Erwachsenen betragen zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Prostatahypertrophie die bis zu einige Male pro Tag oral zu verabreichenden Dosen pro Person pro Dosis in der Regel 1 mg bis 1 g und die bis zu einige Male pro Tag parenteral, vorzugsweise intravenös, zu verabreichenden Dosen 100 ug bis 100 mg.
Bei Erwachsenen beträgt die zur Behandlung und/oder Verhinderung von Alopezie und/oder Akne bis zu einige Male pro Tag dermal zu verabreichende Dosis in der Regel 10 ug bis 50 mg.
Wie zuvor erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Faktoren ab. Folglich gibt es Fälle, in denen eine niedrigere oder höhere Dosierung als angegeben angezeigt ist.
Erfindungsgemäß werden Arnzneimittel bereitgestellt, die in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Uberzug eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz derselben enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als feste Arzneimittel, flüssige Arzneimittel oder sonstige Arzneimittel durch orale Verabreichung und Injektionen, als externe Arzneimittel und beispielsweise Suppositorien, zur parenteralen Verabreichung gegeben werden.
Feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Kapseln und Granulate. In solchen Arzneimitteln ist (sind) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat, gemischt. Die Arzneimittel können ferner, wie dies normalerweise üblich ist, weitere, von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, z.B. Cellulosecalciumgluconat, und Mittel zur Unterstützung des Auflösens, beispielsweise Glutaminsäure oder Aspartinsäure, sowie Stabilisiermittel, z.B. Lactose, enthalten.
Die Tabletten oder pillen können gewünschtenfalls mit einem gastrischen oder enterischen Material, beispielsweise Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, beschichtet sein.
Bei den Kapseln kann es sich um weiche Kapseln oder harte Kapseln handeln.
Flüssige Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
In solchen Arzneimitteln ist (sind) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) in (einem) inerten Verdünnungsmittel(n), beispielsweise gereinigtem Wasser oder Ethanol, gelöst oder dispergiert.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittel auch Hilfsmittel, z.B. Benetzungsmittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Parfümiermittel und Konservierungsmittel, enthalten.
Sonstige Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Sprays, die man in üblicher bekannter Weise herstellt und die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten. Sprays können neben inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen, beispielsweise Stabilisiermittel, wie Natriumsulfit, isotonische Puffer (mit beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat und Zitronensäure) enthalten.
Zur Herstellung solcher Sprays sei beispielsweise auf die US-PS 2 868 691 und 3 095 355 verwiesen.
Injizierbare Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung bestehen aus sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Bei solchen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel, z.B. destilliertem Wasser zu Injektionszwecken oder physiologischer Kochsalzlösung, oder inerten nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol oder POLYSORBATE 80 (Warenzeichen) gemischt.
Injizierbare Arzneimittel können neben inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen, z.B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisiermittel, z.B. Lactose, und Mittel zur Unterstützung des Auflösens, z.B. Glutaminsäure oder Aspartinsäure, enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Rezepturen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch beispielsweise durch Gefriertrocknen in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen Verdünnungsmittel zu Injektionszwecken gelöst werden können, bereitgestellt werden.
Sonstige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endermale Einreibemittel, beispielsweise Salben, Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten und in üblicher bekannter Weise hergestellt werden können.
Zubereitungen zur dermalen Verabreichung, insbesondere zur Behandlung und Verhinderung von Alopezie und Akne, sind Flüssigkeiten zum externen Gebrauch, wie Lotionen, Tonika, Sprays, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Einreibemittel, wie Salben, Gels und Cremes.
Solche Zubereitungen können einen oder mehrere aktive(n) Bestandteil(e) und mindestens ein inertes Verdünnungsmittel, beispielsweise destilliertes Wasser, einen niedrigen Alkohol, wie Ethanol, einen höheren Alkohol, wie Cetanol, einen Polyalkohol, wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, ein Cellulosederivat, wie Hydroxypropylcellulose, tierische oder pflanzliche Fette, Vaseline, Wachs, Silikon, ein Pflanzenöl, wie Olivenöl, ein Netzmittel oder Zinkoxid enthalten.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittelzubereitungen auch Hilfsstoffe, beispielsweise Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Parfümiermittel, Konservierungsmittel, enthalten.
Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Sofern nicht anders angegeben,wurden die Infrarotspektren nach der KBr-Tablettenmethode, die NMR-Spektren in einer CDCl&sub3;-Lösung aufgenommen.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzaldehyd der Formel:

Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-2,3-dimethylbenzaldehyd (220 mg), 4-Isobutylbenzylbromid (341 mg), Kaliumcarbonat (1,38 g) und Ethylmethylketon (10 ml) wurde 6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Lösung nach und nach mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan: Ethylacetat = 10:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (383 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert: 0,48 (Hexan:Ethylacetat = 5:1);
NMR-Spektrum: δ 7.64 (1H,d), 7.32 (1H,d), 7.16 (1H,d), 5.12 (2H,s), 2.60 (3H,s), 2.48 (2H,d), 2.24 (3H,s), 1.94-1.80 (1H,m), 0.90 (6H,d).

Referenzbeispiel 2

Herstellung von 4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoesäure der Formel:

Eine Lösung des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Aldehyds (380 mg) in Aceton (5 ml) wurde mit Eis gekühlt. Nachdem die Lösung tropfenweise mit Jones'schem Reagens (2,67N, 2 ml) versetzt worden war, wurde sie stehengelassen. Nach 1,5-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Isopropanol abgebrochen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mit Hexan gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (328 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,36 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
NMR-Spektrum: δ 7.60 (1H,d), 7.33 (1H,d), 7.15 (1H.d), 6.90 (1H,d), 5.09 (2H,s), 2.58 (3H,s), 2.48 (2H,d), 2.26 (3H,s), 0.91 (6H.d).

Beispiel 1

Herstellung von 4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure-ethylester der Formel:
Oxalylchlorid (2 ml) wurde in eine Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Carbonsäure (325 mg) in Methylenchlorid (2 ml) zutropfen gelassen, worauf die Lösung 1 h lang verrührt und dann eingedampft wurde. Danach wurde die Lösung in ein eisgekühltes Gemisch aus 4-(2-Aminophenoxy)buttersäure-ethylester (232 mg), Pyridin (1 ml) und Methylenchlorid (15 ml) eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 30 min lang bei derselben Temperatur und dann 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Reaktionslösung getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (383 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,5 (Hexan:Ethylacetat = 3:1);
NMR-Spektrum: δ 8.58-8.48 (1H,m), 8.05 (1H,s), 7.34 (2H,d), 7.16 (1H,d), 7.08-6.96 (2H,m), 6.90-6.80 (2H,m), 5.07 (2H,s), 4.14-3.96 (4H,m), 2.49 (2H,d), 2.44 (3H,s), 1.18 (3H,t), 0.91 (6H,d).

Beispiel 2

Herstellung von 4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure der Formel:

Eine 1N wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid (3 ml) wurde zu einer Lösung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Esters (380 mg) in Dimethoxyethan (8 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 30 min lang bei 50ºC verrührt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (317 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogranm: Rf-Wert: 0.26 (Hexan:Ethylacetat = 1:1);
Fp: 143ºC.

Beispiel 2(a) - 2(dd)

Entsprechend Referenzbeispielen 1, 2 und Beispielen 1 und 2 wurden Verbindungen mit den in den Tabellen II, III und IV angegebenen physikalischen Daten hergestellt. TABELLE II Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-(4-Benzyloxy-2,3-dimethylbenzoylamino)phenoxy]buttersäure 4-[2-[4-(2-Methylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(3-Methylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure (CH&sub2;Cl&sub2;:Ethylacetat=7:3) (Hexan:Ethylacetat=2:1) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-(4-Methylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(2,6-Dimethyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Ethylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure Hexan:Ethylacetat = 2:1) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-(4-Isopropylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Cyclobutylmethylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(2-Phenylethoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat=2:1) (CH&sub2;Cl&sub2;:Ethylacetat=7:3) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-(3-Phenylpropoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Phenylbutoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(5-Phenylpentyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)ethoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat=2:1) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-[Bis(4-propylphenyl)methoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-(4-Diphenylmethoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat=1:1) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-[Bis(4-propylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-[N,N-Bis(4-propylphenylmethyl)amino]2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-[N,N- is(4-Trifluormethylphenylmethyl)amino]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat = 1:1) TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-[N-(4-Trifluormethylphenylmethyl)amino]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-[Bis(4-propylphenyl)methylthio]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-[N-Methyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronapth-1-yl)aminomethyl]benzoylamino]phenoxy]-buttersäure (Ethylacetat) TABELLE III Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dichlorobenzoylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-(7-(4-Isobutylbenzyloxy)-indane-4-carbonylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrehydronapthalin-1-carbonylamino]phenoxy]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat=1:3) (Hexan:Ethylacetat=1:1) TABELLE III (Fortsetzung): Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-[4-Isobutylbenzyloxy)napthalene-1-carbonylamino]phenoxy]-buttersäure 4-[2-[4-Isobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-1-carbonylamino]phenylthio]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat = 1:1) TABELLE IV Beispiel Nr. Verbindung Dünnschichtchromatogramm (Rf-Wert) 4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino)phenylthio]-buttersäure 4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)ethoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]phenylthio]-buttersäure (Hexan:Ethylacetat=2:1)

Beispiel 3

Herstellung von 4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenylsulfinyl]-buttersäure der Formel:

Eine Lösung von Natriumperjodat (3,85 g) in Wasser (84 ml) wurde in eine Lösung der gemäß Beispiel 2(cc) hergestellten Verbindung (6,3 g) in Methanol (340 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von Natriumperjodat (1,28 g) in Wasser (30 ml) wurde das Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Danach wurde die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Nach Zugabe von Toluol zu dem Verdampfungsrückstand wurde das Gemisch azeotrop destilliert. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Chloroform:Methanol) und weiter durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (6,39 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,53 (Chloroform:Methanol = 9:1);
IR-Spektrum: ν 3600-2300, 1760, 1650, 1585, 1460, 1270, 1100, 1000, 760 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

(-)-4-[2-(4-[1-(4-Isobutylphenyl)-ethoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure

Die gemäß Beispiel 2(o) erhaltene Verbindung (403 mg) und Cinchonidin (2,36 g) wurden unter Erwärmen in Aceton (70 ml) gelöst. Beim Stehenlassen der Lösung fielen weiße Kristalle aus. Diese wurden abfiltriert und durch viermaliges Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Die (gereinigten) weißen Kristalle wurden in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit verdünnter Salzsäure gewaschen wurde. Die ölige Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
Aussehen: weiße Kristalle;
optischer Drehwinkel: [α]D -39,6º (c=1, CHCl&sub3;).

Beispiel 5

Natriumsalz von (-)-4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)-ethoxy]- 2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure

Die gemäß Beispiel 4 hergestellte Verbindung wurde in Methanol gelöst. Nach Zugabe einer äquimolaren Menge wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde das Ganze eingedampft, wobei die Titelverbindung mit folgenden Daten erhalten wurde:
IR-Spektrum: ν 3050, 1750, 1580, 1560, 1510, 1445, 1260, 1090, 1020, 740 cm&supmin;¹.

Rezepturbeispiel

Die folgenden Bestandteile wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil erhalten wurden:
4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure ................... 5 g
Cellulosecalciumgluconat ............................. 0,2 g (den Zerfall förderndes Mittel)
Magnesiumstearat .................................... 0,1 g (Gleitmittel)
Mikrokristalline Cellulose .......................... 4,7 g

Claims

1. Benzoylaminophenoxybuttersäurederivat der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl(S0)-Gruppe;

die beiden Gruppen R¹ gleichzeitig Methylgruppen oder Chloratome oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Benzolrings, an denen sie hängen, einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Benzolring;

R² eine Gruppe der allgemeinen Formeln:

worin B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR¹¹, mit R¹¹ gleich einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,

R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyclobutylmethylgruppe darstellen,

m = 0 oder 1,

n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einer Gruppe der allgemeinen Formeln

mit R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils, unabhängig voneinander, gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Cyclobutylmethylgruppe und 1 gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 4, entspricht, wobei gilt, daß R&sup9; und R¹&sup0; nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome stehen dürfen, oder ein nicht-toxisches Salz desselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für eine Gruppe der allgemeinen Formel (i) steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin beide Gruppen R für Methylgruppen stehen.

4. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 3, nämlich 4-[2-(4-Benzyloxy-2,3-dimethylbenzoylamino)-phenoxy]- buttersäure,

4-[2-[4-(2-Methylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(3-Methylbenzyloxy)-2, 3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[(4-Methylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Ethylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Isopropylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Cyclobutylmethylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(2-Phenylethoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(3-Phenylpropoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Phenylbutoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(5-Phenylpentyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)-ethoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino)- phenylthio]-buttersäure,

4-[2-[4-[1-(4-Isobutylphenyl)-ethoxy[-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenylthio]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Propylbenzyloxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]- phenylsulfinyl]-buttersäure oder

4-[2-[4-[N-(4-Trifluormethylphenylmethyl)-amino]-2,3dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin die beiden Gruppen R für Chloratome stehen oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Benzolrings, an denen sie hängen, einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Benzolring bilden.

6. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 5, nämlich

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-2,3-dichlorbenzoylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-(7-(4-Isobutylbenzyloxy)-indan-4-carbonylamino]- phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonylamino]-phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-naphthalin-1-carbonylamino]-phenoxy]-buttersäure oder

4-[2-[4-(4-Isobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonylamino]-phenylthio]-buttersäure oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für eine Gruppe der allgemeinen Formel (ii) steht.

8. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 7, nämlich:

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methoxy]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure,

4-[2-(4-Diphenylmethoxy)-2,3-dimethylbenzoylamino]phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methylamino]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure oder

4-[2-[4-[Bis-(4-propylphenyl)-methylthio]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für eine Gruppe der allgemeinen Formel (iii) steht.

10. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 9, nämlich:

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-propylphenylmethyl)-amino]-2,3dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure,

4-[2-[4-[N,N-Bis-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]- 2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure oder

4-[2-[4-[N-Methyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)- aminomethyl]-2,3-dimethylbenzoylamino]-phenoxy]-buttersäure

oder ein nicht-toxisches Salz derselben.

11. Verfahren zur Herstellung eines Benzoylaminophenoxybuttersäurederivats nach Anspruch 1

(A) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

R eine Gruppe der allgemeinen Formeln

worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und

B' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und worin die sonstigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch

Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:

worin B' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines aktivierten Derivats derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel:

worin R" für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und A' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt;

(B) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin R', R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R', R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zur Umwandlung der Gruppe -S- in eine Gruppe -S(=O)- und

(C) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin RA für eine Gruppe der allgemeinen Formeln:

mit sämtlichen Symbolen in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, steht, R¹ und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und A' der zuvor angegebenen Bedeutung entspricht, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und A' und R" der zuvor angegebenen Bedeutung entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln:

R&sup9; - X³ (VII)

R¹&sup0; - X&sup4; (VIII)

und/oder

R¹¹ - X&sup5; (IX)

worin X¹, X², X³, X&sup4; und X&sup5; jeweils für ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe stehen und die sonstigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin X&sup6; für ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe steht, R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und A' und R" der zuvor angegebenen Bedeutung entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R&sup9; und R¹&sup0; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

und gewünschtenfalls anschließend Hydrolysieren der jeweils erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Umwandlung der Gruppe -COOR' mit R' gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in eine Gruppe COOH und/oder

Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R' gleich einem Wasserstoffatom in ein nicht-toxisches Salz derselben.

12. Arzneimittel mit einem Benzoylaminophenoxybuttersäurederivat nach Anspruch 1 oder einem nicht-toxischen Salz desselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Uberzug.

13. Benzoylaminophenoxybuttersäurederivat nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz desselben zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels.

14. Verwendung eines Benzoylaminophenoxybuttersäurederivats nach Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes desselben bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alopezie, Akne oder Prostatahypertrophie.

15. Kosmetische Zubereitung mit einem Benzoylaminophenoxybuttersäurederivat der allgemeinen Formel (I) oder einem nicht-toxischen Salz desselben.

16. Verwendung eines Benzoylaminophenoxybuttersäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder eines nicht-toxischen Salzes desselben als kosmetisches Produkt bei der Behandlung von Akne oder Alkopezie.