DE69107851T2 - Phenolische thioetheramide als 5-lipoxygenase-inhibitoren. - Google Patents
Phenolische thioetheramide als 5-lipoxygenase-inhibitoren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft phenolische Thioetheramide, und insbesondere betrifft sie die neuen Verbindungen der Formel 1, die spezifische 5-Lipoxygenase- Inhibitoren sind und sich beispielsweise als entzündungshemmende und antiallergische Mittel eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nützlich sein zur Behandlung von Arthritis, Asthma und Psoriasis. Erfindungsgemäße Verbindungen, die die Superoxiderzeugung stimulieren oder modulieren, können als begleitende therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionen nützlich sein. Diese Verbindungen, die die Superoxiderzeugung inhibieren, können nützlich sein zur Behandlung von Zuständen, an denen Superoxidradikale beteiligt sind.
- Es ist wohlbekannt, daß Arachidonsäure, eine essentielle ungesättigte Fettsäure, enzymatisch zu verschiedenen Produkten oxidiert wird, einschließlich von Prostaglandinen, Thromboxanen, den 5-, 11-, 12- und 15-Hydroxyeicosatetraensäuren HETEs, DIHETEs) und Hydroperoxyeicosatetraensäuren (HPETEs) und den Leukotrienen, die alle potente physiologische Wirkungen besitzen. Die Leukotriene, die über den 6-Lipoxygenase-Weg erzeugt werden, sind die Hauptverantwortlichen für die Attacken von Asthmasymptomen und Mediatoren für plötzliche Hypersensitivitätsreaktionen, Entzündungen und andere allergische Reaktionen.
- Leukotriene werden in entzündlichen Exudaten gefunden und sind am Prozess der zellulären Invasion während der Entzündung beteiligt. Der Ausdruck "Leukotnene" wird verwendet als allgemeiner Ausdruck, um eine Klasse von Substanzen zu beschreiben, wie als langsam reagierende Substanz (SRS), die ein wichtiger Mediator für Asthma und andere plötzliche Hypersensitivitätsreaktionen ist. Immunologisch erzeugte SRS wird gewöhnlich als langsam reagierende Substanz von Anaphylaxe bezeichnet (SRS-A). SRS-A besteht aus Leukotrienen (LT), bekannt als A&sub4;, B&sub4;, C&sub4;, D&sub4; und E&sub4;. LTC&sub4; ist mindestens 100 mal potenter als Histamin bei der Verursachung von langanhaltenden bronchienverengenden Wirkungen. Die Leukotriene erhöhen außerdem die vaskuläre Permeabilität und verursachen verringerte Herzleistung und verschlechterte Ventrikulär-Kontraktion. LTB&sub4; kann ein wichtiger Mediator für Entzündungen bei beispielsweise entzündlicher Darmkrankheit sein.
- Die Chemotaxis ist eine Reaktion, durch die die Richtung von Zellmigration bestimmt wird durch Substanzen in deren Umgebung. Sie ist einer der Hauptprozesse, um Leukozyten aus dem Blut an eine Entzündungsstelle zu bringen, gleichgültig, ob die Entzündung durch ein infektiöses Mittel, eine allergische Herausforderung oder andere pro-entzündliche Stimuli verursacht worden ist. LTB&sub4; ist nicht nur chemotaktisch für Neutrophile und Monozyten, sondern ist auch höchst aktiv bei der Stimulierung von eosinophiler Lokomotion. LTB&sub4; stimuliert außerdem Calciumzufluß und Aggregation von polymorphonuclearen Leukozyten, und LTB&sub4; kann somit eine wichtige Rolle bei der Verursachung von sowohl akuter als auch chronischer Entzündung sein.
- Rheumatoide Spondylitis ist gekennzeichnet durch einen akuten neutrophilen Ausbruch in den Gelenken, der verbunden ist mit erhöhten LTB&sub4;-Spiegeln. LTB&sub4; liegt außerdem in Gichteffusionen vor, und die Anwesenheit von Uratkristallen ist dafür bekannt, die LTB&sub4;-Produktion durch Neutrophile zu stimulieren. Somit sollen die erfindungsgemäßen 5-Lipoxygenase-Inhibitoren durch Inhibierung von Neutrophil- Attraktion und Aktivierung in arthritischen Gelenken die Protease und oxidativen Leiden verringern, von denen man glaubt, daß sie verantwortlich sind für die Gelenkzerstörung bei arthritischen Erkrankungen.
- Aspirin und andere nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs), wie Indomethacin, Ibuprofen, Fenoprofen und ähnliche, inhibieren die Synthese von Prostaglandinen über den Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsels. Diese Prostaglanin-Synthetaseinhibitoren weisen im allgemeinen entzündungshemmende, antipyretische und analgesische Aktivität auf und finden breite Anwendung bei der Behandlung von Arthritis. Die nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel können zur Bildung von zusätzlichen Pro-Entzündungsderivaten von Arachidonsäure führen, die über den 5-Lipoxygenase-Weg produziert werden, die eine Rolle bei plötzlichen Hypersensitivitätsreaktionen spielen und außerdem ausgeprägte Entzündungswirkungen besitzen. Die Verabreichung von NSAIDs allein kann allergische Reaktionen hervorrufen, einschließlich bronchospastische Reaktivität, Hautausschlag, Syndrom von Abdominalschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen und Anaphylaxe. Aus diesem Grund sind Aspirin und andere nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs) im allgemeinen kontraindiziert für Patienten, die unter Asthma leiden oder die vorher allergische Sensitivität gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs gezeigt haben.
- Vor der Erkenntnis der Signifikanz des 5-Lipoxygenase-Weges des Arachidonsäure- Stoffwechsels in allergischen Reaktionen und bei Entzündungen, basierte die Suche nach wirksamen therapeutischen Mitteln in der Hauptsache auf solchen Mitteln, die die Symptome von Allergie und Entzündungen behandelten. Seit dem sind Anstrengungen gemacht worden, um neue Medikamente zu entwickeln, die selektiv die Bildung der Mediatoren dieser Zustände blockieren, und die vorliegende Erfindung stellt neue chemische Stoffe zur Verfügung, die Inhibitoren des 5-Lipoxygenase- und/oder Cyclooxygenase-Weges sind und die sich zur Behandlung von Asthma, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und anderen allergischen hypersensitiven und entzündlichen Zuständen eignen. Außerdem können diese Verbindungen, die die Superoxiderzeugung stimulieren, bei der begleitenden Therapie von mikrobiellen Infektionen nützlich sein.
- Siehe Goodman und Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7th Edition, 1985), S. 660-673; P.A. Ward et al., "Oxygen Radicals, Inflammation and Tissue Injury", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, 5: 403-408 (1988) und C.E. Cross et al., "Oxygen Radicals and Human Disease", ANN. INT. MED., 107: 526-545 (1987).
- Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die den 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweg blockieren und somit die Bildung von Leukotrienen, die für Allergie und Entzündungen verantwortlich sind, blockieren und somit therapeutische Mittel darstellen, die zur Behandlung von allergischen und Hypersensitivitätsreaktionen und Entzündungen geeignet sind, allein oder auch in Kombination mit anderen Lipoxygenase-Inhibitoren oder mit Cyclooxygenase-Inhibitoren, wie die nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Mittel, verwendet werden können.
- In jüngerer Zeit sind Sauerstoffradikale in Zusammenhang gebracht worden mit der Pathogenese von vielen Krankheiten. Dieser Zusammenhang spiegelt sich wider in den vielen Konferenzen, die diesem Thema gewidmet sind, in Büchern über das Thema von freien Radikalen und Krankheiten und dem Erscheinen von zwei neuen spezialisierten Zeitschriften: Free Radical Research Communications, und Free Radical Biology and Medicine.
- Es ist viel über die physicochemischen Eigenschaften der verschiedenen Sauerstoffradikale bekannt, jedoch ist die Kenntnis ihrer Gesamtbedeutung bei der Verursachung und Ausdehnung von menschlichen Krankheiten begrenzt. Einige klinische Zustände, von denen man glaubte, daß Sauerstoffradikale daran beteiligt sind, werden diskutiert in Cross, C.E., et al., Oxygen Radicals and Human Disease", ANN. INT: MED., 107: 526-545 (1987) (siehe Tabelle 1, S. 527) und Ward, P.A., et al., "Oxygen Radicals, Inflammation, and Tissue Injury", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, 5: 403-408 (1988). Zu den klinischen Zuständen, von denen man glaubt, daß Sauerstoffradikale daran beteiligt sind, gehören beispielsweise entzündliche Immunschädigung, Autoimmunerkrankungen, Ischämie-Rückflußzustände, Altersleiden, Krebs, Zigarettenrauchwirkungen, Emphysem, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Altersdemenz, Cataractogenese, Netzhauterkrankung bei Frühgeburten und Kontaktdermatitis.
- Sauerstoffradikale sind in der Lage, Verbindungen aller biochemischer Klassen reversibel oder irreversibel zu schädigen, einschließlich Nucleinsäuren, Protein und freie Aminosäuren, Lipide und Lipoproteine, Kohlenhydrate und Bindegewebsmakromoleküle. Diese Spezies können eine starke Wirkung auf solche Zellaktivitäten haben, wie Membranfunktion, Stoffwechsel und Genexpression. Sauerstoffradikale werden durch viele Prozesse in Geweben gebildet (siehe Cross et al., S. 528, Tabelle 2). Von diesen nimmt man an, daß sie sowohl endogen sind, wie mitochrondrial, mi krosomal und Chloroplastelektronentransportketten; Oxidantenzyme, wie Xanthinoxidase, Indolamindioxygenase, Tryptophandioxygnase, Glactoseoxydase, Cyclooxygenase, Lipoxygenase und Monoaminoxidase; phagozytische Zellen, wie Neutrophile, Monocyten und Macrophagen, Cosinophile und endotheliale Zellen, und Antioxidationsreaktioinen, als auch exogen, wie Redoxkreislaufsubstanzen, Arzneimitteloxidationen, Zigarettenrauch, ionisierende Strahlung, Sonnenlicht, Hitzeschock und Substanzen, die Glutathion oxidieren. Sie können beteiligt sein an der Wirkung von Toxinen, wie Paraquat, Zigarettenrauch und Chinonantitumor-Arzneimittel.
- Die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies ist ein kritischer Umstand bei der erfolgreichen Abwehr des Wirtes gegenüber eindringenden Organismen. Sowohl Neutrophile als auch Macrophagen sind auf eine Vielzahl von Oxidantien angewiesen, um bakterielle Bestandteile zu schädigen (siehe V.L. Shepherd, "The Role of the respiratory burst of phagocytes in host defense", SEMIN. RESPIR. INFECT. (United States) Jun. 1986, 1(2), S. 99-106.
- Verschiedene Thioetherverbindungen sind zuvor beschrieben worden. Beispielsweise beschreibt U.S. 4 711 903 und deren continuation-in-part 4 755 524 Verbindungen der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden und unabhängig voneinander tert.-Alkyl oder Phenyl sind; A Methylen oder Methylen, substituiert durch Alkyl, Dialkyl oder Hydroxy, darstellen, vorausgesetzt, daß, wenn A Hydroxymethylen enthält, die Hydroxymethylengruppe nicht zum Heteroatom benachbart ist; B Schwefel, Sulfoxid, Sulfon, Sauerstoff, -NH- oder Stickstoff, substituiert durch Alkyl, Phenyl, Benzyl, substitutiertes Phenyl oder substituiertes Benzyl, bedeutet; C Methylen oder Methylen, substituiert durch Alkyl, bedeutet; R CO&sub2;H CO&sub2;-Alkyl oder eine Tetrazolgruppe bedeutet; m 0 oder 1 ist, n 2, 3 oder 4 ist und p 1, 2 oder 3 ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die Verbindungen sind spezifische Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und eignen sich zur Behandlung von lokaler und systematischer Entzündung, Allergie und Hypersensitivitätsreaktionen und anderen Störungen, an denen Mittel beteiligt sind, die sich beim 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweg bilden.
- Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0 131 221 beschreibt Verbindungen der Formel
- worin Ar Phenyl ist oder Phenyl, substituiert durch einen bis drei unterschiedliche Substituenten, beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, etc.; Q Sauerstoff, Schwefel oder eine NH-Gruppe ist; A gerad- oder verzweigtkettiges, gegebenenfalls substituiertes Alkylen ist und R Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl etc.; und n 0, 1 oder 2 ist. Die beschriebenen Verbindungen sollen entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften besitzen durch Inhibierung von undefinierten anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen, obgleich keine Testdaten geliefert wurden. Die bevorzugten Verbindungen sollen diejenigen sein, worin Q Sauerstoff und n 0 ist, ohne Erwähnung irgendeines Vorzugs unter den zahlreichen möglichen Substituenten für R oder substituiertes Phenyl als Ar. Im Gegensatz zu der in vorstehender Veröffentlichung beschriebenen Erfindung, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen alle ein Schwefelatom an der Position, die dem Q entspricht, als auch Di(tertiär)alkyl- oder Diphenylgruppen als Substituenten am Phenylrest entsprechend der substituierten Ar-Gruppe in vorstehender Veröffentlichung, die, wie darin beschrieben, ein Phenol haben kann oder nicht. Außerdem muß festgestellt werden, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden wurde, daß sie Spezifität für die Inhibierung von 5-Lipoxygenase besitzen, was eine wichtige bedeutende Eigenschaft ist, die den Verbindungen der vorstehenden Veröffentlichung nicht zugeschrieben werden kann. Der Fachmann wird somit erkennen, daß die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung einschließlich ihrer überraschenden spezifischen 5-Lipoxygenase-inhibierenden Eigenschaften somit nicht spezifisch in der vorstehend genannten EPA-Veröffentlichung Nr. 0 131 221 beschrieben wurden.
- U.S. Patente Nr. 4,029,812, 4,076,841 und 4,078,084 beschreiben Verbindungen der Formel
- umfassend 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)thiocarboxamide. Von diesen Verbindungen heißt es, daß sie zur Senkung der Plasmalipidspiegel geeignet sind, einschließlich Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel.
- U.S. Patent Nr. 4,153,803 beschreibt cholesterinsenkende Phenoxyalkansäureester der Formel
- worin, wenn Y Schwefel ist, X Wasserstoff, Benzyl, Benzyloxy oder Benzylthio oder substituierte Derivate davon ist; R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy ist, A¹ und A² Wasserstoff oder Alkyl sind und Z Amin oder Azacyclohydrocarbonyloxy ist.
- U.S. 4,663,333 beschreibt Verbindungen der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder unterschiedliche Glieder der Gruppe, bestehend aus Halogen, Phenyl, substituiertem Phenyl und einer
- Gruppe, bedeuten, worin n, m und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 sind, mit der Maßgabe, daß n + m + p gleich oder weniger als 10 ist; X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist; Alkl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R&sub3; Niederalkyl ist, Alk&sub2; gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Verbindungen inhibieren 5-Lipoxygenase und eignen sich zur Behandlung von Entzündungs-, Allergie- und Hypersensitivitätsreaktionen und anderen Störungen des Immunsystems. Europäische Patentanmeldung EP 0 372 409, veröffentlicht 13. Juni 1990, beschreibt, daß diese Verbindungen sich zur Inhibierung der invasiven Wirkung von Tumorzellen und den daraus resultierenden Metastasen eignen.
- Europäische Patentanmeldung EP 0 190 685 beschreibt heterocyclische Amide, die durch folgende Formel dargestellt werden
- worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder verschiedene Glieder der Gruppe, bestehend aus Halogen, Phenyl, substituiertem Phenyl und einer
- Gruppe sind, worin q, r und t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 sind, mit der Maßgabe, daß q+r+t gleich oder weniger als 10 ist; Y Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist; Alk gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkylen ist und R&sub3; ein heterocyclisches Amin ist, dargestellt durch die Formel
- worin R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Carboxyl oder Carboxyniederalkyl; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-R&sub4;, O und CH&sub2;; m 2 oder 3 ist; n 2 oder 3 ist, when X O oder N-R&sub4; ist und n 1 bis 3 ist, wenn X CH&sub2; ist; p 0 bis 2 ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Verbindungen inhibieren 5-Lipoxygenase und eignen sich als entzündungshemmende und antiallergische Mittel. Europäische Patentanmeldung EP 0 372 410, veröffentlicht 13. Juni 1990, beschreibt, daß diese Verbindungen sich zur Inhibierung der invasiven Wirkung von Tumorzellen und der sich daraus ergebenden Metastasen eignen.
- Europäische Patentanmeldung EP 0 190 682 beschreibt Anilide, die durch folgende Formel dargestellt werden
- worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder verschiedene Glieder der Gruppe, bestehend aus Halogen, Phenyl, substituiertem Phenyl, und einer
- Gruppe sind, worin n, m und p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 sind mit der Maßgabe, daß n+m+p gleich oder weniger als 10 ist; X Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist; Alk gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkylen ist; R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sub4; Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Die Verbindungen inhibieren 5-Lipoxygenase und eignen sich zur Behandlung von Allergie und Hypersensitivitätsreaktionen und Entzündungen.
- U.S. 4,857,588 beschreibt Methoden zur Inhibierung von Lipoxygenase und umfaßt pharmazeutische Formulierungen, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame lipoxygenaseinhibierende Menge einer Verbindung der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; gleiche oder verschiedene Glieder der Gruppe, bestehend aus 1,1- Dimethylethyl, Halogen, Phenyl und substituiertem Phenyl, sind; Alk gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkylen ist; R&sub4; Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. Die beschriebenen Verbindungen inhibieren 5-Lipoxygenase und eignen sich zur Behandlung von Allergie und Hypersensitivitätsreaktionen und Entzündungen.
- United Kingdom Patent Nr. 1,557,622 beschreibt 3,5-Di-tertiär-butyl-4-hydroxyphenyl-pyridinverbindungen der Formel
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, worin y -O-, -S- oder -N(R&sup4;)- ist [worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl, Methoxybenzyl oder Phenethyl) ist]; jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl); R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel ist, m 0 oder 1 ist und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel sind diejenigen, worin Y -O- oder -N(R&sup4;)- ist (worin R&sup4; vorstehende Bedeutung hat). Von diesen Verbindungen sagt man, daß sie antiarteriosklerotische, antihyperlipidämische, cerebrale gefäßerweiternde und antithrombotische Wirkungen besitzen und sich als Arzneimittel zur Behandlung von ischämischen vaskulären Erkrankungen in Säugern eignen, wie Arteriosklerose, Herzinfarkt, Angina pectoris, Cerebralinfarkt, cerebrale Blutung, Renalinfarkt, intermittierendes Hinken, vorübergehende Cerebralattacke oder Thrombose.
- DE-OS 1,936,463 beschreibt Phenole der Formel
- worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome oder Niederalkylreste bedeuten, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, R&sub2; eine Gruppe
- oder CN bedeutet und im Fall, daß n 0 ist und R&sub1; Wasserstoff bedeutet, es nur C&sub6;H&sub5; sein kann, und im Fall, daß n 1 bedeutet, es auch OH sein kann, wobei R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, Nieder- oder Mittelalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bedeuten kann, der ein anderes Heteroatom enthält, n 0 oder 1 bedeutet, als auch die entsprechenden Phenolate. Von den Phenolen heißt es, daß sie biocide Wirksamkeit besitzen, jedoch heißt es, daß sie vor allem geeignet sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von biociden Substanzen, beispielsweise Phosphatester und Carbamate.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
- worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander tert.-Alkyl oder Phenyl darstellen; Alk¹ gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; X Schwefel oder Sauerstoff darstellt; Alk² gerad - oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; m 0, 1 oder 2 ist und R
- a)
- darstellt, worin R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Alk³ gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- b)
- darstellt, worin Y CH, N, O oder S bedeutet; R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder ein heterocyclisches Amin bedeutet und R&sup7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Stereoisomeren und geometrischen Isomeren davon.
- Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren für 5-Lipoxygenase und eignen sich zur Behandlung von Allergien, Entzündungen, Psoriasis, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) und Hypersensitivitätsreaktionen und verwandten Störungen und Zuständen, an denen physiologisch wirksame Mittel, die sich beim 5-Lipoxygenase- Stoffwechselweg bilden, beteiligt sind.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen außerdem die Superoxiderzeugung. Sie können die Erzeugung von Superoxid stimulieren, oder in einigen Fällen können sie auf biphasische Weise wirken, Superoxiderzeugung bei niedrigen Dosen stimulieren und Superoxiderzeugung bei höheren Dosen inhibieren. Somit können sie auch verwendet werden, um Superoxiderzeugung zu modulieren.
- Die Verbindungen der Formel I, die als Stimulatoren der Superoxiderzeugung wirken, können zur Behandlung oder prophylaktischen Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden, bei denen Superoxiderzeugung ein wichtiger Faktor ist.
- Die Verbindungen der Formel I, die Inhibitoren von Superoxiderzeugung bei gewissen Dosen sind, können geeignet sein zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Krankheitszuständen, die voll oder teilweise durch Superoxiderzeugung vermittelt werden, wie Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, durch Superoxid vermittelte Entzündungen oder allergische Zustände und andere medizinische Zustände, die durch Superoxid verursacht oder verschlimmert werden.
- Obgleich vermutet worden ist, daß 5-Lipoxygenase an der Superoxiderzeugung beteiligt sein kann, zeigt die Fähigkeit dieser Verbindungen, die 5-Lipoxygenase inhibieren, Superoxiderzeugung in Neutrophilen zu stimulieren, daß Superoxiderzeugung nicht durch 5-Lipoxygenase bestimmt wird. Somit ist die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Stimulierung von Superoxiderzeugung nicht abhängig von der Fähigkeit, 5-Lipoxygenase zu inhibieren.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Methode bereit, durch die Neutrophilaktivierung und die Erzeugung von Superoxidanionen erfolgen unter Verwendung der Verbindungen der Formel I. Somit eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Bestimmung und zum Testen von entzündungshemmenden Eigenschaften anderer pharmakologisch wirksamer Mittel.
- Die Fähigkeit, Superoxid zu produzieren, das als solches mikrobicid ist oder das dann in toxische Oxidantien umgewandelt wird, wie H&sub2;O&sub2;, OH und Singlet-Sauerstoff, ist wichtig für die phagocytischen Abtötungsmechanismen, die Neutrophile und Makrophagen befähigen, Bakterien und Parasiten durch Phagocytose abzutöten.
- Somit können Verbindungen der Formel I, die die Superoxiderzeugung stimulieren, zur begleitenden Therapie von mikrobiellen Infektionen geeignet sein. Die Verbindungen können außerdem geeignet sein zur Behandlung von Zuständen, wie Chediak- Higashi-Syndrom, bei dem die Makrophagen und Polymorphen des Patienten nur schwach aktiv sind und somit verursachen, daß Patienten unter wiederkehrenden Infektionen leiden, an denen Organismen mit normalerweise niedriger Pathogenizität beteiligt sind. Verbindungen der Formel I können außerdem geeignet sein zur begleitenden Therapie von Patienten, deren Immunsysteme geschwächt oder beeinträchtigt wurden durch Erkrankung oder Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie und die empfänglicher gegenüber mikrobiellen Infektionen sind.
- Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Stereoisomeren und geometrischen Isomeren davon, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R vorstehende Bedeutung hat.
- Der Ausdruck "tert.-Alkyl", wie er im vorliegenden verwendet wird mit Bezug auf R&sub1; und R&sub2;, betrifft verzweigtkettige Alkylreste mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an den Phenylring gebunden haben, der durch R&sub1; und R&sub2; substituiert ist. Beispiele solcher Gruppen sind tert.-Butyl, d.h. 1,1-Dimethylethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methyl-1-(ethyl)pentyl und 1,1-Diethylpropyl und 1-Ethyl-1-(propyl)-butyl.
- Der Ausdruck "Alkylen" betrifft gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit zwischen 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, 1,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1-Methylbutylen, Isopentylen und Neopentylen.
- Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl und n-Hexyl.
- Die Ausdrücke "substituiertes Phenyl" und "substituiertes Benzyl" betreffen Phenyl oder Benzyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Acyl und Niederalkoxy.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R&sub1; und R&sub2; beide tert.-Alkyl sind.
- Der Ausdruck "heterocyclisches Amine" betrifft einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthält und umfaßt Piperidin, Piperazin, Pyridin, Morpholin und Thiomorpholin.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" beabsichtigt, solche Salze zu umfassen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bilden können, ohne deren chemische Struktur oder pharmakologische Eigenschaften materiell zu verändern. Zu diesen Salzen gehören, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt, anorganische und organische Kationen oder Säureadditionssalze, wie Natrium, Kalium, Calcium, Ammonium, Alkylammonium, Triethanolamin, Lysin, Chlorwasserstoff, Hydrobromid, Citrat, Tosylat usw., die dem Fachmann wohl bekannt sind. Die vorstehenden Salze werden auf übliche Weise hergestellt durch Neutralisierung der Verbindungen der Formel I mit der gewünschten Base oder Säure.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden in solchen oralen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere oder Sirupe als auch als Aerosole zur Inhalierung. Ebenso kann die Verabreichung intravaskulär, subkutan oder intramuskulär erfolgen unter Verwendung von Dosierungsformen, die dem Durchschnittsfachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt sind. Im allgemeinen ist die bevorzugte Form der Verabreichung oral. Eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge der Verbindung wird bei der Behandlung verwendet. Der Dosierungsplan unter Verwendung der vorliegenden Verbindungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu verbessernden Zustandes und der Verabreichungsroute. Der Durchschnittsarzt kann leicht die wirksame Menge des Medikamentes bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um den jeweiligen Zustand zu verhindern, zu behandeln oder das Fortschreiten desselben zu stoppen. Zur Modulierung der Superoxiderzeugung ist die wirksame Verabreichungsmenge gewöhnlich diejenige Menge, die erforderlich ist, um sicherzustellen, daß die Neutrophilen des Säugers, die an der Erzeugung des Superoxids beteiligt sind, einer ausreichenden Konzentration des Arzneimittels ausgesetzt sind, um die Erzeugung von Superoxid zu stimulieren oder zu inhibieren. Ein Dosierungsplan kann wirksam für jeden Patienten oder jedes Tier bestimmt werden durch anfängliche intravenöse Infusion bei einer niedrigen Dosierungsmenge, z.B. 0,01 ug/kg/min und anschließende Steigerung der Dosis, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist. Danach können orale Dosen bestimmt werden, die äquivalente Blutspiegel des Arzneimittels liefern. Die Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im allgemeinen zwischen etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag bei der Verabreichung an Patienten, die unter allergischen oder Hypersensitivitätsreaktionen oder Entzündungen leiden. Die Verbindungen können außerdem transdermal oder topisch verabreicht werden. Die tägliche Dosis kann in einer Einzeldosis oder in gleichen Teildosen 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
- In den pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Methoden der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine der wirksamen Verbindungen der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipientien oder Trägern (zusammenfassend hier als "Träger"-Materialien bezeichnet) verabreicht, die zwecksmäßigerweise ausgewählt werden mit Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere und Sirupe, und in Übereinstimmung mit üblichen pharmazeutischen Praktiken. Beispielsweise kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln die Wirkstoffkomponente kombiniert werden mit irgendeinem oralen nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und ähnlichen; für orale Verabreichung in flüssiger Form kann die Wirkstoffkomponente kombiniert werden mit irgendeinem oralen nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Ethanol und ähnliche. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßemittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Zu den Gleitmitteln zur Verwendung in diesen Dosierungsformen gehören Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliche. Zu den Sprengmitteln gehören ohne Begrenzung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Guargummi und ähnliche.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bewertet mit Bezug auf 5-Lipoxygenase- Inhibierung gemäß folgendem Versuchsverfahren.
- Inhibierung von 5-Lipoxygenase in vitro:
- Entzündungshemmende, antiallergische Wirksamkeiten
- Die 100 000 x g Überstandsfraktion von Ratten-basophilem-Leukämiezellen-Homogenat (RBL-1) dient als 5-Lipoxygenase-Enzymquelle. Das Enzym wird inkubiert mit [1-¹&sup4;C]-Arachidonsäure und Ca&spplus;&spplus; in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindung. Das Produkt von 5-Lipoxygenase, 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE), wird abgetrennt durch Dünnschichtchromatographie und durch Radioaktivität gemessen. Eine Verbindung, die die 5-HETE-Synthese zu 30% oder mehr hemmt, wird bei dieser Konzentration als wirksam erachtet. Anfängliche Screening-Dosen sind 1 x 10&supmin;&sup4; M. Wenn die Verbindung mehr als 50% der 5-HETE-Synthese bei 10&supmin;&sup4; M hemmt, wird diese Verbindung bei mehreren Dosenmengen getestet, um den IC&sub5;&sub0;-Wert zu bestimmen (Hemmkonzentration zur Hemmung von 50%).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bewertet mit Bezug auf Superoxid modulierende Wirksamkeit gemäß folgendem Versuch:
- Superoxiderzeugung durch Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin(FMLP)-stimulierte Neutrophile wurde quantitativ bestimmt durch Reduktion von Cytochrom C (Badwey, J.A., Curnutte, J.T. und Karnovsky, M.L., cis-Polyunsaturated fatty acids induce hihg levels of superoxide production by human neutrophils. J.Biol. Chem. 256: 12640-12643, 1981). 5 Millionen Neutrophile in 2,85 ml Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,2, wurden mit 50 ul Inhibitor (in 10% DMSO-Puffer) und 50 ul Ferricytochrome C (5 mM, Vorrat) versetzt und 3 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Die Absorptionsmessungen bei 550 nM wurden beim Start der Vorinkubierung aufgezeichnet. 50 ul FMLP (6 uM, Vorrat) wurden zugesetzt um die Reaktion einzuleiten. Ein Plateau wurde binnen 3 Minuten erreicht und diese Ablesung - anfängliche Ablesung (vor Zugabe vor FLMP) wurde verwendet, um die Nanomole von erzeugtem Superoxid zu berechnen auf der Basis eines molaren Extinktionskoeffizienten von 2,1 x 10&sup4; cm&supmin;¹ Mol&supmin;¹.
- Human-Neutrophile wurden isoliert aus frisch entnommenem Blut von gesunden Spendern. 2 ml 5% Dextran (MW 200 000 bis 300 000) in Kochsalzlösung wurden zugesetzt zu 10 ml aliquoten Mengen Blut, vermischt und 45 Min. lang bei 37ºC aufrechtgestellt. Etwa 8 bis 10 m der Plasma-weiße-Zellen-Suspension der Dextransedimentation wurde auf 3 ml Ficol-paque geschichtet in einem 15 ml-Rohr und bei 400 g 30 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand, enthaltend Plasma und Blutplättchen, wurde durch Absaugen verworfen und die Pellets, enthaltend vorwiegend Neutrophile, wurden in 1 m Kochsalzlösung wieder suspendiert. Die Suspension wurde in ein sauberes Rohr überführt und mit anderen aliquoten Mengen Blut, die genau so behandelt worden waren, gepoolt. Die gepoolte Suspension wurde bei 350 g 5 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand verworfen. Die Pellets wurden in 5 ml 0,05%igem NaCl wieder suspendiert mit einer Plastik-Pasteur-Pipelle 25 Sekunden lang, um verunreinigende rote Blutkörperchen einer Lyse zu unterwerfen, und anschließend wurden 5 ml 1,75 % NaCl zugesetzt um die Isotonizität wieder zu erlangen. Das Lysing-Verfahren der roten Blutkörperchen wurde wiederholt, die Zellen in geeignetem Puffer suspendiert (in Abhängigkeit vom Versuch) und gezählt.
- Zum Vergleich wurde die Verbindung der Formel IV verwendet, ein bekannter, in U.S. 4,755,524 beschriebener 5-Lipoxygenase-Inhibitor
- (±)[2S*-[[3,5-Bis(1,1-dimethylthetyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropoxy] essigsäure
- Die Ergebnisse mit Bezug auf gewisse erfindungsgemäße Verbindungen sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben. TABELLE 1 Verbindung Beispiel Nr. 5-Lipoxygenase-Inhibierung IC&sub5;&sub0; (uM) Wirkung auf FMLP-induzierte Superoxide stimuliert bei 1-50 uM (171% > Kontrolle) a) stimuliert bei 1-10uM (171% > Kontrolle) b) inhibiert bei 25-50uM (57% < Kontrolle) a) stimuliert bei 1-10uM (38% > Kontrolle) b) inhibiert bei 50uM (13% < Kontrolle) a) stimuliert bei 1-50uM (146% > Kontrolle) b) inhibiert bei 50uM (13% < Kontrolle) stimuliert bei 1-50 uM (60% > Kontrolle) stimuliert bei 1-50 uM (33 % > Kontrolle) Verbindung Beispiel Nr. 5-Lipoxygenase-Inhibierung IC&sub5;&sub0; (uM) Wirkung auf FMLP-induzierte Superoxide Formel IV a) stimuliert bei 1-25uM (135% > Kontrolle) b) inhibiert bei 50uM (100% < Kontrolle) stimuliert bei 50uM (17% > Kontrolle) inhibierte Superoxid-Erzeugung; IC&sub5;&sub0; = 11 uM
- Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, die Superoxiderzeugung stimulieren oder biphasisch wirkten, indem sie Superoxiderzeugung bei niedrigen Dosen stimulieren und Superoxiderzeugung bei höheren Dosen inhibieren, inhibierten die Verbindungen der Formel IV sowohl die Superoxiderzeugung als auch 5-Lipoxygenase. Diese Daten zeigen an, daß Superoxiderzeugung nicht von 5-Lipoxygenase abhängig ist und daß die Fähigkeit einer Verbindung, 5-Lipoxygenase zu inhibieren, nicht mit ihrer Fähigkeit verbunden ist, Superoxiderzeugung zu stimulieren.
- Die nachstehenden nicht-begrenzten Beispiele erläutern weitere Einzelheiten zur Herstellung der bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen. Der Fachmann wird leicht verstehen und erkennen, daß bekannte Varianten der Bedingungen und Verfahrensweisen in den nachstehenden präparativen Methoden angewandt werden können. Alle Temperaturen sind Grad Celsius, außer wenn etwas anderes angegeben wird. Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt und sind nicht korrigiert.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Säuren wie in Schema A gezeigt wird, wobei zuerst die Säure (III) mit einem geeigneten Chlorid umgesetzt wird unter Bildung des Säurechlorids (IIIa) und dann das Säurechlorid mit einem geeigneten Amin RH umgesetzt wird, unter Bildung der Amide der Formel I. SCHEMA A Oxalylchlorid oder Thionylchlorid
- 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylthiocyanat
- Ein Dreihals-5-Liter-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Gaseinlaß, Thermometer und Gasauslaß ausgestattet war, wurde mit 2,6-Di-tert.-butylphenol (474 g, 2,30 Mol), Ammoniumthiocyanat (76,12 g, 4,83 Mol) und Methanol (1200 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und in einem Eis/Salzbad auf 0ºC gekühlt. Während die Temperatur auf 0º bis 10ºC gehalten wurde, wurde Chlorgas langsam durch das Gemisch etwa 1 Stunde lang durchgeblasen, worauf das Reaktionsgemisch eine heterogene gelbe Farbe annahm. Ammoniak wurde dann durch die Reaktion etwa 1 1/2 Stunden lang durchgeblasen, während das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur zwischen 0º bis 10ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt, in 2 l kaltes destilliertes Wasser gegossen und über Nacht in den Kühlschrank getan. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und der Feststoff in Methanol aufgenommen, durch Zugabe von Wasser ausgefällt, filtriert und 2 Tage lang über Phosphorpentoxid getrocknet. Der dabei entstehende gummiartige gelbe Feststoff wurde aus Pentan umkristallisiert und im Vakuum getrocknet unter Bildung des Produktes als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt 61,5º bis 63ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NSO: Theorie: C 66,40; H 9,03; N 5,32; S 12,17.
- Gefunden: C 68,85; H 8,05; N 5,29; S 12,12.
- 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol
- 3,5-Bis(1,1-Verbindung-4-hydroxyphenyl-thiocyanat (55 g, 0,209 Mol) wurde in Aceton (200 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Wasser (7,6 g, 0,42 Mol) wurde zugesetzt und die Reaktion auf 0ºC gekühlt. Triethylphosphin (24,7 g, 0,209 Mol) wurde tropfenweise binnen einer Periode von 1 Stunde zugesetzt und man ließ die Reaktion sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde eingeengt, die Lösungsmittel entfernt und das dabei entstehende Öl durch Chromatographie an Silica gereinigt. Die das Thiol enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt die Lösungsmittel entfernt unter Bildung eines weißen Pulvers, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert und getrocknet wurde unter Bildung von 43,3 g des gewünschten Produktes. NMR bestätigte die Identität des Produktes.
- [[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thiolethyl]thio]-essigsäure, Mononatriumsalz
- Mercaptoessigsäure (1,3 g, 0,0144 Mol) wurde einer Lösung von Natriumethoxid zugesetzt, die aus Natrium (0,66 g, 0,0288 Mol) in Ethylalkohol (25 ml) hergestellt worden war. Nach 1-stündigem Rühren wurde 1-Brom-2-chlorethan (6 ml, 0,072 Mol) auf einmal zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Nach 4-stündiger Rückflußbehandlung wurde überschüssiges 1-Brom-2-chlorethan durch Rotationsverdampfung entfernt. Ethylalkohol (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und das Natriumsalz von 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol, das aus Natrium (0,33 g, 0,0144 Mol) und 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol (3,43 g, 0,0144 Mol) in Ethylalkohol (25 ml) hergestellt worden war, wurden durch eine Kanüle zugesetzt. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (50 ml) unter schnellem Rühren zugesetzt. Der Ethylalkohol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (2x100 ml) extrahiert, vereinigt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert unter Bildung der Titelverbindung.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;O&sub3;S&sub2;Na (378,54): Berechnet: C 57,11; H 7,19; S 16,94.
- Gefunden: C 56,75; H 7,27; S 16,84.
- [[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-essigsäure
- Die Titelverbindung von Beispiel 3 (0,90 g) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, das mit 10% Salzsäure angesäuert worden war, und in Ethylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Bildung eines Öles. Das Öl wurde aus Hexan kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 86ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub3;S&sub2; (356,54): Berechnet: C 60,64; H 7,92; S 17,98.
- Gefunden: C 60,93; H 7,87; S 17,81.
- Die Titelverbindung von Beispiel 4 wurde ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt ohne Isolierung des Natriumsalzes. Die das Natriumsalz enthaltende Ethylacetatlösung wurde mit 10% Salzsäure behandelt, 30 Minuten gerührt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt unter Bildung eines Feststoffes, der aus Hexan umkristallisiert wurde.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;O&sub3;S&sub2; (356,54): Berechnet: C 60,64; H 7,92; S 17,98.
- Gefunden: C 60,73; H 7,84; S 17,92.
- 3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-propansäure
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 5 aus 3-Mercaptopropionsäure (6,1 g, 0,057 Mol), Natrium (3,9 g, 0,17 Mol), 1-Brom-2- chlorethan (12,4 g, 0,086 Mol) und 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol (13,7 g, 0,057 Mol), durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt ca. 57,5ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub3;S&sub2; (370,6): Berechnet C 61,58; H 8,16; S 17,30.
- Gefunden: C 61,64; H 7,89; S 17,32.
- 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(2-hydroxy-1-methylpropyl)thio]-phenol
- 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-mercaptophenol (18,2 g, 0,076 Mol) wurde einer Lösung von Natriumethoxid zugesetzt das frisch aus Natrium (3,5 g, 0,15 Mol) in Ethylalkohol (100 ml) hergestellt worden war, und 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen auf 5ºC in einem Eisbad wurde trans-2,3-Epoxybutan (5,0 g, 0,069 Mol) zugesetzt und das Eisbad entfernt. Nach 5,5-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 10% Salzsäure (50 ml) geschüttet. Der Ethylalkohol wurde entfernt unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und der wäßrige Rückstand mit Ethylacetat (2x75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbigen Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt unter Bildung eines gelben Feststoffs, der aus Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt ca. 73ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub0;O&sub2;S (310,5): Berechnet C 69,63; H 9,74; S 10,33.
- Gefunden: C 69,75; H 9,60; S 10,35.
- Methyl-[[2-[[3,5-bis (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-phenyl]thio]-1-methylpropyl]thio]acetat
- Die Titelverbindung von Beispiel 7 (3,5 g, 0,0112 Mol) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt. Das Methylthioglycolat (1 ml, 0,0112 Mol) wurde zugesetzt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang gerührt und dann in Wasser (100 ml) und Ethylacetat (25 ml) gegossen. Nach 18 Stunden wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht eingeengt unter Bildung von 5,6 g eines Öles. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silica gereinigt.
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;S&sub2; (398,1): Berechnet: C 63,28; H 8,60; S 16,09.
- Gefunden: C 63,17; H 8,70; S 16,15.
- [[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1-methylpropyl]thio]essigsäure
- Lithiumhydroxidmonohydrat (0,20 g, 0,0035 Mol) wurde einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (1,16 g, 0,0029 Mol) in Methylalkohol (35 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt. Als die Reaktion klar wurde, wurde mehr Wasser zugesetzt. Die Reaktion wurde mit 10% Salzsäure angesäuert. Der Methylalkohol wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silica gereinigt.
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub3;S&sub2; (384,6): Berechnet: C 62,46; H 8,39; S 16,67.
- Gefunden: C 62,33; H 8,22; S 16,37.
- 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(2-hydroxyethyl)thio]-phenol
- Triethylamin (0,42 g, 0,0042 Mol), 2-Bromethanol (0,52 g, 0,0044 Mol) und die Titelverbindung von Beispiel 2 (1,0 g, 0,0042 Mol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde kondensiert und Ethylacetat (25 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt. Nach Abfiltrieren des weißen Feststoffs wurde das Filtrat eingeengt und das Produkt durch Chromatographie an Silica gereinigt Schmelzpunkt ca. 66ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;O&sub2;S (282,4): Berechnet: C 68,04; H 9,28; S 11,35.
- Gefunden: C 67,98; H 9,20; S 11,24.
- [2-[[3,4-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethoxy]essigsäure
- Chloressigsäure (1,88 g) wurde einer Lösung des Produktes von Beispiel 10 (5,64 g) in tert.-Butylalkohol zugesetzt. Kalium-tert.-butoxid (8,96 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 22 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktion wurde mit 5% Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Ethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Die NaHCO&sub3;-Extrakte wurden auf etwa pH 2 mit 1N HCl angesäuert und dreimal mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Bildung des unreinen Produktes. das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereingt, Schmelzpunkt ca. 86ºC.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub4;S (340,47): Berechnet: C 63,50; H 8,29; S 9,42.
- Gefunden: C 63,52; H 8,02; S 9,46.
- (±)[2S*-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R* -methylpropoxy]essigsäure
- (a) Ausgehend von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(2-hydroxy-1-methylpropyl)thio]phenol des Beispiels 7 und unter Anwendung der Methode des Beispiels 11 erhielt man die Titelverbindung, Schmelzpunkt ca. 89º-92ºC, Massenspektroskopie 368 (M+).
- (b) In einer alternativen Methode wurde ein trockenes, mit Argon ausgespültes Gefäß mit 1,6 kg Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) beschickt, was dann dreimal mit einer Gesamtmenge von 21 kg n-Heptan gewaschen wurde. Das Reaktionsgefäß wurde auf -20ºC abgekühlt und 41 l trockenes Tetrahydrofuran (THF) wurden unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 4,0 kg (±)-2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(2S*-hydroxy- 1R*-methylpropyl)-thio]-phenol in 16 l Tetrahydrofuran wurde langsam der Natriumhydridsuspension zugesetzt und das Gemisch auf 0-5ºC erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde bei vermindertem Druck entfernt und 12 Dimethylsulfoxid wurden unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 1,9 kg Natriumchloracetat in 40 l Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Als die Reaktion beendet war, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde, wurde das Reaktionsgemisch etwa 178 l Wasser bei 5-10ºC zugesetzt und die wäßrige Lösung zweimal mit einer Gesamtmenge von 60 l n-Heptan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 14 l 4N Salzsäure angesäuert und dreimal mit einer Gesamtmenge von 95 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit einer Gesamtmenge von 74 l Wasser und einmal mit 20 l gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über 2,0 kg wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in 40 l unter Rückfluß gehaltenem n-Hexan gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, zweimal mit einer Gesamtmenge von 20ln-Hexan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuumofen getrocknet unter Bildung von 4,27 kg (90% der Theorie) (±)[2S* -[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-IR*-methylpropoxy)]essigsäure (erste Ausbeute). Das Hexanfiltrat wurde unter Vakuum eingeengt unter Bildung von zusätzlichen 0,23 kg des Produktes (4,80% der Theorie).
- 2-[[2-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyljthio]-N-(2- pyridinylmethyl)acetamid
- Oxalylchlorid (0,39 g, 0,0031 Mol) wurde durch eine Spritze einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 4 (1,0 g, 0,0028 Mol) in Benzol (50 ml) zugesetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde durch Rotationsverdampfung unter verringertem Druck eingeengt zu einem Öl, das in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst wurde. 2-(Aminomethyl)-pyridin (0,30 g, 0,0028 Mol) und Triethylamin (0,5 ml) wurden beide zugesetzt und die Lösung 4 Tage lang gerührt. Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat durch einen Rotationsverdampfer zu einem Öl eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Elementaranalyse (446,7).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 64,54; H 7,67; N 6,27.
- Gefunden: C 64,39; H 7,58; N 6,37.
- (±)2S*-[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropoxy]- N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 13, wobei man anstelle von Beispiel 4 Beispiel 12 anwandte und anstelle von 2-(Aminomethyl)pyridin 2-(2-Methylaminoethyl)-pyridin verwendete. Nach Silicagelchromatographie wurde das Rohprodukt in das Hydrochloridsalz umgewandelt durch Zugabe von Chlorwasserstoffgas zu einer Ethylether Lösung. Diese Lösung wurde zu einem Öl eingeengt mit einem Rotationsverdampfer. Dieses Öl wurde in Wasser (10 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer zu einem Öl abgestreift. Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab die Titelverbindung Die Strukturbestimmung stützte sich auf Massenspektrometrie und Elementaranalyse (486,7).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C 69,10; H 8,70; N 5,76.
- Gefunden: C 68,94; H 8,48; N 5,85.
- 2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-(3- pyridinylmethyl)acetamid
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 13, wobei man anstelle von 2-(Aminomethyl)pyridin 3-(Aminomethyl)pyridin verwendete. Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, DSC ca. 122ºC. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren, Massenspektroskopie und Elementaranalyse (446,7).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 64,54; H 7,67; N 6,27.
- Gefunden: C 64,44; H 7,65; N 6,28.
- 3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-methyl- N-[2-(2-pyridinyl)ethyljpropanamid
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 13, wobei anstelle von Beispiel 4 Beispiel 6 angewandt wurde und anstelle von 2-(Aminomethyl)pyridin 2-(2-Methylaminoethyl)pyridin verwendet wurde. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Elementaranalyse (488,8).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 66,35; H 8,25; N 5,73.
- Gefunden: C 66,25; H 7,86; N 5,69.
- (±)2S*-[[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]1R* -methylpropyl]thio]-N-(4-pyridinylmethyl)acetamid
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 13, wobei anstelle von Beispiel 4 Beispiel 9 angewandt wurde und anstelle von 2-(Aminomethyl)pyridin 4-(Aminomethyl)pyridin verwendet wurde. Die Struktur stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Elementaranalyse (474,7).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 65,78; H 8,07; N 5,90.
- Gefunden: C 65,57; H 7,83; N 5,88.
- 1-[2-[2-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethoxy-1-oxoethyl]- 4]methylpiperazin
- Oxalylchlorid (1,55 g, 0,0122 Mol) wurde einer kalten (0ºC) Lösung der Titelverbindung von Beispiel 11 (0,50 g, 0,00148 Mol) in Benzol (5 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 Minuten lang kalt gerührt und weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur und dann zu einem Öl mit einem mäßigen Stickstoffgasstrom eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden N-Methylpiperazin (0,163 g, 0,00148 Mol) und Triethylamin (0,2 m, 0,00148 Mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (5ml) wurde zugesetzt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Silicagelchromatographie greinigt und aus Hexan umkristallisiert, DSC ca. 83ºC. Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Elementaranalyse (422,6).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;O&sub3;N&sub2;S: C 66,37; H 9,06; N 6,63; S 7,59.
- Gefunden: C 65,53; H 9,26; N 6,59; S 7,77.
- (±)1-[2-[2S*-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R* -methylpropoxy]-1-oxoethyl]-4-(phenylmethyl)piperazin
- Die Titelverbindung von Beispiel 12 (1,0 g, 0,0027 Mol) wurde Thionylchlorid (0,6 ml, 0,0081 Mol) zugesetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Toluol (50 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch durch einen Rotationsverdampfer bei verringertem Druck eingeengt. Das Verfahren wurde mit Methylenchlorid (50 ml) wiederholt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Unter Rühren wurde eine Lösung von 1-Benzylpiperazin (0,47 g, 0,0027 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise zugesetzt, gefolgt durch Triethylamin (2 ml). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, zu einem Öl durch mäßigen Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, filtriert und durch Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, daß durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Massenspektrometrie.
- 1-[2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1- oxoethyl]-4-methylpiperazin
- Oxalylchlorid (0,39 g, 0,0031 Mol) wurde durch eine Spritze der Titelverbindung von Beispiel 4 (1,0 g, 0,0028 Mol) in Benzol (50 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter verringertem Druck mit einem Rotationsverdamper zu einem Öl eingeengt, das in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) gelöst wurde. Eine Lösung von 1-Methylpiperazin (0,28 g, 0,0028 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt gefolgt durch Triethylamin (0,5 ml) und die dabei entstehende Lösung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt. Das dabei entstehende Öl wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarotspektren und Elementaranalyse (438,7).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 62,97; H 8,73; N 6,39.
- Gefunden: C 62,68; H 8,45; N 6,34.
- 1-[3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1- oxopropyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 20, wobei die Verbindung des Beispiels 4 durch die Verbindung des Beispiels 6 und 1-Methylpiperazin durch 4-Piperidinopiperazin ersetzt wurden. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarot- und Massenspektroskopie Und Elementaranalyse (520,85).
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C 66,88, H 9,29; N 5,38.
- Gefunden: C 66,86; H 9,61; N 5,49.
- (±)1-(4-Acetylphenyl)-4-[2-[[2S* -[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylprpyl]thio]-1-oxoethyl]piperazin
- Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 20, wobei die Verbindung des Beispiels 4 durch die Verbindung des Beispiels 9 und 1-Methylpiperazin durch 4'-Piperazinoacetophenon ersetzt wurden. Die Strukturbestimmung stützte sich auf NMR, Infrarot- und Massenspektroskopie.
Claims (23)
1. Eine Verbindung der Formel
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander tert.-
Alkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten; Alk¹ gerad- oder
verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; X Schwefel oder
Sauerstoff bedeutet; Alk² gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet; M 0, 1 oder 2 ist und R
bedeutet, worin R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Alk³ gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
bedeutet, worin Y CH, N, O oder S bedeutet; R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl,
Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Acyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyl, Benzyl mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Acyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, oder ein 5
- bis 7-gliedriges heterocyclisches Amin mit einem oder zwei Heteroatomen bedeutet,
und R&sup7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stereoisomer oder geometrisches Isomer davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stereoisomer oder geometrisches
Isomer davon, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet
und R
a)
bedeutet, worin R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alk³ gerad
- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R&sup4; Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
b)
worin Y CH, N, O oder S ist; R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl mit einem
oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Acyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyl, Benzyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus
Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Acyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, oder ein 5- bis 7-gliedriges
heterocyclisches Amin mit einem oder zwei Heteroatomen bedeutet und R&sup7; Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
und R² C&sub4;-C&sub1;&sub0;-tert.-Alkyl
bedeuten.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar
2-[[2-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-(2-pyridinmethyl)acetamid.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar (±)2S*
-[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropoxy]-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]acetamid.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar 2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethyl
ethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar
3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]propanamid.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar (±)2S*
-[[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropyl]thio]-N-(4-pyridinylmethyl)acetamid.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar
1-[2-[2-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethoxy-1-oxoethyl]-4]methylpiperazin.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar (±)1-[2-[2S*
-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropoxy]-1-oxoethyl]-4-(phenylmethyl)piperazin.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar
1-[2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1-oxoethyl]-4-methylpiperazin.
12. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar
1-[3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyljthio]-1-oxopropyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und zwar (±)1-(4-Acetylphenyl)-4-
[2-[[2S*-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thiol-1R*-methylpropyl]-
thio]-1-oxoethyl]piperazin.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungs
- und Allergiezuständen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung
nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungs- und
Allergiezuständen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin diese
Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
2-[[2-[3,5-Bis(1,1-dimethyl-ethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-
(2-pyridinmethyl)acetamid;
(±) 2S*-[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropoxy]-N-met
hyl-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]acetamid;
2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]-
thio]-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid;
3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-
methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]propanamid;
(±)2S*-[[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropyl]thio]-N-(4-pyridinylmethyl)acetamid;
1-[2-[2-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethoxy-1-
oxoethyl]-4]methylpiperazin;
(±)1-[2-[2S*-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropoxy]-1-oxoethyl]-4-(phenylmethyl)piperazin;
1-[2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1-
oxoethyl]-4-methylpiperazin;
1-(3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1-
oxopropyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin und
(±)1-(4-Acetylphenyl)-4-[2-[[2S*-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-
hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropyl]-thio]-1-oxoethyl]piperazin.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung eines entzündlichen oder allergischen Zustandes.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung eines entzündlichen oder allergischen Zustandes.
19. Verwendung nach Anspruch 17, worin diese Verbindung ausgewählt ist aus
der Gruppe bestehend aus
2-[[2-[3,5-Bis(1,1-dimethyl-ethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-
(2-pyridinmethyl)acetamid;
(±)2S*-[2-[[3,5-Bis (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropoxy]-N-met
hyl-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]acetamid;
2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxypheny]thio]ethyl]thio]-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid;
3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-N-
methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]propanamid;
(±)2S*-[[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropyl]thio]-N-(4-pyridinylmethyl)acetamid;
1-[2-[2-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethoxy-1-
oxoethyl]-4]methylpiperazin;
(±)1-[2-[2S*-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]-1R*
-methylpropoxy]-1-oxoethyl]-4-(phenylmethyl)piperazin;
1-[2-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1-
oxoethyl]-4-methylpiperazin;
1-[3-[[2-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]thio]ethyl]thio]-1-
oxopropyl]-4-(1-piperidinyl) piperidin und
(±)1-(4-Acetylphenyl)-4-[2-[[2S*-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-
hydroxyphenyl]thio]-1R*-methylpropyl]-thio]-1-oxoethyl]piperazin.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Inhibierung von 5-Lipoxygenase.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von Asthma.
22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von Psoriasis.
23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes zur Stimulierung oder Inhibierung von Superoxid-Erzeugung.
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