JPS61191670A - 抗炎症および抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 Ａ６発明の分野 本発明は新規のヒンダードアミドに関し、そして更に詳
しくは、５−リポキシゲナーゼ阻害剤でありそして抗炎
症および抗アレルギー剤として有用であるマルチシクロ
アルキルおよびアザマルチシクロアルキルアミドに関す
る。

アラキドン酸およびその同族体、不飽和脂肪酸カフロス
タグランジン類、トロンボキサン朔、５．１１−１１２
−および１５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥ
ＴＥｓ　、　ＤＩＨＥＴＥｓ　、　ＴＲよりＥＴＥｓ　
）ならびにヒドロツヤ−オキシエイコサテトラエン酸（
ＨＰＥＴＥｓ　）　　およびロイコトリエン類の前駆体
であり、それらのすべてが顕著な生理効果を有すること
はよく認識されている。５−リボキシデナーゼ経路を経
て誘導されるロイコトリエン類は、喘息の症状の発現に
対する主要な貢献物質、そして直接高感受性反応および
炎症のメゾイエイタである。

ロイコトリエン類は炎症浸出物中に見出され、そして炎
症の間の細胞侵襲の過程に含まれる。

四ロイコトリエン類”（１ｅｕｋｏｔ、ｒｉｅｎｅｓ”
）なる語は、喘息および他の直接高感受性反応における
重要なメゾイエイタである緩徐反応物質［ｓｌｏｗ−ｒ
ｅａｃｔ＋ｉｎｇ　５ｕｂａｔ＋ａｎｃｅ　（ＳＲ８）
　］のような種類の物質を記載するための一般的用語と
して使用される。免疫的に生成するＳＲ８は、通常アナ
フィラキシ−の緩徐反応物質（５Ｒ８−Ａ）として示さ
れる。５Ｒ８−Ａは、１４、Ｒ４、Ｃ４、ＤいＲ５およ
びＲ４として知られているロイコトリエン類（ＬＴ）か
らなる。ＬＴＣ４は、長時間持続する気管支収縮効果を
生じさせることにおい℃、ヒスタミンより少くとも１０
０倍強力である。ロイコトリエン類はまた、血管透過性
を増加させ、そして減少した心臓排出およびそこなわれ
た心室収縮を生じる。ＬＴＢ　４は、炎症性腸疾病にお
ける炎症の重要なメゾイエイタでありうる。

化学走性は、細胞の移動の方向がそれらの環境内の物質
によって決定される反応である。それは炎症が感染剤（
１ｎｆｅｃｌｉｏｕｓ　ａｇｅｎｚ　）　％　　アレル
ギー攻撃、あるいは他の前炎症性刺激によって生じるい
ずれでも、白血球を血液から炎症部位へ運ぶ１つの主要
な過程である。ＬＴＢ、は好中球および単核球について
化学走性であるばかりでなく、また好酸球移動の刺激に
おいて高度に活性である。

好酸球の浸潤は６雅のアレルギー反応の組織的特徴の１
つである。

５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するペノキサグロ７
エンを除いて、アスぎリンおよび他の非ステロイド性抗
炎症剤（Ｎ８ＡＩＤｓ　）　、たとえはインドメタシン
、イブプロフェン、フェノプロフェン等は、アラキドン
酸の７クロオキシｒナーゼ経路を経るプロスタグランジ
ン類の合成を阻害する。

それらプロスタグランシンシンセターゼ阻害剤は一般に
抗炎症、解熱および鎮痛活性を発揮し、そして関節炎の
治療に広く使用されている。非ステロイド性抗炎症剤は
、直接高感受性反応において役割を果たし、そしてまた
顕著な前炎症効果を有する５−リポキシゲナーゼ経路を
通って誘導されるアラキドン酸の追加前炎症誘導体の形
成を導き、うる。Ｎ５ＡＩＤｓ単独の投与は、気管支痙
景反応性；皮膚発疹；腹痛の症候：発熱；悪心：はき気
および嘔吐；ならびにアナフィラキシ−を包含するアレ
ルギー反応を導きつる。この理由で、アスピリンおよび
他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ　）は、喘
息の、あるいはアスピリンまたは他のＮ５ＡＩＤｓに対
し従来アレルギー感受性を有した患者については一般的
に禁忌である。

アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸多段（
ｃｏｓｃａｄｅ　）　、ならびに５−リポキシｒナーゼ
および他のアラキドン酸多段変換生成物の意義および相
互反応の［１ｋに先立って、有効な治療剤についての探
索は主にアレルギーおよび炎症の症状を治療する薬剤に
基くものであった。それ故それら状態のメゾイエイタの
形成を選択的に遮断する新しい医薬を開発するための努
力がなされ、そして本発明は５−リボキシデナーゼ経路
の代謝的に安定な阻害剤であり、そして喘息、ならびに
他のアレルギー性および高感受性反応、ならびに多くの
型の炎症の治療において有用であるマルチシクロアルキ
ルおよびアゾマルチシクロアルキルアミドを提供する。

現在まで、ベノキサプロフェンは、５−リボキシデナー
ゼ阻害活性を有する唯一の商業的抗炎症剤であった。不
都合な副作用の故に市場から撤回するに先立ち、ペノキ
サプロフェンは、工具にする（　ｃｒｉｐｐｌｉｎｇ　
）関節炎および乾麺の治療において、有意義な前進を示
したと考えられた。従って炎症およびアレルギー反応に
賞を有する機構を遮断し、そしてたとえば関節炎、喘息
、乾勝および他の皮膚疾患、アレルギー反応および他の
５−リポキシゲナーゼ介在状態を治療するのに安全に使
用することのできる薬剤に対する長く続いた要求が残っ
ている。それらの副作用を緩解し、そしてそれらの所望
の医療性質を支持するために、他のリボキシデナーゼ、
たとえばシクロオキシデナーゼの阻害剤と共に投与する
ことのできる薬剤に対する要求がまた存在している。

ベント・サミュエルソン（Ｂｅｎｇｉ　Ｓａｍｕｅｌｓ
ｏｎ　）１、″ロイコトリエンズ：メディエイターズ・
オフ・イメジエイト・ハイパーセンシティビデイ・リア
クションズ・アンド・インドメタシン”（”　Ｌｅｕｋ
ｏｚｒｉｅｎｓ　：　Ｍｅｄｉａｚｏｒｓ　ｏｆ　ｉｍ
ｍｅｄｉａｔｅＨｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔ、１ｖｉｚｙ　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｉｎｆｌａｍｍａｉｉｏ
ｎ”）サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、２２０巻、５
６８〜５７５頁（１９８３年５月）；ミカエル・ケー・
バッハ（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、　Ｂａｃｈ　）、１イン
ヒビターズ・オフ・ロイコトリエン・シンセシス・アン
ド・アクション”（Ｉｎｈｉｂｘｔ、ｏｒｓ　ｏｆ　Ｌ
ｅｕｋｏｚｒｉｅｎｅ１６３〜１９４頁、〔アカデミツ
ク・プレス・インコーホレーテッド（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、　）、１９８４年〕；シー・ダ
プリュ・リー（ｃ、ｗ。

Ｌｅｅ）等、”ヒユーマン・バイオロジー・アンド・イ
ミュノリアクティビティ・オフ・ロイコトリエンズ″（
Ｈｕｍａｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄＩｍｍｕｎｏｒｅ
ａｃ−ｚｉｖｉｚｙ　ｏｆ　Ｌｅｕｋ、ｏｒ、ｒｉｅｎ
ｅｓ”）、アト２１９〜２２５頁〔レーベン・プレス（
ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　）　、−”ニーヨーク、１９８
４年〕；エディトリアル、６０イコトリエンズ・アンド
・アゾ−・リポキシｒナーゼ・プロダクツ・イン・デ・
パンセゴネシス・アンド・セラビー・オプ・ソリアシス
・アンド・デルマトーゼズ”（Ｅｄｉｚｏｒｉａｌ　。

”　Ｌｅｕｋｏｚｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　０Ｚｋ１８ｒ
　ＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅＰｒｏｄｕｃｚｓ　ｉｎ　
ｔｈｅ　Ｐａｉｈｅｇｏｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ
ａｐｙ　ｏｆ１１９巻、５４１〜５４７頁（１９８３年
７月）：ロバー１・・エイ・ルイス（Ｒｏｂｅｒｚ　Ａ
、　Ｌｅｗｉｓ　）等、１ア争レビユー・オプ・リース
ント・コントリビューションズ・オン・バイオケミカリ
−・アクティブ・プロダクツ・オデ・アラヒドネイト・
コンバージョン”（Ａ　ＲｅｖｉｅＷｏｆ　Ｒｅｃｅｎ
ｔＣｏｎｚｒｉｂｕｔｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌｌｙ　Ａｃｔ＋１ｖｅＰｒｏｄｕｃｉａ　ｏｆ　
Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔ＋ｅ　Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　
　″　）、４巻、２号、８５〜９０頁（１９８２年）：
ミカエル・ケー・バラ／％　（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、　
Ｂａｃｈ　）　、パイ頁（１９８４年）；イー・エル・
ベラカー（Ｅ。

バー・サイエンス・パデリツシャーズ・ビー・ブイ（Ｅ
ｌｉｖｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　
Ｂ、　Ｖ、　）　、アムステルダム、１９８６年〕；ビ
ー・シャロン（Ｐ、　８ｈａｒｏｎ　）およびダプリュ
・エフ・ステンソ（１９８４年）；およびエム・ダプリ
ュ・マッシ２１７巻、１２５５（１９８２年）参照。

本発明はアラキドン酸多段の５−リポキシゲナーゼ経路
を遮断し、従ってアレルギーおよび炎症に責を有するロ
イコトリエン類の形成ヲ辿断する化合物を提供し、そし
てそれ故単独で、あるいは他Ｏオキシｒナーゼ阻害剤た
とえば非ステロイド性抗炎症剤（シクロオキシデナーゼ
阻害剤〕との組合せにおいて、アレルギー性および高感
受性反応ならびに炎症の治療において有用な新しい洩類
の治療剤を示す。

丁べてがザ・ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｔｈｅ　Ｄ
ｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　　に譲
渡されているワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ　）　　等の米国
特許第４，０２９，８１２号、ならびに第４，０２９，
８１２号の分割出願から発行された関連米国特許第４，
０７３，８４１号および第４．［１７８，０８４号は抗
脂血症であり、そして血漿脂質水準、特にコレステロー
ルおよびトリグリセライド水準の減少において有用な２
−（３，５−シーｃｅｒｚ−ブチルー４−ヒドロキシフ
ェニル）チオカルボン酸を開示している。

ワグナ−等のそして関連する化合物はまた、文献中に可
塑剤および殺虫剤として報告されている。

たとえば、ケミ−・テクノロシア（Ｋｈｉｍ。

ＴｅｋｈｎｏＬ、　）、　２０（４）、５６８〜５７４
（１９７７）；ドイツ特許公開第２，７１３，１２５（
Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、　）９０（１９）　：　１５１８０
２Ｘが興味深い。

要約 本発明の化合物は、次式 ｃ式中、Ｒ工およびＲ２は、ハロ、フェニル、置換フェ
ニルおよび次式 （式中、ｎ、ｍおよびｐは個々に１から８までの、ｉｈ
であり、ただｌ、ｎ　＋ｍ　＋ｐは１０もしくＬそれ以
下である）の基からなる群の等しいかまたは異ったもの
であり；Ｘは、チオ、・スルフィニルまたはスルホニル
であり；Ａ１には、直鎖又は分枝鎖の低級アルキレンで
あり、モしてＲ３は、　ビシクロアルキルアミノ、トリ
シクロアルキルアミノ、アずビシクロアルキル、アずト
リシクロアルキル、アゾビシクロアルキルアミノ、アゾ
トリシクロアルキルアミンまたはジシクロアルキルアミ
ノからなる群から選択される〕によって示される立体的
に妨害された多環状アミドである。

本発明の化合物は、アレルギー性および高感受性反応、
ならびに炎症の治療において有用である。

本化合物は、単独で、あるいは１種もしくはそれ以上の
７クロオキシデナーゼ阻害剤・どの組合せにおいて、関
節炎および他の炎症性関節疾病、喘息、増殖性皮膚疾病
たとえば転層等の治療に有用である。

好ましい態様の詳細な記述 本発明の化合物は、一般的に、アレルギー性または高感
受性反応あるいは炎症の患者に対し、１日０．１から１
００■／に９まで、好ましくは０．５から５０１Ｒ９／
ｋｆ９までの経口または非経口用量で、好ましくは分割
された用量において投与され、そして増殖性皮膚疾病た
とえば乾嚇の患者に対し好ましくは局所的に適用される
。本化合物は、単独の治療剤として、あるいは特にたと
えば通常の非ステロイド性抗炎症剤に前炎症性またはア
レルギー性応答を発揮する患者において、他の薬剤たと
えばシクロオキシデナーゼとの組合せにおいて投与しう
る。もしも急速な応答が、たとえば喘息の若干の事例に
おける如く、望ましいならば、非経口投与が好ましい。

概していえは、本発明の化合物は、ハロまたはトシル置
換脂肪族アシルマルチ環状またはアゾマルチ環状アミド
上のハロゲノまたはトシレートを塩基の存在においてチ
オールにより置換することによって遂行される。適当な
アルケニルアシルアミドの二重結合に対するチオールの
添加はまた、置換脂肪族カルボン酸またはエステルに対
して行うことができ、それはついで対応の酸クロライド
と所望のマルチ組状アミンとの反応を経由してアミドに
変換される。エステルは、酸クロライドへの変換に先立
ち、好ましくは、たとえばオキサリルクロライドにより
対応の酸に加水分解される。

スルホンおよびスルホキサイドは、たとえばｍ−クロロ
過安息香酸またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムでのスルフ
ァイドの酸化により容易に製造される。

適当なアミンは次のものを包含するが、それらに限定さ
れない： Ｎ−トリシクロ［３，３，１，１〜７〕デセー１−イル
アミン； Ｎ−ｒ：、６．６−シメチルビシクロ［３，１，１）、
ヘプト−１−イルアミン； Ｎ−エンド−ビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル
アミン； Ｎ−トリシクロ［：３．３．１．１３・７〕デセー２−
イルアミン： Ｎ　ｇ　Ｎ　−ジシクロヘキシルアミン；３−アずビシ
クロ［３，２，２Ｅノナン；Ｎ−〔１−アずビシクロ［
２，２，２］オクタ−６−イルアミン； ６−アザビシクロ〔３，２，２］ノナン；４−アゾトリ
シクロ〔４，４，０，０３＋８〕デカン；４−アゾトリ
シクロ［４，３，１，１３・８〕ウンデカン； １１−アザビシクロ〔４，４，１）ウンデカン；６−ア
ミノ−９−アザビシクロ〔３，３，１］ノナン； ２−アミノビシクロ［：２．２．１　）ヘプタン；２−
アミノ−１，７，７−）リメチルビシクロ［２，２，１
）へブタン； １−アミノ−２−アずトリシクロ〔３，３゜１６１３・
７〕デカン、等 上記の親油性に妨害されたアミンは、Ｃ−架橋シクロア
ルキルアミンおよびＣ−架橋アブシクロアルキルアミン
である。

ここで使用する”低級アルキル”なる飴は、炭素原子１
から６個までを有する直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピ
ル、ｎ−エチル、５ｅｃ−エチル、　ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、ｎ−ベキシル等を示す。

ここで使用する６低級アルキレン”なる語は、炭素原子
１から６個までを有する直鎖または分枝鎖の低級アルキ
レン基、即ちメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１
ｓｏ−７’ロビレン、ｎ−ブチレン、５ｅｃ−ブチレン
、１．１−ジメチルエチレン、ｎ−ペンチレン、２−メ
チルブチレン、２．２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキ
シレン等を示′ｆ。

Ｘにより示される基は、好ましくはチオまたはスルフィ
ニル、そして最も好ましくはチオである。

次式 ％式％） により示される好ましい基は、ｎおよびｍが好ましくは
１または２である第三級アルキル部分を包含し、そして
最も好ましい基は、ｎ、ｍおよびｐが１の基、即ちｔ−
ブチルにより示される。

ここで使用する６ハロ”なる語は、クロロ、ブロモ、フ
ルオロおよびヨウドを包含する。

１低級アルコキシ”なる語は、１から６個までの直鎖ま
たは分枝鎖の炭素原子を有するアルコキシ基、即ちメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
等を示す。

１＃換フエニル“なる語は、Ｒ４についてはアミン、ハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノア
ルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ等、Ｒ１およびＲ２については
ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシ
からなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換
基を有するフェニルを示す。

本発明の化合物の選択的活性を、次の検体を使用して先
ず決定した。

試験Ａ−選択された５−リポキシｒナーゼ阻害剤の特異
性をチェックするために、大豆１５−リポキシゲナーゼ
のインビトロ阻害検定を使用する。

大豆リポキシゲナーゼによりアラキドン酸の１５−　Ｈ
ＰＥＴＥへの酸化の間の酸素摂取を、阻害剤の存在およ
び不存在において、参照標準としてノルジヒドロン゛ア
ヤレテン酸（ＮＤＧＡ）’ｉ使用して測定する。１００
μＭにおいて阻害する化合物を史に試験して、工Ｃ５ｏ
値を決定する。”　ＩＣ″は１阻害濃度”　（”　１ｎ
ｈｉｂｉｔ、Ｏｒ’ｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ”
）ｆｅ示す。

試験Ｂ−抗炎症、抗アレルギー活性の決定＝５−リボキ
７ｒナーゼのインビトロ阻害。ラットの好塩基性白血病
細胞ホモシネ−）　［ＲａｚＢａｓｏｐｈｉｌｉｅ　Ｌ
ｅｕｋｅｍｉａ　Ｃｅ１ｌ　Ｈｏｍｏｇｅｎａｔ＋ｅ　
（ＲＢＬ　−１）の１００，０００Ｘ、９上清画分を、
５−リポキシゲナーゼ酵素源として使用する。酵素を、
試験化合物の存在および不存在において　［１−１４０
）−アラキドン酸およびＣａ”＋　とインキュベートす
る。５−リポキシゲナーゼの生成物、５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ　）を薄層クロマト
グラフィにより分離し、そして放射活性により測定する
。５−　ＨＥＴＥ合成を６０％もしくはそれ以上阻害す
る化合物は、その濃度において活性と考えられる。最初
のスクリーニング量は１Ｘ　１０−’　Ｍである。化合
物が１０″″′Ｍにおいて５−　ＨＥＴＥ合成を５０％
以上阻害するとき、その化合物は、工Ｃ５ｏ値を決定す
るために多数用量水準で試験する。

試験Ｃ−細胞中における緩徐反応物質（８Ｒ８）生合成
の阻害。ラットの好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ　−１）
による８Ｒ８合成を、単独および試験化合物との組合せ
におけるイオノホール（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　）　Ａ　
２３１８７との細胞のインキュベーションにより誘導す
る。培地中に放出されたＳＲ８を、高圧液体クロマトグ
ラフィ、シンチレーションカウンティングまたは生物検
定により測定する。生物検定においては、ＳＲ８産生の
阻害パーセントは、摘出したモルモット回腸の切片の等
価の収縮を導くのに組織浴中に必要な処理および対照媒
質の量を決定することによって評価する。

ＳＲ８生合成を５０チもしくはそれ以上阻害する化合物
は、もしも当量の化合物がＳＲ８による同棲阻害するな
らば、それはＳＲ８生合成阻害剤として不活性と考えら
れる。試験化合物の初期スクリーニング量はｌＸ１０−
’ＭおよびｌＸ１０−’Ｍである。

試験り一人血小板１２−リポキシｒナーゼのインビトロ
阻害。血小板融解物の４００，０００　×、＠上清を、
試験化合物の存在および不存在においてＨ−１′Ｃ〕−
標識アラキドン酸とイン中ユペートする。変換生成物、
１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１２−ＨＥＴ
Ｅ　）を、薄層クロマトグラフィによる単離の後に定量
する。最初１００μＭ濃度においてスクリーニングして
、１２−ＨＥＴＥの合成を３０％もしくはそれ以上阻害
する化合物は、活性と考えられる。　ＩＣ，。値は、活
性化合物につき決定する。

試験Ｅ−ヒツジ精の５ミクロゾームシクロオキシｒナー
ゼのインビトロ阻害。試験化合物の存在または不存在に
おけるアラキドン酸シクロオキシデナーゼ反応速度を、
酸素摂取を追跡することにより決定する。１０−’Ｍに
おいて阻害する化合物を更に試験して、工Ｃ５ｏ値を決
定する。

以下の実施例で、本発Ｆ！Ａを更に説明する。

例１ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネートの製造Ｈ３ 機械攪拌機、がス導入口、温度計およびガス導入口、温
度計およびがス排出口を付した５ノ容三頚丸底フラスコ
に、２，６−シーｓｅｒ’ｓ−ブチルフェノール（４７
４，９，２，３０モルつ、チオシアン酸アンモニウム（
７３，１２ＩＩ、　４．８３モル）およびメタノール（
１２００１１１７）ｔ−加えた。反応混合物を、氷／塩
浴中で攪拌しモして０℃に冷却した。

温度をＯかも１０°０までに維持して、塩素ガスを混合
物を約１時間かかつてゆっくり吹き込み、それにより反
応混合物は不均一な黄色となった。ついでアンモニアガ
スを反応混合物に約１−）時間かかつて吹き込み、反応
混合物は０から１ｏ０ｃまでの間の温度に維持した。反
応混合物を０℃で更に１時間攪拌し、冷蒸留水２１中に
注入し、そして１夜冷蔵した。水性層を傾斜し、そして
固体をメタノールに取り、水から沈澱さ、せ、濾過し、
モして五酸化リン上で２日間乾燥した。生成したゴム状
黄色固体をペンタンから再結晶し、そして真空中で乾燥
して、生成物が白色粉末として生成した、融点６１．５
〜６６℃。

元素分析値：　Ｃ１５Ｈ２１ＮＳＯとして理論値：　Ｃ
６Ｂ、４０　　Ｈ８，３０Ｎ　５．３２　８１２．１７
測定値：　Ｃ６８，８５Ｈ８，０５Ｎ　５．２９　３１
２．１２例２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造 ６．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート（５５，９゜０．２０９モ
ル）を、アセトン（２００ｄ）中に、冷却した。トリエ
チルホスフィン（２４，７ｇ、０．２０９モル）を１時
間かかつて滴下し、ついで反応混合物を攪拌しつつ室温
に加温した。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、そして生成
した油をシリカ上でクロマトグラフィした。チオールを
含有する画分を合せ、溶媒を除去して、白色粉末が生成
し、それをメタノール水／から再結晶し、そして乾燥し
て、所望生成物４３．３　、！ｉ＋が生成した。ＮＭＲ
は、生成物の真正であることを確証した。

例６ Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシル−２−ｆロパンアミドの製造 エチルエーテル（１００１１Ｌｌ）中のジシクロヘキシ
ルアミン（１９，９２ａＪ、　０．１０モル）およびト
リエチルアミン（２７，８８１ｄ、０゜２０モル）の溶
、液を、０℃に冷却した。エチルエーテル（２０＃ＩＡ
）中のアクリロイルクロライ）−”　（７，９３ａＪ、
　　０．１モル）の溶液を加え、そして浴液を１２時間
攪拌し濾過し、そして濃縮して、生成物を固体として得
、それを真空中で乾燥した。構造はＮＭＲにより確認し
た。

例４ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキ
シルプロパンアミドの製造 ｒ５Ｃ ■ Ｈ，Ｃ 例３の表題化合物（１，９，９，０，００８モル）、２
．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカゾ
トフェノール（２，！９，０．００８モル）およびトリ
エチルアミン（０，５ｍ）を、メタノール（２５ｒＩＬ
ｌ）中で約１２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で真空
中除去し、組物質をシリカ上のクロマトグラフィにより
精製し、そしてへキサンから再結晶した、融点約１６８
．５〜１７２℃。

元素分析値’　０２９Ｈ４７０２ＮＳ　（分子量４７３
．７６　）として 計算値：　Ｃ７３，５２Ｈ１０，００Ｎ　２．９６　８
６．７７測定値：　Ｃ７３，４３Ｈ１０，２４Ｎ　２．
９）　８６．９）例５ Ｎ−トリシクロ〔６゜３．１．１３・）〕〕デー−１−
イル−２−プロペンアミの製造 エチルエーテル（２５ＩＩＬｌ）中のアクリロイルクロ
ライド（４，０５１ｄ、　０．０５モル）の溶液を、エ
チルエーテル（３００ｍｇ）中の１−アダマンタンアミ
ン（７，６５、ｉ？、０．０５モル）およびトリエチル
アミン（１５，３ゴ、０．１１モル）の冷（＋５°Ｃ）
溶液に加え、そして溶液を室温で７２時間攪拌した。溶
媒を回転蒸発機で除去した。残渣を酢酸エチル（１００
１１ｇ）に溶かし、１０チ塩酸（１００ｍ）および水（
５０ｆｆｉＪ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、油状の固体が
残留し、それをメタノール−酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化した。構造はＮＭＨにより確認した。

例６ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ］　−Ｎ　−）　ＩＪジシ
クロ３．３．１　。１３参）〕〕デー−１−イルプロパ
ンアミの製造 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール（１，１９ｇ、ｏ、
ｏ　ｏ　ｓモル）、例５の表題化合物（１，０３ｇ、０
．００５モル）およびトリエチルアミ／（０，５１１１
１）を、メｐノール（１００ａｄ）中、アルゴン下に、
室温で１２時間攪拌した。溶媒およびトリエチルアミン
を回転蒸発機で除去し、そして生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィにより精良し、酢酸エチル／へ卑サンから
再結晶し、濾過し、そして真空中で乾燥した、融点的１
７２．５〜１７３．５°Ｃ０ 元素分析Ｍ　：　ａ、、７Ｈ，ｌＮｏ２８　　（分子量
４４３．６９　）として 計算値：　Ｃ７３，０９Ｈ９，３１Ｎ　３．１６　８７
．２３測定値：　Ｃ７３，０３Ｈ９゜１８　　Ｎ　３．
０８　８７．３０例７ Ｎ−（３，６−ジメチルビシクロ（３，１，１１１ヘプ
ト−２−イル）−２−プロパンアミドの製造例６の方法
に従い、エチルエーテル（ｓｏ＝）中のアクリロイルク
ロライド（４，０５１７，０，０５モル）の溶液を、エ
チルエーテル（４０（ＩＩＪ）中のトリエチルアミン（
，１５，３μ、０．１１モル）およびノルビニルアミン
（３，９６＆、０．０５モル）の冷（５°Ｃ）混合物に
滴下した。反応混合物を室温にｍａし、そして７２時間
攪拌した。淡黄褐色固体ｆｔ１Ｉｉ１過し、そしてエチ
ルエーテルでよく洗滌した。溶媒およびトリエチルアミ
ンを除去して、表題生成物が油状の固体として残留した
。構造はＮＭＲにより確認した。

元素分析値：　Ｃ１２Ｃ１２Ｈ１（分子量１９３．２８
　）として 計算値：　ｃ　７４．５７　　Ｈ９，９）Ｎ　７゜２４
測定値：　Ｃ７４，２８Ｈ９，６５Ｎ　７．１５例８ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ］−Ｎ−（６゜６−シメチ
ルビシクロＣ３，１，１１ヘプト−２−イル）−プロパ
ンアミドの構造 Ｈ３ 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール（１，１９ｇ、０．
００５モル）、Ｎ−（３，６−ジメチルビシクロ［３，
１，１３ヘプト−２−イル）−２−プロパンアミド（０
，９６１Ｉ、０．００５モル）およびトリエチルアミン
（０，５１ｄ）を、メチレンクロライド（７５＋Ｊ）中
で１時間攪拌した。追加チオール（１ｇ　）　’ｋｍえ
、反応混合物を更に１２時間攪拌した。トリエチルホス
フィン（０，５１ｄ）を加え、そして溶液ｔ−７２時間
攪拌した。溶媒およびホスフィンを回転蒸発機で除去し
、そして生成物を７リカデル上のクロマトグラフィによ
り除去し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した
、融点１５２．５〜１５４°Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ２Ｓ　　（分子ｊｉ４
３１．６８）として 計算値：　Ｃ７２，３４Ｈ９，５５Ｎ　３．２４　８７
．４３測定値：　Ｃ７２，５４Ｈ９，５３Ｎ　３．２０
　　Ｓ　７．５８例９ Ｎ−エンド−ビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル
−２−プロパンアミドの製造 例７の方法に従い、エチルエーテル中のアクリロイルク
ロライド（２（１）７．０．０２５モル）の溶液を、メ
チレンクロライド（２５０１Ｍ）およびエチルエーテル
（２５０１Ｊ）中のエンド−２−アミノノルざルナン（
３，６７ｇ、０．０２５モル）およびトリエチルアミン
（１５，３ＩＩＬｌ）の混合物に、Ｑｋ５°Ｃで３０分
間かかつて加えた。溶液を室温に加温し、そして７２時
間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で蒸発し、新たなメチレ
ンクロライド（４００酩）を加え、そして溶液を６時間
゛還流した。溶媒を回転蒸発機で除去し、モして残渣を
エチルエーテル（５００１１Ｌｇ）に取り、１時間攪拌
し、そして固体を濾取し、そしてエチルエーテルで洗滌
した。

溶媒の除去は、式題生成物を油として残留した。

構造はＮＭＲにより確認した。

例１Ｏ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２，２，１〕ヘゾトー２−イル
−３−［Ｃ３、５Ｓ、ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕フロパンアミドの製
造 例４の方法に従い、例９０宍題化合物（０，８７、ｙ、
ｏ、ｕｏｓモル）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール（１，１９ｇ、０．
００５モル）、トリエチルアミン（０，５１４）および
トリエチルホスフィン（０，５１＋１Ｊ）を、メチレン
クロライド（７５ａｕ）中で１２時間攪拌した。溶媒を
回転蒸発機で除去し、そして生。

放物を７リカ上のクロマトグラフィによりｍｓし酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶し、そして乾燥した、融点１
２８〜１３１℃。

元素分析値’　０２４Ｈ３７ＮＯ２Ｓ　　（分子１４０
５．６２　）として 計算値：　Ｃ７１，４２Ｈ９，２４Ｎ　３．４７　８７
．９４測定値：Ｃ７１゜６９　　Ｈ９，１５Ｎ　３．４
６　８８．１２例１１ Ｎ−）リシクロ［３，３，１。１３．７　］］デー−２
−イル−２−プロペンアミの製造 エチルエーテル（２０１Ｍ）中のアクリロイルクロライ
ド（４，５２，９，０，０５モル）の溶液を、メチレン
クロライド（２００／ＩＩＡ）およびエチルニーチル（
２００ａ）中の２−アダマンチルアミン塩酸塩（９，３
５、ｌｉ’、０．０５モル）およびトリエチルアミン（
３０，６５１ｄ）の攪拌した混合物に、３０分かかつて
滴下した。溶液を１２時間攪拌し、固体を濾過し、そし
てエチルエーテルで洗滌し、そして濾液を油状物までス
トリップ蒸発し、それ全酢酸エチルおよびヘキサン中に
取り、そして１夜放置した。固体′１ｔｆｌＬ過し、ａ
液ｔ−濃縮しそして冷却し、そして橙色固体としての生
成物を濾過しそして乾燥した。構造はＮＭＲにより確認
した。

例１２ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ］　−Ｎ　−）　ＩＪシク
ロ［３，３，１，１３・７〕デセー２−イルプロパンア
ミドの製造 例４の方法に従い、トリエチルアミン（０，５１Ｍ）を
、メタノール（１００１１１Ｊ）中の２，６−ビス（１
Ｊ１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（
１，１９，９，０，００５モル）およびＮ−トリシクロ
［３，３，１，１３−’）アセ−２−イル−２−プロペ
ンアミド（１，０２ｇ、０．００５モル）の溶液に那え
、そして溶液を室温で１２時間攪拌した。溶媒およびト
リエチルアミンを回転蒸発機で除去し、そして生成物を
シリカ上のクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル
／エチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、そして乾燥
した、融点１５５．５〜１５６℃。

元素分析値’　Ｃ２ｙＨａＩＮＯ２Ｓ　　（分子量４４
３．６９　）として 計算値：　Ｃ７３，０９Ｈ９，３１Ｎ　３．１６　８７
．３５測定値：　Ｃ７３，１８Ｈ９，２３Ｎ　３．０９
　８７．２１例１６ ３−（１−オキソ−２−プロペニル）−６−アザビシク
ロ［３，２，２１−ノナンの製造エチルエーテル５０１
１１中のアクリロイルクロライド（４，０５１ｄＸ０．
０５モル）の浴ａｔ−、エチルエーテル２５０ｄ中の６
−アずビシクロ［３，２゜２〕ノナン（３，２６、ｆ、
　０．０５モル）およびトリエチルアミン（１５，３′
ＩＬｌ、０，１１モル）の冷混合物に、攪拌しつつ加え
た。水浴を取り去り、そして反応混合物を室温にｍｉし
、そして７２時間攪拌した。生成した白色物質を濾取し
、そしてエチルエーテルおよび酢酸エチルでよく洗滌し
た。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして残渣をエチルエ
ーテルに叡り、ヘキサンを加え、そして溶液を冷却した
。残留した少量の不浴物を濾過し、そして溶媒を蒸発し
て、生成物が油として残留した。構造はＮＭＲにより確
認した。

例１４ ［：３−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニルコチオ）−１−オキソプロピ
ルツー３−アゾビシクロ（３，２，２’ｌノナンの製造 Ｈ３ コ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノール（１，１９９，０，００５モル）、３−
（１−オキソ−２−プロペニル）−３−アザビシクロ（
３，２，２Ｅノナン（９００ＩＲ９，０，００５モル）
およびトリエチルアミン（１，２５１Ｌｔ’）’ｒ例４
の方法に従って合せ、そしてメタノール（５０１１４）
中、アルゴン雰囲気下に７２時間攪拌した。生成物をシ
リカ上のクロマトグラフィにより精製し、そして酢酸エ
チルおよびヘキサンから再結晶した、融点１１０．５〜
１１２℃。

元素分析値：　Ｃ２５ＨｓｏＮ０２Ｂ　（分子量４１７
．６５）として計算値：　Ｃ７１，０９Ｈ９，４１Ｎ　
３．３５　８７．６８測定値：　Ｃ７１，９４Ｈ９，２
７Ｎ　３．３１　８７．８８例１５ ４−ＣＣ５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ブタン酸の製造 水酸化カリウム薄片（２，５２ｇ、０．０４５モル）を
、アセトン（１０１Ｒ１）中の２，６−ビス（１゜１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノール（３，５
７ｇ、０．０１６５モル）およびエチル４−プロモーブ
チレート（３，２３、！ｉ’、０．０１６５モル）の澄
明な溶液に加えた。水（２０１ｄ）ｆｒ、加え、そして
溶液を１．５時間攪拌し、溶媒を回転蒸発機で除去し、
そして水（５〇ｍ／）を加え、そして混合物をエチル玉
−テル（３ｘ７５１１Ｌｌ）で抽出した。

水性層を濃塩酸で酸性にし、エチルエーテル（２ｘ　５
　Ｑ　ｍｌ　）で抽出し、合せた有機抽出液を水（５〇
−）で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を除去して、油が残留し、それをシリカ上のク
ロマトグラフィにより精製し、エチルエーテル／スケリ
ソルプＢから再結晶し、濾過しそして生成物を真空中、
室温で１２時間乾燥した、融点約１１２〜１１３．５℃
。

元素分析値：　ｃ１８ｎ２８ｏ３ｓ　（分子量３２４．
４８　）として 計算値：　　Ｃ６３，６３Ｈ８，７０８９゜８８測定値
：Ｃ６６゜７１　　Ｈ８，７４Ｅ！　９．５７例１６ ４−［（３，５−ビス（１ｊ１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ］−Ｎ−）リシンク［３，
３，１，１３１７］デセー１−イルブタンアミＰの製造 例１９の表題化合物をベンゼンに溶かし、そして溶液を
水浴中で約５℃に冷却する。ベンゼン中のオキサリルク
ロライＦの溶液を、約５分間かかつて滴下する。水浴を
取り去り、そして溶液を室温に加温し、そして約５時間
攪拌する。ベンゼンを蒸発し、そして新たなベンゼンを
加える。トリエチルアミンおよび１−アダマンタンアミ
ンを溶液に加え、そして１夜攪拌する。ベンゼンを回転
蒸発機で蒸発し、そして生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフィにより精製する。

例１７ Ｎ−１−アゾぎシクロ（２，２，２）オクト−６−イル
−２−クロロ−アセトアミド、七ノ塩酸塩の製造 水酸化カリウム（１０，Ｆ）’ｔ、塩化ナトリウムで飽
和した水（８０１＋１／）中の３−アミノキヌクリジン
ジ塩酸塩（１０，４５１１，０，０５２モル）の溶液に
加えた。３０分間攪拌した後、メチレンクロライド（７
５７ｄ）ｔ−加え、そして層を分離した。

水性層をメチレンクロライド（２ｘ７５ｍＪ）で洗滌し
、そして抽出液を上記メチレンクロライド層と合せ、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、そして容量ヲ１
００′Ｉｔｌに減少させた。メチレンクロライド（２５
１ｍ）中のクロロアセチルクロライド（３，１１＆、０
．０２７３モル）の溶液を滴下し、そして混合物を１夜
攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去した。残渣をメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶して、白色固体（４，７、
！ｉ’　）　ｔ−得た、融点約１８９〜１９５℃。構造
は懇により確認した。

例１８ Ｎ−１−アゾビシクロ（２，２，２１オクト−３−イル
−２−（（３，５−ビス（１，１，−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕アセトアミｒ１モノ
塩酸塩の製造 表題化合物を、例１７の生成物（２，０，９。

０．００８４モル）および２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−メルカゾトフェノール（１，９９Ｊ
、０．００８４モル）をアセトニトリル（２５ｍ＋４）
に溶かすことにより製造した。トリエチルアミン（Ｓ＊
）ｔ−混合物に加え、そして混合物を室温で１２時間攪
拌し、ついで７２″時間還流した。熱混合物を濾過し、
そして溶媒を回転蒸発機で除去した。残渣をヘキサンと
研和し、そして熱酢酸エチルに溶かし、そして冷却した
。濾過した後、溶媒を回転蒸発機により除去し、そして
残渣を酢酸エチル−メタノール−エチルエーテルから再
結晶して、黄褐色固体を得た。構造はマスス被りトル分
析Ｍ＋４０４により確認し念。

例１９〜２４ 例４のアミドを適当なアミド、たとえばＮ、Ｎ−ジシク
ロへキシル−２−ブテンアミドに置換することにより、
以下の化合物が得られる：例１９ ３−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキ
シルブタンアミＶ 例２０ ２−Ｃ［：３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニルコチオ］−Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルアセトアミｒ 例２１ ２−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ−トリシクロ〔３，
３゜１．１３１７〕ヂセー１−イルヘキサンアミド 例２２ ４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルコチオ）−Ｎ−（６゜６−ジメチ
ルビシクロ（：３．１．１：］］ヘゾトー２−イル−２
，２−ジメチルブタンアミド 例２６ Ｎ−エンド−ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イ／
Ｉ／−２−［：Ｃ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エタンアミド 例２４ ３−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ）−Ｎ−トリシクロ〔３，
６゜１．１３・’〕デセー２−イル）ヘキサンアミ　　
ド 例２５ ３　、５−シクロロー４−ヒドロキシフェニルチオシア
ネートの製造 ２．６−ジクロロフェノール（１００ｇ、０．６１３モ
ル）およびチオシアン酸アンモニウム（１０２，７３ｇ
、１．３５０モル）′ｆＩ：メタノール中で混合し、そ
して溶液を０℃に冷却した。塩素ガスを反応混合物に吹
き込み、温度は１０℃以下に維持した。溶液は淡黄色に
変色した。溶液を酸性まで全部で６時間攪拌し、その時
点でアンモニアガスを反応混合物に吹き込み、そして溶
液″ｆｔＯから１０℃までで更に６時間攪拌した。反応
混合物を水冷蒸留水に注入し、そして濾過して、黄色固
体約２０９が生成し、それを真空中で１夜乾燥した、濾
液をエチルエーテルで抽出し、そして抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、
粗生成物的１００ｇが生成した。シリカクロマトグラフ
ィによる精製に引続いて、物質をトルエン１ノに取り、
活性炭を加え、濾過し、そしてヘキサンから再結晶して
、生成物５５．０３Ｅｌが黄色固体として生成した、融
点的９４．５〜９７℃。構造は凪伍により確認した。

例２６ ３．５−ジクロロ−４−メルカプトフェノールの製造 Ａ 例２５の表題化合物（５５，０３ｇ、ｏ、２５モル）を
アセトン３００１１１１に溶かした。水（９−１０，５
０モル）を加え、そして溶液を０°Ｃに冷却した。トリ
エチルホスフィン（３３，９耐、０．２５０モル）ｔ−
６５分間かかって滴下し、温度を維持し、１−”Ａ時間
攪拌し、溶媒を除去し、そして生成物をシリカ上のクロ
マトグラフィにより精製し、そしてヘキサンから再結晶
して、表題化合物が生成した。

元素分析値：　Ｃ６Ｈ，０ＣＪ２Ｓとして計算値：　ｃ
　３６．９４　　Ｆ！　２．０７　　（Ｊ　３６．３５
　　ｓ　１６．４４測定値：　Ｃ５３，９６Ｈ２，０６
ＣＩ　３６．３１　８１６．５６例２７〜３０ 上記例において、２．６−ビス（ジメチルエチル）−４
−メルカプトフェノールを適当なジハロチオールたとえ
ば３．５−ジクロロ−４−メルカプトフェノールに置換
することにより、対応のジハロアミ「が得られる： 例２７ ３−Ｃ［：３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル
コチオ）−Ｎ−）リシ、クロＣ３，３，１，１３−’　
）デモ−１−イルプロパンアミド 例２８ Ｎ−エンド−ビシクロ（２，１〕ヘゾトー２−イル−３
−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）チ
オ〕プロパンアミド例２ ９ ３−（［：３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル
コチオ］−Ｎ−）リクロロ（３，３，１，１３・７〕デ
セー２−イルプロパンアミド 例３０ （３−（（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル
）チオツー１−オキソプロｔル〕−３−アゾビシクロ（
３，２，２）ノナン 例６１ ２′−ヒドロキシ［１，１’：３’、１”−テルフェニ
ルツー５′−イルチオシアネート ２．６−ジフェニルフェノール（１００，０、！９．０
．４０６モル）およびチオシアン酸ナトリウム（７３，
９９，９，０，８９３モル）を、磁気攪拌機、温度計お
よびガス導入管を付した二頭丸底フラスコ中において、
メタノールに懸濁した。反応混合物を、アセトン／氷浴
中で一５℃に冷却し、そして塩素ガスを溶液に３時間吹
き込んだ。温度を１０°Ｃ以下に維持し、アンモニアガ
スを反応混合物に２時間吹き込んだ。フラスコの内容を
ついで水冷蒸留水（２５０ｒＲ１）に注入し、そして冷
蔵庫中に１２時間放置した。濾過した後、固体を真空中
、４５°Ｃで１２時間乾燥した。表題化合物をシリカ上
のクロマトグラフィにより精興し、そしてヘキサンから
再結晶した、融点的１０４〜１０６．５℃。

元素分析値：Ｃ工９Ｈ工３０８Ｎ　（分子量３０３．３
９　’）として 計算値：　Ｃ７５，２２Ｈ４，３２Ｎ　４．６２　８１
０．５７測定値：　Ｃ７５，１２Ｈ４，４９Ｎ　４．６
５　８１０．４１例６２ ５′−メルカプトＣ１，１’：３’、１“−テルフェニ
ル〕−２１−オールの製造 例３１の表題化合物（３２，２ｇ、０．１０６モル）を
アセトン（１５０１１７）および水（１，９）１１１）
に溶かし、攪拌し、そして−５℃に冷却した。トリエチ
ルホスフィ７　（１５，７ｗＬｔ、　０．１０６４＃）
を、４０分間かかつて滴下した。反応混合物を０６で１
時間、ついで室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そ
して生成物をシリカ上のクロマトグラフィにより単離し
た。

元素分析値”　　Ｃ１ｅＨ１４０８（分子量２７８．３
１）として 計算値：　Ｃ７７，６７Ｈ５，０７Ｂ　１１．５２測定
値：　Ｃ７７，８Ｄ　Ｈ５，１９８１１，６８例６３〜
６８ 例４．６．８．１０．１２．１４．１６．１８および１
９〜２４における２、６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフェノールを、例３２の生成物と
置換することにより、対応の３．５−ジフェニル生成物
が得られる： 例３３ ３−　（（２’−ヒドロキシＣＩ　、　１’：　３’、
　１’−テルフェニルツー５′−イル）チオ］−Ｎ　、
　Ｎ−ジシクロへキシルプロノぐンアミド 例６４ ３−　Ｃ（２’−ヒドロキシ−（１、，１’：　３’、
　１”−テルフェニル）　−５’−イル）チオツーＮ−
トリシクロ（５，３，１，１”）〕〕デー−１−イルプ
ロパンアミド例３ ５−　（（２’−ヒドロキシＩＩ、１’：３’、１”−
テルフェニルツー５′−イル）付）−Ｎ　−（６、６−
シメチルビシクロ〔６゜１．１１ヘプト−２−イル）プ
ロパンアミド 例６６ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２゜２．１〕ヘゾトー２−イル
−４−［（２’−ヒドロキシ（１，１’：３’、１”−
テルフェニル］　−５’−イル）チオ〕デタンアミド例
３７ ３−　（（２’−ヒドロキシ（１，１’：３’、１“−
テルフェニル〕−５’−イル）チオツーＮ−トリシクロ
（３，３，１，１３＝）〕〕デー−２−イルプロパンア
ミｒ例３ ８３−　（（２’〜ヒドロキシＣ１，１’：３’、１”
−テルフェニル）　−５’−イル）チオツー１−オキソ
ゾロビル）−３−アゾビシクロＣ３，２，２１ノナン本
発明の活性薬剤は、人を包含する動物に、純粋な化合物
として投与することができる。しかしながら、先ず１種
もしくはそれ以上の活性化合物ｔ−ｉ種もしくはそれ以
上の適当な医薬的に受容しうる担体または希釈剤と組合
せて、投薬関係に満足しつるサイズに到達させ、それに
よって医薬組成物を得るのが望ましい。液体または固体
である医薬担体が使用できる。固体担体たとえばデンプ
ン、糖類、タルク等が粉末を形成するために使用でき、
それは直接投与に、またはゼラチンカプセルに充填する
ために使用しつる。適当な滑沢剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、そしてまた結合剤および
崩壊剤を包含させて、錠剤を形成しつる。付加的に、嬌
味料および甘味剤を添加しつる。

単位投薬形たとえば錠剤およびカプセル剤は、任意の適
当な所定の治療的有効量の１種もしくはそれ以上の活性
剤、をよび医薬的に受容しうる担体または希釈剤を含有
しつる。概していえば、本発明の化合物の固体経口単位
投薬形は、医薬錠剤１個当り１゜７５から７５０／ＩＩ
９までを含有しつる。

本発明の化合物は、経口および非経口活性の両方を発揮
し、従って経口または非経口投与のいずれかの投薬形に
製剤化しうる。

固体の経口投薬形は、カプセル剤、錠剤、火剤、粉宋剤
、顆粒剤等を包含する。

経口投与のための液体投薬形は、この技術分野において
普通に使用される希釈剤たとえば水を含有する乳剤、懸
濁剤、溶液剤、シロップ剤等を包含する。不活性希釈剤
の他に、そのような製剤はまた、補助剤、たとえば湿潤
剤、乳化剤、懸濁化剤、ならびに甘味料、嬌味料および
香料を包含しうる。

非経口投与のための製剤は、滅菌した水性ま九は非水性
溶液を包含する。非水性溶媒または担体の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物油たと
えばオリーブ油、および注射用有機エステルたとえばエ
チルオレエートである。非経口製剤は、常法により滅菌
される。

本発明の化合物はまた、この技術分野においてよく知ら
れている担体を使用して局所ま九は経皮適用のために、
そしてまた鼻内投与のためのエアロゾルまたはスプレー
に製剤化し５る。

投与される活性成分の量は可変でありえ、しかしながら
、活性成分の量は、適量な投薬が与えられるようなもの
であることが必要である。選択される用量は、所望の治
療効果、投与経路および治療の期間に依存する。概して
いえば、１日当り０．１から１００■／に９体重まで、
そして好ましくは０．５から５０１１９／Ｊｃｇまでの
経口用量が、そのような治療の必要な患者に対し、好ま
しくは分割された用量で、たとえば１日６ないし４回で
投与される。急性のアレルヤー性または高感受性反応の
場合においては、最初の用量は非経口経路たとえば静脈
内に投与するのが一般に好ましく、そして患者が安定化
するまで非経口投与を継続し、そしてもしも必要ならば
経口投薬で維持しつる。

転置および他の皮膚状態の場合においては、罹患部位に
本発明の化合物の局所製剤を１日６ないし４回適用する
のが好ましい。

本発明の化合物での喘息および関節炎の治療においては
、本化合物は、慢性基準（ｃｈｒｏｎｉｃｂａｓｉｇ　
）で、または症状が発現するごとにのいずれかで投与し
つる。しかしながら、関節の悪化および形成異常を導き
つる関節炎および他の炎症状態の場合には、本活性薬剤
は慢性基準で投与するのが一般に好ましい。

本発明の化合物を１種もしくはそれ以上のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤と共に投与するとき、それらは単位投薬
形において便宜に投与しえ、あるいは別々に投与しつる
。患者がシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対しアレルヤー
性または高感受性であるとき、シクロオキシゲナーゼ阻
害剤の投与に先立ち本発明の化合物で治療を開始するの
が好ましい。

本発明の典屋的な錠剤は、次の組成を有しうる：活性成
分　　　　　　　　　　　　　　１００デンプン、米国
局方　　　　　　　　　５７乳塘、米国局方　　　　　
　　　　　　７３タルク、米国局方　　　　　　　　　
　９ステアリン酸　　　　　　　　　　　　１２上記実
施例は説明的なものであってすべてではないこと、なら
びに本発明の精神および特許請求の範囲から逸脱するこ
となしに変形をなしうることは、この技術分野において
熟練している者により理解されうるであろう。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、ハロ、フェニル、置換
   フェニルおよび次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｍおよびｐは、個々に１から８までの整数
   であり、ただしｎ＋ｍ＋ｐは１０またはそれ以下である
   ）の基からなる群の等しいかまたは異ったものであり；
   Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｌ
   ｋは、直鎖または分枝鎖の低級アルキレンであり；そし
   てＲ＿３は、ビシクロアルキルアミノ、トリシクロアル
   キルアミノ、アザビシクロアルキル、アザトリシクロア
   ルキル、アザビシクロアルキルアミノ、アザトリシクロ
   アルキルアミノまたはジシクロアルキルアミノからなる
   群から選択される〕の化合物。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である、特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２の各々が、１，１−ジメチル
   エチルである、特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｒ＿１およびＲ＿２の各々がハロである、特許請
   求の範囲第１項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２の各々がフェニルである、特
   許請求の範囲第１項の化合物。
6. （６）Ｘがチオである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。
7. （７）Ｘがスルフィニルである、特許請求の範囲第１項
   の化合物。
8. （８）Ｘがチオである、特許請求の範囲第３項の化合物
   。
9. （９）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−Ｎ−ジシクロヘ
   キシルプロパンアミドである、特許請求の範囲第８項の
   化合物。
10. （１０）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−トリ
    シクロ〔３，３，１，１＾３＾，＾７〕−デセ−１イル
    プロパンアミドである、特許請求の範囲第８項の化合物
    。
11. （１１）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−Ｎ−（６，６−
    ジメチルビシクロ〔３，１，１〕ヘプト−２−イル）プ
    ロパンアミドである、特許請求の範囲第８項の化合物。
12. （１２）Ｎ−エンド−ビシクロ−〔２，２，１〕ヘプト
    −２−イル−３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパンア
    ミドである、特許請求の範囲第８項の化合物。
13. （１３）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−Ｎ−トリシク
    ロ〔３，３，１＾３＾，＾７〕デシ−２−イルプロパン
    アミドである、特許請求の範囲第８項の化合物。
14. （１４）３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキソプ
    ロピル〕−３−アザビシクロ〔３，２，２〕ノナンであ
    る、特許請求の範囲第８項の化合物。
15. （１５）Ｎ−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−
    ３−イル−２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕アセトアミド
    、モノ塩酸塩である、特許請求の範囲第８項の化合物。
16. （１６）特許請求の範囲第１項の化合物および医薬的に
    受容しうる担体または希釈剤からなる、炎症およびアレ
    ルギーの治療のための医薬組成物。