JPH0662549B2 - 抗炎症および抗アレルギー剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 Ａ．発明の分野 本発明は新規のヒンダードアミドに関し、そして更に詳
しくは、５−リポキシゲナーゼ阻害剤でありそして抗炎
症および抗アレルギー剤として有用であるマルチシクロ
アルキルおよびアザマルチシクロアルキルアミドに関す
る。

アラキドン酸およびその同族体、不飽和脂肪酸がプロス
タグランジン類、トロンボキサン類、５、１１−、１２
−および１５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE
s、DIHETEs、TRIHETEs）ならびにヒドロパーオキシエイ
コサテトラエン酸（HPETEs）およびロイコトリエン類の
前駆体であり、それらのすべてが顕著な生理効果を有す
ることはよく認識されている。５−リポキシゲナーゼ経
路を経て誘導されるロイコトリエン類は、喘息の症状の
発現に対する主要な貢献物質、そして即時型過敏反応お
よび炎症のメデイエイタである。

ロイコトリエン類は炎症浸出物中に見出され、そして炎
症の間の細胞侵襲の過程に含まれる。“ロイコトリエン
類”（“leukotrienes”）なる語は、喘息および他の直
接高感受性反応における重要なメデイエイタである遅反
応性物質〔slow-reacting substance（ＳＲＳ）〕のよ
うな種類の物質を記載するための一般的用語として使用
される。免疫的に生成するＳＲＳは、通常アナフイラキ
シーの緩徐反応物質（SRS-A）として示される。SRS-A
は、A₄、B₄、C₄、D₄、D₅およびE₄として知られているロ
イコトリエン類（ＬＴ）からなる。LTC₄は、長時間持続
する気管支収縮効果を生じさせることにおいて、ヒスタ
ミンより少くとも１００倍強力である。ロイコトリエン
類はまた、血管透過性を増加させ、そして減少した心臓
排出およびそこなわれた心室収縮を生じさせる。LTB
₄は、炎症性腸疾病における炎症の重要なメデイエイタ
でありうる。

化学走性は、細胞の移動の方向がそれらの環境内の物質
によつて決定される反応である。それは炎症が感染剤
（infeclious agent）、アレルギー攻撃、あるいは他の
前炎症性刺激によつて生じるいずれでも、白血球を血液
から炎症部位へ運ぶ１つの主要な過程である。LTB₄は好
中球および単核球について化学走性であるばかりでな
く、また好酸球移動の刺激において高度に活性である。
好酸球の侵潤は各種のアレルギー反応の組織的特徴の１
つである。

５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベノキサプロフ
エンを除いて、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗
炎症剤（NSAIDs）、たとえばインドメタシン、イブプロ
フエン、フエノプロフエン等は、アラキドン酸のシクロ
オキシゲナーゼ経路を経るプロスタグランジン類の合成
を阻害する。それらプロスタグランジンシンセターゼ阻
害剤は一般に抗炎症、解熱および鎮痛活性を発揮し、そ
して関節炎の治療に広く使用されている。非ステロイド
性抗炎症剤は、即時型過敏反応において役割を果たし、
そしてまた顕著な前炎症効果を有する５−リポキシゲナ
ーゼ経路を通つて誘導されるアラキドン酸の追加前炎症
誘導体の形成を導きうる。NSAIDs単独の投与は、気管支
痙攣反応性；皮膚発疹；腹痛の症候；発熱；悪心；はき
気および嘔吐；ならびにアナフイラキシーを包含するア
レルギー反応を導きうる。この理由で、アスピリンおよ
び他の非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）は、喘息の、
あるいはアスピリンまたは他のNSAIDsに対し従来アレル
ギー感受性を有した患者については一般的に禁忌であ
る。

アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸カスケ
ード、ならびに５−リポキシゲナーゼおよび他のアラキ
ドン酸カスケード変換生成物の意義および相互反応の認
識に先立つて、有効な治療剤についての探索は主にアレ
ルギーおよび炎症の症状を治療する薬剤に基くものであ
つた。それ故それら状態のメデイエイタの形成を選択的
に遮断する新しい医薬を開発するための努力がなされ、
そして本発明は５−リポキシゲナーゼ経路の代謝的に安
定な阻害剤であり、そして喘息、ならびに他のアレルギ
ー性および過敏反応、ならびに多くの型の炎症の治療に
おいて有用であるマルチシクロアルキルおよびアザマル
チシクロアルキルアミドを提供する。

現在まで、ベノキサプロフエンは、５−リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する唯一の商業的抗炎症剤であつた。不
都合な副作用の故に市場から撤回するに先立ち、ベノキ
サプロフエンは、不具にする（crippling）関節炎およ
び乾癬の治療において、有意義な前進を示したと考えら
れた。従つて炎症およびアレルギー反応に責を有する機
構を遮断し、そしてたとえば関節炎、喘息、乾癬および
他の皮膚疾患、アレルギー反応および他の５−リポキシ
ゲナーゼ介在状態を治療するのに安全に使用することの
できる薬剤に対する長く続いた要求が残つている。それ
らの副作用を緩解し、そしてそれらの所望の医療性質を
支持するために、他のリポキシゲナーゼ、たとえばシク
ロオキシゲナーゼの阻害剤と共に投与することのできる
薬剤に対する要求がまた存在している。

ベント・サミユエルソン（Bengt Samuelson）、“ロイ
コトリエンズ：メデイエイターズ・オブ・イメジエイト
・ハイパーセンシテイビデイ・リアクシヨンズ・アンド
・インフラメーシヨン”（“Leukotriens：Mediators o
f immediate Hypersensitivity Reactions and Inflamm
ation”）サイエンス（Science）、２２０巻、５６８〜
５７５頁（１９８３年５月）；ミカエル・ケー・バツハ
（Michael K.Bach）、“インヒビターズ・オブ・ロイコ
トリエン・シンセシス・アンド・アクシヨン”（“Inhi
bitors of Leukotriene Synthesis and Action”）、ザ
・ロイコトリエンズ、ケミストリー・アンド・バイオロ
ジー（The Leukotrienes,Chemistry and Biology）、１
６３〜１９４頁、〔アカデミツク・プレス・インコーポ
レーテツド（Academic Press Inc.）、１９８４年〕；
シー・ダブリユ・リー（C.W. Lee）等、“ヒユーマン・
バイオロジー・アンド・イミユノリアクテイビテイ・オ
ブ・ロイコトリエンズ”（“Human Biology and Immuno
reactivity of Leukotrienes”）、アドバンゼズ・イン
・インフラメーシヨン・リサーチ（Advances in Inflam
ation Research）、６巻、２１９〜２２５頁〔レーベン
・プレス（Raven Press）、ニユーヨーク、１９８４
年〕；エデイトリアル、“ロイコトリエンズ・アンド・
アザー・リポキシゲナーゼ・プロダクツ・イン・ザ・パ
ツセゴネシス・アンド・セラビー・オブ・ソリアシス・
アンド・デルマトーゼズ”（Editorial，“Leukotriene
s and other Lipoxygenase Products in the Pathegone
sis and Therapy of Psoriasis and Dermatoses”）、
アーカイブス・オブ・デルマトロジー（Arch.Dermato
l.）、１１９巻、５４１〜５４７頁（１９８３年７
月）；ロバート・エイ・ルイス（Robert A.Lewis）等、
“ア・レビユー・オブ・リースント・コントリビユーシ
ヨンズ・オン・バイオケミカリー・アクテイブ・プロダ
クツ・オブ・アラヒドネイト・コンバージヨン”（A Re
view of Recent Contributions on Biologically Activ
e Products of Arachidonate Conversion”）、インタ
ーナシヨナル・ジヤーナル・オブ・イミユノフアーマコ
ロジー（Int.J.Immunopharmac.）、４巻、２号、８５〜
９０頁（１９８２年）；ミカエル・ケー・バツハ（Mich
ael K. Bach）、バイオケミカル・フアーマコロジー（B
iochemical Pharmacology）、２３巻、４号、５１５〜
５２１頁（１９８４年）；イー・エル・ベツカー（E.L.
Becker）、ケモタクチツク・フアクターズ・オブ・イン
フラメーシヨン（Chemotactic Factors of Inflammatio
ns）、２２３〜２２５頁〔エリバー・サイエンス・パブ
リツシヤーズ・ビー・ブイ（Eliver Science Publisher
s B.V.）、アムステルダム、１９８３年〕；ピー・シヤ
ロン（P.Sharon）およびダブリユ・エフ・ステンソン
（W.F.Stenson），ガストロエンテロロジー（Gastroent
erology）、８４巻、４５４頁（１９８４年）；および
エム・ダブリユ・マツシユ（M.W.Musch）等、サイエン
ス（Science）、２１７巻、１２５５（１９８２年）参
照。

本発明はアラキドン酸カスケードの5-リポキシゲナーゼ
経路を遮断し、従ってアレルギー症および炎症の原因で
あるロイコトリエン類の形成を阻止する化合物を提供す
る。本発明はこの活性によって、単独で、あるいは別種
のオキシゲナーゼ阻害剤、例えば非ステロイド性抗炎症
剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）と組み合せて、アレ
ルギー症および過敏症ならびに炎症の処置に有用な新し
い種類の治療剤を提供する。

Ｂ．先行技術 すべてがザ・ダウ・ケミカル・カンパニー（The Dow Ch
emical Company）に譲渡されているワグナー（Wagner）
等の米国特許第4,０２9,８１２号、ならびに第4,０２9,
８１２号の分割出願から発行された関連米国特許第4,０
７6,８４１号および第4,０７8,０８４号は抗脂血症であ
り、そして血漿脂質水準、特にコレステロールおよびト
リグリセライド水準の減少において有用な２−（３，５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チオカ
ルボン酸を開示している。

ワグナー等のそして関連する化合物はまた、文献中に可
塑剤および殺虫剤として報告されている。たとえば、ケ
ミー・テクノロジア（Khim.Tekhnol.）、２０（４）、
５６８〜５７４（１９７７）；ペスチサイダル・バイオ
ケミストリー・アンド・フイジオロジー（Pestic.Bioch
em.Physiol.）、１９７９、１２（１）、２３〜３０参
照。ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abs.）９０（1
9）：１５１８０２ｘが興味深い。

要約 本発明の化合物は、次式 〔式中、R₁およびR₂は、ハロ、フエニル、置換フエニル
および次式 （式中、ｎ、ｍおよびｐは個々に１から８までの整数で
あり、ただしｎ＋ｍ＋ｐは１０もしくはそれ以下であ
る）の基からなる群の等しいかまたは異つたものであ
り；Ｘは、チオ、スルフイニルまたはスルホニルであ
り；Alkは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキレンであり、
そしてR₃は、ビシクロアルキルアミノ、トリシクロアル
キルアミノ、アザビシクロアルキル、アザトリシクロア
ルキル、アザビシクロアルキルアミノ、アザトリシクロ
アルキルアミノまたはジシクロアルキルアミノからなる
群から選択される〕によつて示される立体的に妨害され
た多環状アミドである。

本発明の化合物は、アレルギー性および過敏反応、なら
びに炎症の治療において有用である。本化合物は、単独
で、あるいは１種もしくはそれ以上のシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤との組合せにおいて、関節炎および他の炎症
性関節疾病、喘息、増殖性皮膚疾病たとえば乾癬等の治
療に有用である。

好ましい態様の詳細な記述 本発明の化合物は、一般的に、アレルギー性または過敏
反応あるいは炎症の患者に対し、１日0.１から１００mg
/kgまで、好ましくは0.５から５０mg/kgまでの経口また
は非経口用量で、好ましくは分割された用量において投
与され、そして増殖性皮膚疾病たとえば乾癬の患者に対
し好ましくは局所的に適用される。本化合物は、特に炎
症前症状を示す患者、あるいは例えば通常の非ステロイ
ド性抗炎症剤に対してアレルギー反応を示す患者に対し
て、単独の治療剤として、また別種の薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼ阻害剤と組み合せて、投与することが
できる。迅速な応答が望まれる場合、例えばある種の喘
息の場合に、非経口投与、例えば静脈投与が好ましい。

概していえば、本発明の化合物の合成は、ハロまたはト
シル置換脂肪族アシルマルチ環状またはアザマルチ環状
アミド上のハロゲンまたはトシレートを塩基の存在にお
いてチオールにより置換することによつて遂行される。
適当なアルケニルアシルアミドの二重結合に対するチオ
ールの付加はまた、有用な合成経路である。別途に、チ
オールおよび塩基との反応を経由する置換は、トシルま
たはハロ置換脂肪族カルボン酸またはエステルに対して
行うことができ、それはついで対応の酸クロライドと所
望のマルチ環状アミンとの反応を経由してアミドに変換
される。エステルは、酸クロライドへの変換に先立ち、
好ましくは、たとえばオキサリルクロライドにより対応
の酸に加水分解される。スルホンおよびスルホキサイド
は、たとえばｍ−クロロ過安息香酸またはメタ過ヨウ素
酸ナトリウムでのスルフアイドの酸化により容易に製造
される。

適当なアミンは次のものを包含するが、それらに限定さ
れない： Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ−１−イ
ルアミン； Ｎ−〔６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕ヘプト
−１−イルアミン； Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
アミン； Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ−２−イ
ルアミン； Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン； ３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン； Ｎ−〔１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−３−イ
ルアミン； ３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン； ４−アザトリシクロ〔４．４．０．０^３，８〕デカン； ４−アザトリシクロ〔４．３．１．１^３，８〕ウンデカ
ン； １１−アザビシクロ〔４．４．１〕ウンデカン； ３−アミノ−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン； ２−アミノビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； ２−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン； １−アミノ−２−アザトリシクロ〔３．３．１．１
^３，７〕デカン、等 上記の親油性の立体障害アミン化合物は、Ｃ−架橋シク
ロアルキルアミンおよびＣ−架橋アザシクロアルキルア
ミンである。

ここで使用する“低級アルキル”なる語は、炭素原子１
から６個までを有する直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ル、即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
ｎ−ヘキシル等を示す。

ここで使用する“低級アルキレン”なる語は、炭素原子
１から６個までを有する直鎖または分枝鎖の低級アルキ
レン基、即ちメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、is
o−プロピレン、ｎ−ブチレン、sec−ブチレン、１，１
−ジメチルエチレン、ｎ−ペンチレン、２−メチルブチ
レン、２，２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン等
を示す。

Ｘにより示される基は、好ましくはチオまたはスルフイ
ニル、そして最も好ましくはチオである。

次式 により示される好ましい基は、ｎおよびｍが好ましくは
１または２である第三級アルキル部分を包含し、そして
最も好ましい基は、ｎ、ｍおよびｐが１の基、即ちｔ−
ブチルにより示される。

ここで使用する“ハロ”なる語は、クロロ、ブロモ、フ
ルオロおよびヨウドを包含する。

“低級アルコキシ”なる語は、１から６個までの直鎖ま
たは分枝鎖の炭素原子を有するアルコキシ基、即ちメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ−tert−ブトキシ等を
示す。

“置換フエニル”なる語は、R₄についてはアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノア
ルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ等、R₁およびR₂についてはハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシか
らなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基
を有するフエニルを示す。

本発明の化合物の選択的活性を、次の検定法を使用して
先ず決定した。

試験Ａ−選択された５−リポキシゲナーゼ阻害剤の特異
性をチエツクするために、大豆１５−リポキシゲナーゼ
のインビトロ阻害検定を使用する。大豆リポキシゲナー
ゼによりアラキドン酸の１５−HPETEへの酸化の間の酸
素摂取を、阻害剤の存在および不存在において、参照標
準としてノルジヒドログアヤレチン酸（NDGA）を使用し
て測定する。１００μＭにおいて阻害する化合物を更に
試験して、IC₅₀値を決定する。“IC”は“阻害濃度”
（“inhibitory concentration”）を示す。

試験Ｂ−抗炎症、抗アレルギー活性の決定：５−リポキ
シゲナーゼのインビトロ阻害。ラツトの好塩基性白血病
細胞ホモジネート〔Rat Basophilie Leukemia Cell Hom
ogenate（RBL−１）の１０0,０００×ｇ上清画分を、５
−リポキシゲナーゼ酵素原として使用する。酵素を、試
験化合物の存在および不存在において、〔１−¹⁴C〕−
アラキドン酸およびCa⁺⁺とインキユベートする。５−リ
ポキシゲナーゼの生成物、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（５−HETE）を薄層クロマトグラフイにより分
離し、そして放射活性により測定する。５−HETE合成を
３０％もしくはそれ以上阻害する化合物は、その濃度に
おいて活性と見做す。最初のスクリーニング量は１×１
０^-4Ｍである。化合物が１０^-4Ｍにおいて５−HETE合成
を５０％以上阻害するとき、その化合物は、IC₅₀値を決
定するために多数用量水準で試験する。

試験Ｃ−細胞中における遅反応性物質（SRS）生合成の
阻害。ラツトの好塩基性白血病細胞（RBL−１）による
ＳＲＳ合成を、単独および試験化合物との組合せにおけ
るイオノホール（ionophore）Ａ２３１８７との細胞の
インキユベーシヨンにより誘導する。倍地中に放出され
たＳＲＳを、高圧液体クロマトグラフイ、シンチレーシ
ヨンカウンテイングまたは生物検定により測定する。生
物検定においては、ＳＲＳ産生の阻害パーセントは、摘
出したモルモツト回腸の切片の等価の収縮を導くのに組
織浴中に必要な処理物質および対照媒質の量を決定する
ことによつて評価する。ＳＲＳ生合成を５０％もしくは
それ以上阻害する化合物は、もしも当量の化合物がＳＲ
Ｓによる回腸収縮に直接拮抗するならば、その濃度にお
いて活性と見做す。もしも化合物が平滑筋収縮を直接阻
害するならば、それはＳＲＳ生合成阻害剤として不活性
と見做す。試験化合物の初期スクリーニング量は１×１
０^-4Ｍおよび１×１０^-5Ｍである。

試験Ｄ−人血小板１２−リポキシゲナーゼのインビトロ
阻害。血小板融解物の４０0,０００×ｇ上清を、試験化
合物の存在および不存在において〔１−¹⁴Ｃ〕−標識ア
ラキドン酸とインキユベートする。変換生成物、１２−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１２−HETE）を、薄
層クロマトグラフイによる単離の後に定量する。最初10
0μＭ濃度においてスクリーニングして、１２−HETEの
合成を３０％もしくはそれ以上阻害する化合物は、活性
と見做す。IC₅₀値は、活性化合物につき決定する。

試験Ｅ−ヒツジ精のうミクロゾームシクロオキシゲナー
ゼのインビトロ阻害。試験化合物の存在または不存在に
おけるアラキドン酸シクロオキシゲナーゼ反応速度を、
酸素摂取を追跡することにより決定する。１０^-4Ｍにお
いて阻害する化合物をさらに試験して、IC₅₀値を決定す
る。

以下の実施例で、本発明を更に説明する。

例１ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオシアネートの製造 機械攪拌機、ガス導入口、温度計およびガス導入口、温
度計およびガス排出口を付した５容三頸丸底フラスコ
に、２，６−ジ−tert−ブチルフエノール（４７４ｇ、
2.３０モル）、チオシアン酸アンモニウム（７6.１２
ｇ、4.８３モル）およびメタノール（１２００ｍ）を
加えた。反応混合物を、氷／塩浴中で攪拌しそして０℃
に冷却した。温度を０から１０℃までに維持して、塩素
ガスを混合物を約１時間かかつてゆつくり吹き込み、そ
れにより反応混合物は不均一な黄色となつた。ついでア
ンモニアガスを反応混合物に約１−1/2時間かかつて吹
き込み、反応混合物は０から１０℃までの間の温度に維
持した。反応混合物を０℃で更に１時間攪拌し、冷蒸留
水２中に注入し、そして１夜冷蔵した。水性層を傾斜
し、そして固体をメタノールに取り、水から沈澱させ、
濾過し、そして五酸化リン上で２日間乾燥した。生成し
たゴム状黄色固体をペンタンから再結晶し、そして真空
中で乾燥して、生成物が白色粉末として生成した、融点
６1.５〜６３℃。

元素分析値：C₁₅H₂₁NSOとして 理論値：Ｃ68.40 Ｈ8.30 Ｎ5.32 Ｓ12.17 測定値：Ｃ68.85 Ｈ8.05 Ｎ5.29 Ｓ12.12 例２ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフエノールの製造 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオシアネート（５５ｇ、0.２０９モル）
を、アセトン（２００ｍ）中に、アルゴン雰囲気下に
溶かした。水（7.６ｇ、0.４２モル）を加え、そして反
応混合物を０℃に冷却した。トリエチルホスフイン（２
4.７ｇ、0.２０９モル）を１時間かかつて滴下し、つい
で反応混合物を攪拌しつつ室温に加温した。溶液を濃縮
し、溶媒を除去し、そして生成した油をシリカ上でクロ
マトグラフイした。チオールを含有する画分を合せ、溶
媒を除去して、白色粉末が生成し、それをメタノール水
／から再結晶し、そして乾燥して、所望生成物４3.３ｇ
が生成した。NMRは、生成物の真正であることを確証し
た。

例３ Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−プロパンアミドの製造 エチルエーテル（１００ｍ）中のジシクロヘキシルア
ミン（１9.９２ｍ、0.１０モル）およびトリエチルア
ミン（２7.８８ｍ、0.２０モル）の溶液を、０℃に冷
却した。エチルエーテル（２０ｍ）中のアクリロイル
クロライド（7.９３ｍ、0.１モル）の溶液を加え、そ
して溶液を１２時間攪拌し濾過し、そして濃縮して、生
成物を固体として得、それを真空中で乾燥した。構造は
ＮＭＲにより確認した。

例４ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルプロパンアミドの製造 例３の表題化合物（1.９ｇ、0.００８モル）、２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフエ
ノール（２ｇ、0.００８モル）およびトリエチルアミン
（0.５ｍ）を、メタノール（２５ｍ）中で約１２時
間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で真空中除去し、粗物質
をシリカ上のクロマトグラフイにより精製し、そしてヘ
キサンから再結晶した、融点約１６8.５〜１７２℃。

元素分析値：C₂₉H₄₇O₂NS（分子量４７3.７６）として 計算値：Ｃ73.52 Ｈ10.00 Ｎ2.96 Ｓ6.77 測定値：Ｃ73.43 Ｈ10.24 Ｎ2.91 Ｓ6.91 例５ Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ−１−イ
ル−２−プロペンアミドの製造 エチルエーテル（２５ｍ）中のアクリロイルクロライ
ド（4.０５ｍ、0.０５モル）の溶液を、エチルエーテ
ル（３００ｍ）中の１−アダマンタンアミン（7.６５
ｇ、0.０５モル）およびトリエチルアミン（１5.３ｍ
、0.１１モル）の冷（＋５℃）溶液に加え、そして溶
液を室温で７２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去
した。残渣を酢酸エチル（１００ｍ）に溶かし、１０
％塩酸（１００ｍ）および水（５０ｍ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空
中で除去して、油状の固体が残留し、それをメタノール
−酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した。構造はＮＭＲ
により確認した。

例６ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．
３．１．１^３，７〕デセ−１−イルプロパンアミドの製
造 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフエノール（1.１９ｇ、0.００
５モル）、例５の表題化合物（1.０３ｇ、0.００５モ
ル）およびトリエチルアミン（0.５ｍ）を、メタノー
ル（１００ｍ）中、アルゴン下に、室温で１２時間攪
拌した。溶媒およびトリエチルアミンを回転蒸発機で除
去し、そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイによ
り精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、濾過
し、そして真空中で乾燥した、融点約１７2.５〜１７3.
５℃。

元素分析値：C₂₇H₄₁NO₂S（分子量４４3.６９）として 計算値：Ｃ73.09 Ｈ9.31 Ｎ3.16 Ｓ7.23 測定値：Ｃ73.03 Ｈ9.18 Ｎ3.08 Ｓ7.30 例７ Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕ヘプト
−２−イル）−２−プロパンアミドの製造 例３の方法に従い、エチルエーテル（５０ｍ）中のア
クリロイルクロライド（4.０５ｍ、0.０５モル）の溶
液を、エチルエーテル（４００ｍ）中のトリエチルア
ミン（１5.３ｍ、0.１１モル）およびノルピニルアミ
ン（6.９６ｇ、0.０５モル）の冷（５℃）混合物に滴下
した。反応混合物を室温に加温し、そして７２時間攪拌
した。淡黄褐色固体を濾過し、そしてエチルエーテルで
よく洗滌した。溶媒およびトリエチルアミンを除去し
て、表題生成物が油状の固体として残留した。構造はＮ
ＭＲにより確認した。

元素分析値：C₁₂H₁₉NO（分子量１９3.２８）として 計算値：Ｃ74.57 Ｈ9.91 Ｎ7.24 測定値：Ｃ74.28 Ｈ9.65 Ｎ7.15 例８ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−（６，６−ジメチ
ルビシクロ〔３．１．１〕ヘプト−２−イル）−プロパ
ンアミドの製造 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフエノール（1.１９ｇ、0.００
５モル）、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．
１〕ヘプト−２−イル）−２−プロパンアミド（0.９６
ｇ、0.００５モル）およびトリエチルアミン（0.５ｍ
）を、メチレンクロライド（７５ｍ）中で１時間攪
拌した。追加チオール（１ｇ）を加え、反応混合物を更
に１２時間攪拌した。トリエチルホスフイン（0.５ｍ
）を加え、そして溶液を７２時間攪拌した。溶媒およ
びホスフインを回転蒸発機で除去し、そして生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイにより除去し、そして酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶した、融点１５2.５〜１
５４℃。

元素分析値：C₂₆H₄₁NO₂S（分子量４３1.６８）として 計算値：Ｃ72.34 Ｈ9.55 Ｎ3.24 Ｓ7.43 測定値：Ｃ72.54 Ｈ9.53 Ｎ3.20 Ｓ7.58 例９ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
−２−プロパンアミドの製造 例７の方法に従い、エチルエーテル中のアクリロイルク
ロライド（２ｍ、0.０２５モル）の溶液を、メチレン
クロライド（２５０ｍ）およびエチルエーテル（２５
０ｍ）中のエンド−２−アミノノルボルナン（3.６７
ｇ、0.０２５モル）およびトリエチルアミン（１5.３ｍ
）の混合物に、０°〜５℃で３０分間かかつて加え
た。溶液を室温に加温し、そして７２時間攪拌した。溶
媒を回転蒸発機で蒸発し、新たなメチレンクロライド
（４００ｍ）を加え、そして溶液を３時間還流した。
溶媒を回転蒸発機で除去し、そして残渣をエチルエーテ
ル（５００ｍ）に取り、１時間攪拌し、そして固体を
濾取し、そしてエチルエーテルで洗滌した。溶媒の除去
は、表題生成物を油として残留した。構造はＮＭＲによ
り確認した。

例１０ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
−３−〔〔３，５ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロパンアミドの製造 例４の方法に従い、例９の表題化合物（0.８７ｇ、0.０
０５モル）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−メルカプトフエノール（1.１９ｇ、0.００５モ
ル）、トリエチルアミン（0.５ｍ）およびトリエチル
ホスフイン（0.５ｍ）を、メチレンクロライド（７５
ｍ）中で１２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去
し、そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイにより
精製し酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、そして乾燥
した、融点１２８〜１３１℃。

元素分析値：C₂₄H₃₇NO₂S（分子量４０3.６２）として 計算値：Ｃ71.42 Ｈ9.24 Ｎ3.47 Ｓ7.94 測定値：Ｃ71.69 Ｈ9.15 Ｎ3.46 Ｓ8.12 例１１ Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ−２−イ
ル−プロペンアミドの製造 エチルエーテル（２０ｍ）中のアクリロイルクロライ
ド（4.５２ｇ、0.０５モル）の溶液を、メチレンクロラ
イド（２００ｍ）およびエチルエーテル（２００ｍ
）中の２−アダマンチルアミン塩酸塩（9.３５ｇ、0.
０５モル）およびトリエチルアミン（３0.６５ｍ）の
攪拌した混合物に、３０分かかつて滴下した。溶液を１
２時間攪拌し、固体を濾過し、そしてエチルエーテルで
洗滌し、そして濾液を油状物までストリツプ蒸発し、そ
れを酢酸エチルおよびヘキサン中に取り、そして１夜放
置した。固体を濾過し、濾液を濃縮しそして冷却し、そ
して橙色固体としての生成物を濾過しそして乾燥した。
構造はＮＭＲにより確認した。

例１２ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．
３．１．１^３，７〕デセ−２−イルプロパンアミドの製
造 例４の方法に従い、トリエチルアミン（0.５ｍ）を、
メタノール（１００ｍ）中の２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−メルカプトフエノール（1.１９
ｇ、0.００５モル）およびＮ−トリシクロ〔３．３．
１．１^３，７〕デセ−２−イル−２−プロペンアミド
（1.０２ｇ、0.００５モル）の溶液に加え、そして溶液
を室温で１２時間攪拌した。溶媒およびトリエチルアミ
ンを回転蒸発機で除去し、そして生成物をシリカ上のク
ロマトグラフイにより精製し、酢酸エチル／エチルエー
テル／ヘキサンから再結晶し、そして乾燥した、融点約
１５5.５〜１５６℃。

元素分析値：C₂₇H₄₁NO₂S（分子量４４3.６９）として 計算値：Ｃ73.09 Ｈ9.31 Ｎ3.16 Ｓ7.35 測定値：Ｃ73.18 Ｈ9.23 Ｎ3.09 Ｓ7.21 例１３ ３−（１−オキソ−２−プロペニル）−３−アザビシク
ロ〔３．２．２〕−ノナンの製造 エチルエーテル５０ｍ中のアクリロイルクロライド
（4.０５ｍ、0.０５モル）の溶液を、エチルエーテル
２５０ｍ中の３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン
（6.２６ｇ、0.０５モル）およびトリエチルアミン（１
5.３ｍ、0.１１モル）の冷混合物に、攪拌しつつ加え
た。氷浴を取り去り、そして反応混合物を室温に加温
し、そして７２時間攪拌した。生成した白色物質を濾取
し、そしてエチルエーテルおよび酢酸エチルでよく洗滌
した。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして残渣をエチル
エーテルに取り、ヘキサンを加え、そして溶液を冷却し
た。残留した少量の不溶物を濾過し、そして溶媒を蒸発
して、生成物が油として残留した。構造はＮＭＲにより
確認した。

例１４ 〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナンの製造 ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフエノール（1.１９ｇ、0.００５モル）、３−（１
−オキソ−２−プロペニル）−３−アザビシクロ〔３．
２．２〕ノナン（９００mg、0.００５モル）およびトリ
エチルアミン（1.２５ｍ）を例４の方法に従つて合
せ、そしてメタノール（５０ｍ）中、アルゴン雰囲気
下に７２時間攪拌した。生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフイにより精製し、そして酢酸エチルおよびヘキサン
から再結晶した、融点１１0.５〜１１２℃。

元素分析値：C₂₅H₃₉NO₂S（分子量４１7.６５）として 計算値：Ｃ71.90 Ｈ9.41 Ｎ3.35 Ｓ7.68 測定値：Ｃ71.94 Ｈ9.27 Ｎ3.31 Ｓ7.88 例１５ ４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕ブタン酸の製造 水酸化カリウム薄片（2.５２ｇ、0.０４５モル）を、ア
セトン（１０ｍ）中の２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−メルカプトフエノール（3.５７ｇ、0.
０１６５モル）およびエチル４−ブロモ−ブチレート
（3.２３ｇ、0.０１６５モル）の澄明な溶液に加えた。
水（２０ｍ）を加え、そして溶液を1.５時間攪拌し、
溶媒を回転蒸発機で除去し、そして水（５０ｍ）を加
え、そして混合物をエチルエーテル（３×７５ｍ）で
抽出した。水性層を濃塩酸で酸性にし、エチルエーテル
（２×５０ｍ）で抽出し、合せた有機抽出液を水（５
０ｍ）で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして溶媒を除去して、油が残留し、それをシリカ
上のクロマトグラフイにより精製し、エチルエーテル／
スケリソルブＢから再結晶し、濾過しそして生成物を真
空中、室温で１２時間乾燥した、融点約１１２〜１１3.
５℃。

元素分析値：C₁₈H₂₈O₃S（分子量３２4.４８）として 計算値：Ｃ66.63 Ｈ8.70 Ｓ9.88 測定値：Ｃ66.71 Ｈ8.74 Ｓ9.57 例１６ ４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．
３．１．１^３，７〕デセ−１−イルブタンアミドの製造 例１９の表題化合物をベンゼンに溶かし、そして溶液を
氷浴中で約５℃に冷却する。ベンゼン中のオキサリルク
ロライドの溶液を、約５分間かかつて滴下する。氷浴を
取り去り、そして溶液を室温に加温し、そして約５時間
攪拌する。ベンゼンを蒸発し、そして新たなベンゼンを
加える。トリエチルアミンおよび１−アダマンタンアミ
ンを溶液に加え、そして１夜攪拌する。ベンゼンを回転
蒸発機で蒸発し、そして生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフイにより精製する。

例１７ Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
−２−クロロ−アセトアミド、モノ塩酸塩の製造 水酸化カリウム（１０ｇ）を、塩化ナトリウムで飽和し
た水（８０ｍ）中の３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩
（１0.４５ｇ、0.０５２モル）の溶液に加えた。３０分
間攪拌した後、メチレンクロライド（７５ｍ）を加
え、そして層を分離した。水性層をメチレンクロライド
（２×７５ｍ）で洗滌し、そして抽出液を上記メチレ
ンクロライド層と合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして容量を１００ｍに減少させた。メチレン
クロライド（２５ｍ）中のクロロアセチルクロライド
（3.１１ｇ、0.０２７３モル）の溶液を滴下し、そして
混合物を１夜攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し
た、。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、
白色固体（4.７ｇ）を得た、融点約１８９〜１９５℃。
構造はNMRにより確認した。

例１８ Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル
−２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕アセトアミド、モノ塩
酸塩の製造 表題化合物を、例１７の生成物（2.０ｇ、0.００８４モ
ル）および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−メルカプトフエノール（1.９９ｇ、0.００８４モ
ル）をアセトニトリル（２５ｍ）に溶かすことにより
製造した。トリエチルアミン（５ｍ）を混合物に加
え、そして混合物を室温で１２時間攪拌し、ついで７２
時間還流した。熱混合物を濾過し、そして溶媒を回転蒸
発機で除去した。残渣をヘキサンと研和し、そして熱酢
酸エチルに溶かし、そして冷却した。濾過した後、溶媒
を回転蒸発機により除去し、そして残渣を酢酸エチル−
メタノール−エチルエーテルから再結晶して、黄褐色固
体を得た。構造はマススペクトル分析M⁺４０４により確
認した。

例１９〜２４ 例４のアミドを適当なアミド、たとえばＮ，Ｎ−ジシク
ロヘキシル−２−ブテンアミドに置換することにより、
以下の化合物が得られる： 例１９ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルブタンアミド 例２０ ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルアセトアミド 例２１ ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．
３．１．１^３，７〕デセ−１−イルヘキサンアミド 例２２ ４−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−（６，６−ジメチ
ルビシクロ〔３．１．１〕ヘプト−２−イル）−２，２
−ジメチルブタンアミド 例２３ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
−２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エタンアミド 例２４ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニル〕チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．
３．１．１^３，７〕デセ−２−イル）ヘキサンアミド 例２５ ３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニルチオシアネ
ートの製造 ２，６−ジクロロフエノール（１００ｇ、0.６１３モ
ル）およびチオシアン酸アンモニウム（１０2.７３ｇ、
1.３５０モル）をメタノール中で混合し、そして溶液を
０℃に冷却した。塩素ガスを反応混合物に吹き込み、温
度は１０℃以下に維持した。溶液は淡黄色に変色した。
溶液を酸性まで全部で３時間攪拌し、その時点でアンモ
ニアガスを反応混合物に吹き込み、そして溶液を０から
１０℃までで更に３時間攪拌した。反応混合物を氷冷蒸
留水に注入し、そして濾過して、黄色固体約２０ｇが生
成し、それを真空中で１夜乾燥した。濾液をエチルエー
テルで抽出し、そして抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粗生成物約１０
０ｇが生成した。シリカクロマトグラフイによる精製に
引続いて、物質をトルエン１に取り、活性炭を加え、
濾過し、そしてヘキサンから再結晶して、生成物５5.０
３ｇが黄色固体として生成した、融点約９4.５〜９７
℃。構造はNMRにより確認した。

例２６ ３，５−ジクロロ−４−メルカプトフエノールの製造 例２５の表題化合物（５5.０３ｇ、0.２５モル）をアセ
トン３００ｍに溶かした。水（９ｍ、0.５０モル）
を加え、そして溶液を０℃に冷却した。トリエチルホス
フイン（３6.９ｍ、0.２５０モル）を６５分間かかつ
て滴下し、温度を維持し、１−1/2時間攪拌し、溶媒を
除去し、そして生成物をシリカ上のクロマトグラフイに
より精製し、そしてヘキサンから再結晶して、表題化合
物が生成した。

元素分析値：C₆H₄OCl₂Sとして 計算値：Ｃ36.94 Ｈ2.07 Ｃｌ36.35 Ｓ16.44 測定値：Ｃ36.96 Ｈ2.06 Ｃｌ36.31 Ｓ16.56 例２７〜３０ 上記例において、２，６−ビス（ジメチルエチル）−４
−メルカプトフエノールを適当なジハロチオールたとえ
ば３，５−ジクロロ−４−メルカプトフエノールに置換
することにより、対応のジハロアミドが得られる： 例２７ ３−〔〔３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニル〕
チオ〕−Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ
−１−イルプロパンアミド 例２８ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
−３−〔〔３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル〕チオ〕プロパンアミド 例２９ ３−〔〔３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニル〕
チオ〕−Ｎ−トリクロロ〔３．３．１．１^３，７〕デセ
−２−イルプロパンアミド 例３０ 〔３−〔〔３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−３−アザビシクロ
〔３．２．２〕ノナン 例３１ ２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−テルフエニ
ル〕−５′−イルチオシアネート ２，６−ジフエニルフエノール（１０0.０ｇ、0.４０６
モル）およびチオシアン酸ナトリウム（７6.９９ｇ、0.
８９３モル）を、磁気攪拌機、温度計およびガス導入管
を付した三頸丸底フラスコ中において、メタノールに懸
濁した。反応混合物を、アセトン／氷浴中で−５℃に冷
却し、そして塩素ガスを溶液に３時間吹き込んだ。温度
を１０℃以下に維持し、アンモニアガスを反応混合物に
２時間吹き込んだ。フラスコの内容をついで氷冷蒸留水
（２５０ｍ）に注入し、そして冷蔵庫中に１２時間放
置した。濾過した後、固体を真空中、４５℃で１２時間
乾燥した。表題化合物をシリカ上のクロマトグラフイに
より精製し、そしてヘキサンから再結晶した、融点約１
０４〜１０6.５℃。

元素分析値：C₁₉H₁₃OSN（分子量３０3.３９）として 計算値：Ｃ75.22 Ｈ4.32 Ｎ4.62 Ｓ10.57 測定値：Ｃ75.12 Ｈ4.49 Ｎ4.65 Ｓ10.41 例３２ ５′−メルカプト〔１，１′：３′，１″−テルフエニ
ル〕−２′−オールの製造 例３１の表題化合物（３2.２ｇ、0.１０６モル）をアセ
トン（１５０ｍ）および水（1.９ｍ）に溶かし、攪
拌し、そして−５℃に冷却した。トリエチルホスフイン
（１5.７ｍ、0.１０６モル）を、４０分間かかつて滴
下した。反応混合物を０°で１時間、ついで室温で２時
間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして生成物をシリカ上の
クロマトグラフイにより単離した。

元素分析値：C₁₈H₁₄OS（分子量２７8.３１）として 計算値：Ｃ77.67 Ｈ5.07 Ｓ11.52 測定値：Ｃ77.80 Ｈ5.19 Ｓ11.68 例３３〜３８ 例４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８および１
９〜２４における２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフエノールを、例３２の生成物と
置換することにより、対応の３，５−ジフエニル生成物
が得られる： 例３３ ３−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１′−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルプロパンアミド 例３４ ３−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−Ｎ−トリシクロ
〔３．３．１．１^３，７〕デセ−１−イルプロパンアミ
ド 例３５ ３−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−Ｎ−（６，６−ジ
メチルビシクロ〔３．１．１〕ヘプト−２−イル）プロ
パンアミド 例３６ Ｎ−エンド−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル
−４−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−
テルフエニル〕−５′−イル）チオ〕ブタンアミド 例３７ ３−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−Ｎ−トリシクロ
〔３．３．１．１^３，７〕デセ−２−イルプロパンアミ
ド 例３８ ３−〔（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３′，１″−テ
ルフエニル〕−５′−イル）チオ〕−１−オキソプロピ
ル〕−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン 本発明の活性薬剤は、人を包含する動物に、純粋な化合
物として投与することができる。しかしながら、先ず１
種もしくはそれ以上の活性化合物を１種もしくはそれ以
上の適当な医薬的に受容しうる担体または希釈剤と組合
せて、投薬関係に満足しうるサイズに到達させ、それに
よつて医薬組成物を得るのが望ましい。液体または固体
である医薬担体が使用できる。固体担体たとえばデンプ
ン、糖類、タルク等が粉末を形成するために使用でき、
それは直接投与に、またはゼラチンカプセルに充填する
ために使用しうる。適当な滑沢剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、そしてまた結合剤および
崩壊剤を包含させて、錠剤を形成しうる。付加的に、嬌
味料および甘味剤を添加しうる。

単位投薬形たとえば錠剤およびカプセル剤は、任意の適
当な所定の治療的有効量の１種もしくはそれ以上の活性
剤、をよび医薬的に受容しうる担体または希釈剤を含有
しうる。概していえば、本発明の化合物の固体経口単位
投薬形は、医薬錠剤１個当り1.７５から７５０mgまでを
含有しうる。

本発明の化合物は、経口および非経口活性の両方を発揮
し、従つて経口または非経口投与のいずれかの投薬形に
製剤化しうる。

固体の経口投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末
剤、顆粒剤等を包含する。

経口投与のための液体投薬形は、この技術分野において
普通に使用される希釈剤たとえば水を含有する乳剤、懸
濁剤、溶液剤、シロツプ剤等を包含する。不活性希釈剤
の他に、そのような製剤はまた、補助剤、たとえば湿潤
剤、乳化剤、懸濁化剤、ならびに甘味料、嬌味料および
香料を包含しうる。

非経口投与のための製剤は、滅菌した水性または非水性
溶液を包含する。非水性溶媒または担体の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物油たと
えばオリーブ油、および注射用有機エステルたとえばエ
チルオレエートである。非経口製剤は、常法により滅菌
される。

本発明の化合物はまた、この技術分野においてよく知ら
れている担体を使用して局所または経皮適用のために、
そしてまた鼻内投与のためのエアゾルまたはスプレーに
製剤化しうる。

投与される活性成分の量は可変でありえ、しかしなが
ら、活性成分の量は、適量な投薬が与えられるようなも
のであることが必要である。選択される用量は、所望の
治療効果、投与経路および治療の期間に依存する。概し
ていえば、１日当り0.１から１００mg/kg体重まで、そ
して好ましくは0.５から５０mg/kgまでの経口用量が、
そのような治療の必要な患者に対し、好ましくは分割さ
れた用量で、たとえば１日３ないし４回で投与される。
急性のアレルギー性または過敏反応の場合においては、
最初の用量は非経口経路たとえば静脉内に投与するのが
一般に好ましく、そして患者が安定化するまで非経口投
与を継続し、そしてもしも必要ならば経口投薬で維持し
うる。

乾癬および他の皮膚状態の場合においては、罹患部位に
本発明の化合物の局所製剤を１日３ないし４回適用する
のが好ましい。

本発明の化合物での喘息および関節炎の治療において
は、本化合物は、慢性基準（chronic basis）で、また
は症状が発現するごとにのいずれかで投与しうる。しか
しながら、関節の悪化および形成異常を導きうる関節炎
および他の炎症状態の場合には、本活性薬剤は慢性基準
で投与するのが一般に好ましい。

本発明の化合物を１種もしくはそれ以上のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤と共に投与するとき、それらは単位投薬
形において便宜に投与しえ、あるいは別々に投与しう
る。患者がシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対しアレルギ
ー性または過敏であるとき、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤の投与に先立ち本発明の化合物で治療を開始するのが
好ましい。

本発明の典型的な錠剤は、次の組成を有しうる： 上記実施例は説明的なものであつてすべてではないこ
と、ならびに本発明の精神および特許請求の範囲から逸
脱することなしに変形をなしうることは、この技術分野
において熟練している者により理解されうるであろう。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/02

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式 〔式中、R₁およびR₂はハロ、フェニル、置換フェニルお
   よび次式 （式中、ｎ、ｍおよびｐは独立して１から８までの整数
   であり、ただしn+m+pは10またはそれ以下である）の基
   からなる群の同一もしくは異なったものであり；Ｘはチ
   オまたはスルフィニルであり；Alkは、直鎖または分枝
   鎖の低級アルキレンであり；そしてR₃は、ビシクロアル
   キルアミノ、トリシクロアルキルアミノ、アザビシクロ
   アルキル、アザトリシクロアルキル、アザビシクロアル
   キルアミノ、アザトリシクロアルキルアミノまたはジシ
   クロアルキルアミノからなる群から選択される〕の化合
   物。
2. 【請求項２】R₁およびR₂の各々が、次式 の基である、特許請求の範囲第１項基の化合物。
3. 【請求項３】R₁およびR₂の各々が、1,1-ジメチルエチル
   である、特許請求の範囲第２項の化合物。
4. 【請求項４】R₁およびR₂の各々がハロである、特許請求
   の範囲第１項の化合物。
5. 【請求項５】R₁およびR₂の各々がフェニルである、特許
   請求の範囲第１項の化合物。
6. 【請求項６】Ｘがチオである、特許請求の範囲第１項の
   化合物。
7. 【請求項７】Ｘがスルフィニルである、特許請求の範囲
   第１項の化合物。
8. 【請求項８】Ｘがチオである、特許請求の範囲第３項の
   化合物。
9. 【請求項９】3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-
   ヒドロキシフェニル〕チオ〕-N,N-ジシクロヘキシルプ
   ロパンアミドである、特許請求の範囲第８項の化合物。
10. 【請求項１０】3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4
    -ヒドロキシフェニル〕チオ〕-N-トリシクロ〔3.3.1.1
    ^3,7〕-デシ-1イルプロパンアミドである、特許請求の範
    囲第８項の化合物。
11. 【請求項１１】3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4
    -ヒドロキシフェニル〕チオ〕-N-(6,6-ジメチルビシク
    ロ〔3.1.1〕ヘプト-2-イル）プロパンアミドである、特
    許請求の範囲第８項の化合物。
12. 【請求項１２】N-エンド-ビシクロ-〔2.2.1〕ヘプト-2-
    イル-3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキ
    シフェニル〕チオ〕プロパンアミドである、特許請求の
    範囲第８項の化合物。
13. 【請求項１３】3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4
    -ヒドロキシフェニル〕チオ〕-N-トリシクロ〔3.3.1.1
    ^3,7〕デシ-2-イルプロパンアミドである、特許請求の範
    囲第８項の化合物。
14. 【請求項１４】3-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4
    -ヒドロキシフェニル〕チオ〕-1-オキソプロピル〕-3-
    アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンである、特許請求の範囲
    第８項の化合物。
15. 【請求項１５】N-1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクト-3-イ
    ル-2-〔〔3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシ
    フェニル〕チオ〕アセトアミド、モノ塩酸塩である、特
    許請求の範囲第８項の化合物。
16. 【請求項１６】次式 〔式中、R₁およびR₂はハロ、フェニル、置換フェニルお
    よび次式 （式中、ｎ、ｍおよびｐは独立して１から８までの整数
    であり、ただしn+m+pは10またはそれ以下である）の基
    からなる群の同一もしくは異なったものであり；Ｘはチ
    オまたはスルフィニルであり；Alkは、直鎖または分枝
    鎖の低級アルキレンであり；そしてR₃は、ビシクロアル
    キルアミノ、トリシクロアルキルアミノ、アザビシクロ
    アルキル、アザトリシクロアルキル、アザビシクロアル
    キルアミノ、アザトリシクロアルキルアミノまたはジシ
    クロアルキルアミノからなる群から選択される〕の化合
    物および医薬的に受容しうる担体または希釈剤からな
    る、炎症およびアレルギーの治療のための医薬組成物。