CH686285A5

CH686285A5 - Preparation cosmetique ou pharmaceutique servant a retarder le vieillissement de la peau humaine.

Info

Publication number: CH686285A5
Application number: CH246292A
Authority: CH
Inventors: Gunter Holzner
Original assignee: Beiersdorf Ag
Priority date: 1992-08-06
Filing date: 1992-08-06
Publication date: 1996-02-29
Also published as: WO1994003149A2; JPH07500117A; EP0617609A1; WO1994003149A3

Description

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CH 686 285 A5

Description

La présente invention a trait à des préparation cosmétiques ou pharmaceutiques contenant des substances actives selon la définition de la revendication 1.

Le vieillissement de la cellule est lié à des réactions biochimiques qui provoquent les phénomènes suivants:

- Changement des chromosomes

- Perte partielle de réparer, répliquer ou transcrire le DNA

- Ces mutations influencent le système immunologique et finalement les réactions vitales de la cellule (1).

De nombreux travaux scientifiques indiquent que des radicaux libres et leurs produits de réaction, surtout des peroxydes, provoquent ces réactions (2-4).

Les radicaux libres sont des molécules ou fractions moléculaires qui possèdent un électron libre dans leur couche orbitale extérieure. De ce fait ils sont très réactifs et peuvent produire des réactions en chaîne. Ceux-ci oxydent les lipides membranaires mais nuisent aussi aux protéines et acides nucléiques.

Les tâches de vieillesse sur la peau sont par exemple des complexes lipoprotéiniques. Elles sont formées par une réaction de pontage des protéines avec les lipides membranaires oxydés.

Selon Cesarini (5), la formation des radicaux libres dans les cellules mêmes est engendré par les réactions suivantes:

- phagocytose

- respiration des mitochondries

- activation des peroxysomes

- synthèse des hormones

- synthèse de la mélanine.

Dans la peau des radicaux libres sont induits par des rayons ionisants comme le UV (6) mais aussi par la pollution atmosphérique (ozone, oxydes nitriques, organochlores).

Chimiquement parlant les radicaux libres et leurs produits de réaction provoquent soit une polymérisation des biomolécules (p.ex. le pontage du collagène), soit leur scission (p.ex. oxydation des lipides nonsaturés).

Le milieu cellulaire contient de l'oxygène. Ici l'oxydation des lipides par des radicaux libres provoque facilement des lésions cellulaires qui mènent au vieillissement de la peau.

En milieu oxygéné l'attaque des radicaux libres sur des acides gras non-saturés produit des hydroperoxydes qui forment ensuite des peroxydes et des endoperoxydes cycliques. Ces peroxydes peuvent se décomposer (formation des aldehydes à chaîne courte p.ex. malondialdehyde) ou ils forment des produits de polymérisation (4).

Dubouloz et collab. ont prouvé la formation des peroxydes lipidiques dans la peau des rats après des brûlures, gelures ou irradiation avec des rayons UV (7).

Selon Vladimirov (8) les peroxydes lipidiques diminuent la résistance électrique des biomembranes. Les bases des acides nucléiques peuvent aussi former des radicaux peroxydiques (9).

La cellule vivante a developpé plusieurs mécanismes de protection contre l'action des radicaux libres et des peroxydes lipidiques.

Les plus importants sont les enzymes superoxyde dismutase, catalase et des peroxidases différentes dont la glutathionperoxidase est la plus connue. Le cholesterol, l'acide ureique, les vitamines A, C, E et B sont des antioxidants biologiques qui inactivent des radicaux libres.

En conclusion on peut dire que tous les êtres vivants sont composés de substances thermodynami-quement instables contre l'oxygène active. Des protéines, lipides, Polysaccharides et acides nucléiques peuvent réagir avec l'oxygène et sont de ce fait inactivés. Le métabolisme aerobique est un équilibre entre l'oxydation nécessaire pour produire de l'énergie et l'antioxydation qui protège les constituants cellulaires sensibles (10).

Notre peau est exposée à une multitude d'attaques physiques, chimiques ou biologiques qui provoquent la formation de radicaux libres (lumière, pollution atmosphérique, bactéries, réactions immunitaires).

Lorsque ces attaques dépassent les mécanismes naturels de protection ou que la protection est affaiblie par un manque de vitamines ou de minéraux, la peau montre des signes d'inflammation ou de vieillissement précoce. Il est p.ex. connu que la peau vieillit plus rapidement aux endroits exposés constamment à la lumière (visage, mains, cou, etc). Morelle donne une collection de littérature assez compiette jusqu'en 1988 (11).

Des antioxydants (capteurs de radicaux libres) inactivent les radicaux libres. Ils sont utilisés industriellement en grandes quantités pour stabiliser des plastiques, des produits alimentaires et cosmétiques (savons, parfums, crèmes).

L'utilisation des capteurs de radicaux libres sur la peau humaine est actuellement beaucoup discutée.

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Il semble que les radicaux libres de l'oxygène (1C>2 = oxygène singulet, Oâ = superoxyde anion, HO" = hydroxylradical, HO20 = hydroperoxylradical) provoquent pas seulement la destruction des membranes cellulaires, mais induisent au moment opportun la synthèse du collagène dans les fibroblastes (5).

L'action cosmétique des extraits de plantes comme le ginseng, le ginko biloba et l'huile de germe de blé est basée particulièrement sur leur action antioxydante. Les vitamines A (carotène, acide ou ester de la vitamine A), E (tocopherol), les vitamines hydrosolubles du groupe B et la vitamine C agissent aussi comme antioxydants.

L'utilisation de l'enzyme Superoxide dismutase (SOD) dans des produits cosmétiques est un sujet breveté (Kalopissis et al. Ü.S.P. 4, 129, 644 Dec. 12, 1978). D'un autre côté, Dixit et al. ont prouvé que la SOD ne protège pas les lipides de la peau contre l'oxydation (12).

Les travaux récents d'Emerit et Alaoui ont montrés que la SOD a un effet protecteur sur la peau sensibilisée des souris contre l'action des rayons UVA (29).

Actuellement c'est surtout la vitamine E (alpha tocopherol synthétique ou un mélange naturel des to-copherols) qui est recommandé comme capteur de radicaux libres dans des préparations cosmétiques.

Comme susmentionné, les radicaux libres (abréviation - R°) sont formes par des influences exogènes et par des procédés physiologiques dans la peau et dans les cellules du corps. Les réactions qui s'enchaînent ensuite provoquent la détérioration des membranes cellulaires par le biais des peroxydes et hydroperoxydes.

Chimiquement on distingue 3 étapes de l'oxidation lipidique:

1) Initiation, 2) Propagation, 3) Termination 1) Initiation;

rh 5- r°

lipide lipidradical

Formation des radicaux libres par l'action des rayons (19, 20) et enzymes (21, 22) et de l'oxygène actif (4, 23) de la chaleur et des ions métalliques (28).

2) Propagation:

+ o2 roo

O

lipidradical peroxydradical roo'

+ rh -■

-s- rooh nouveau lipid intacte hydroperoxyde r°

nouveau radical libre qui continue la réaction.

3) Termination:

Formation des aldehydes, cetones, hydrocarbures et produits de polymérisation (24, 25, 26). Description détaillée et effets sur l'organisme voir (14, 15).

Les capteurs de radicaux libres utilisés actuellement dans des préparations cosmétiques sont des antioxydants primaires (AH). Ils réagissent à la place d'un lipide intact avec les radicaux libres ou radicaux peroxydiques et interrompent de ce fait les réactions en chaînes décrites plus haut:

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Ro RH

ou ou

ROO" + AH >- ROOH + A°

antioxydant hydroperoxyde radical inactif de 1'antioxydant

Les hydroperoxydes une fois formés ne peuvent pas être inactives par les AH et continuent à attaquer d'autres molécules oxydables. C'est la raison pour laquelle les AH sont seulement efficaces lorsqu'ils sont ajoutés dans le substrat frais avant la formation des hydroperoxydes. Ils exercent leur meilleure protection lorsqu'on les applique encore avant que les cellules soient exposées à la formation des radicaux libres (16).

Le sujet de l'invention présentée sont des préparations cosmétiques ou pharmaceutiques selon la revendication 1. Ces préparations comprennent des antioxydants qui sont actifs contre les hydroperoxydes lipidiques déjà formés dans la peau.

Des thioethers (R1-S-R2) et des dithioethers (R1-S-S-R2) réagissent avec les hydroperoxydes lipidiques en formant des sulfoxides et alcools.

Ri /Rl 1 >- ROH + 0-S"T

ROOH + S \R

^2

Sulfoxid

Ri et R2 sont définis comme dans la revendication 1. Les sulfoxides formés ont une action supplémentaire. Ils inactivent le radical hydroxyle (HO°) très nuisible pour les cellules (17).

r1 R1

o = s'"' + 2ho • >- o = + r2oh oh r2

acide suif inique

Cette action combinée contre les hydroperoxydes et le radical HO° explique le fait expérimental qu'une molécule de thioether peut inactiver au moins 20 molécules d'hydroperoxyde (18).

Certains thio- et dithioethers sont utilisés industriellement pour stabiliser des plastiques et des graisses. Leur efficacité pour retarder ou prévenir, dans les préparations cosmétiques le vieillissement cutané est nouveau et a donné des résultats excellents (voir exemples).

EXEMPLE 1

Protection excercée par des R1-S-R2 et R1-S-S-R2 contre l'allergie de chaleur.

Une dame âgée de 55 ans (cheveux blond-clairs, peau très fine et sensible) était irritée au visage très facilement.

Des expositions courtes au soleil ou à la chaleur pendant des travaux à la cuisine provoquaient une inflammation oedémique suivie d'une formation de pellicules en plaques. Malgré des traitements dermatologiques différents cette sensibilité n'était pas guérie.

Action des Ri-S-R? et R1-S-S-R?

La solution suivante a été appliquée 1 fois par jour sur le visage (0,5 g par application):

1,0% Dilaurylthiodipropionate 0,5% Dithiobis (stearylpropionate)

98,5% Isopropylpalmitate

Déjà après quelques jours l'inflammation cutanée régressait. Après deux semaines l'état de la peau était normal. Même après une exposition à la chaleur (cuisine) la peau restait normale avec une application sporadique de la solution susmentionnée.

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EXEMPLE 2

Protection contre des réactions allergiques cutanées par R1-S-R2

Un patient souffrait de réactions allergiques (inflammation, pellicules et déchirures de la peau) en contact avec des quantités minimes de geraniol.

Le dermatologue traitant effectuait des tests de contrôle (patchtest) sur le dos du patient avec les onguents suivants:

1. Lanoline pure

2. Lanoline contenant 1% geraniol synthétique

3. Lanoline contenant 1% geraniol synthétique et 1% dilaurylthiodipropionate.

0,5 g de chaque onguent étaient distribués sur 5 cm2 de la peau dorsale, couverts d'une gaze et fixés par un sparadrap.

observation après:

24 h

48 h

72 h

1. sans inflammation sans inflammation sans inflammation

2. inflammation légère inflammation forte inflammation forte

3. sans inflammation sans inflammation sans inflammation

L'inflammation allergique dans ce cas probablement provoquée par une réaction passant par des pé-roxydes a été inhibée par le dilaurylthiodipropionate.

EXEMPLE 3

Action des R1-S-R2 sur la peau exposée au soleil

Les émulsions des formules 1-4 ont été examinées par plusieurs personnes sur la peau. Les actions constatées sont les suivantes:

1. Application avant l'exposition au soleil: Pérythème était retardé et moins fort que sur les endroits non traités.

2. Application sur un érythème existant: diminution très nette des démangeaisons.

3. Application sur une peau déjà bronzée (after sun cream): la disparition du bronzage est retardée.

Les émulsions ne contiennent pas d'absorbants UV. Les actions décrites sont dûes à l'inactivation des peroxides par les thioether.

Il est connu que l'érythème solaire, la formation de mélanine et probablement aussi sa décomposition dans la peau est provoquée par des radicaux libres ou peroxydes.

EXEMPLE 4

Action des crèmes contenant des thioethers sur une peau sensible ou irritée

Plusieurs personnes ont pu constater que le gonflement et les démangeaisons après des piqûres d'insectes ont été diminuées par des crèmes contenant des thioethers.

Des personnes ne supportant normalement pas de produits cosmétiques et étant confrontées à des problèmes cutanés ont très bien supporté des préparations contenant des thioethers.

Des femmes plus âgées ont constaté que la peau devenait plus fraîche et plus jolie après une utilisation régulière de crèmes contenant des thioether.

Parmi les exemples les plus évidents, nous pouvons citer le cas d'une femme de 45 ans qui avait sporadiquement des taches rouges sur les joues et le menton pouvant rester pendant deux semaines. Le dermatologue traitant ne trouvait ni la raison ni la crème adéquate. Après utilisation régulière de la crème (formule 1) les taches ont disparu après quelques jours.

Les polluants de l'air (ozone, oxydes nitriques) sont connus pour générer des radicaux libres (27). Ils provoquent la formation des peroxydes lipidiques sur la peau. Des crème contenant des thioether protègent la peau d'une façon idéale contre cette pollution atmosphérique.

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EXEMPLE 5

Protection contre les rayons UV par les thioether R1-S-S-R2

Les rayons UV tuent les bactéries. Cet effet est basé, aussi bien que l'érythème solaire de la peau, sur la formation des radicaux libres et des peroxydes subséquents.

Méthode de test:

Le thioether R1-S-S-R2 et comme comparaison le D, L alpha tocopherol synth. sont mélangés avec un solubilisant en relation 1:4 (Cremophor RH-40 de la maison BASF ou Lamacit 877 de la maison HENKEL).

1% de ce mélange est dissout dans l'agar plate count chaud, qui est ensuite versé dans des plaques de Pétri (9 cm de diamètre). Après refroidissement la surface du gel est inoculée selon les méthodes standards avec E.coli.

Finalement ces plaques sont irradiées pendant 50 minutes dans un appareil Xenotest (Heraeus, Hanau).

Résultats:

Test

% croissance comparée

avec des plaques non

irradiées

1. Agar sans additifs

25

2. + D, L alpha tocopherol synth.

60

3. + Dithio-bis (stearylpropionate)

100

Le thioether a protégé les bactéries contre l'action des rayons UV.

Exemple 6

FORMULES D'APPLICATION

Les émulsions préparées selon les formules 1 à 6 ont été testées et régulièrement utilisées pendant 7 ans.

Le fait le plus étonnant est que même des personnes ayant une peau sensible, régulièrement irritée par des produits cosmétiques du commerce, ont bien supporté les crèmes contenant les substance R1-S-R2 objet du brevet.

Apres un laps de temps (2-3 semaines) déjà un effet positif était remarqué:

- aspect plus frais et jeune de la peau

- toucher doux et surface de la peau plus lisse

- moins de sensibilité de la peau du visage contre le froid, la chaleur et les pollutions de l'air.

Des alpinistes ont utilisés la crème W/O formule 1 pendant la journée comme base (première couche sur la peau) pour un filtre UV et le soir comme crème de nuit. Comme résultat ils pourraient constater une amélioration nette de la peau qui était abimée auparavant par le vent et le soleil.

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FORMULE 1

B

s traitante «anti aging», W/O

thixotrope

%

HOSTACERIN W/O

5,0

DEHYMULS F

5,0

LUNACERA P

1,0

LUNACERA M

1,0

HUILE DE VASELINE 150 cp

5,0

PALMITATE D'ISOPROPYLE

3,2

CETIOL SN

12,0

•DLTDP

2,5

LANESTA S

1,0

ALCOLEC DSA

2,0

AVOCADIN

1,0

SICO CAROTENE 10 SKO 10% MIP

0,05-0,1

NIPASOL M

0,1

EAU DEMINERALISEE

56,9

GLYCERINE 86%

4,0

KATHON CG

0,1

PARFUM

0,1

TOTAL

100,0

selon couleur

* R1S-R2: Dilaurylthiodipropionate

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FORMULE 2

Crème de nuit W/O

souple, pour peau

sèche et normale

%

ABIL WE 09

5,0

ABIL WAX 2434

2,0

PALMITATE D'ISOPROPYLE

5,0

CETIOL V

4,0

AVOCADI N

1,0

CUTINA HR

1,0

CIRE D'ABEILLES

2,0

♦DLTDP

2,0

ACETULAN

3,0

EAU DEMINERALISEE

73,4

NaCL

0,8

D-PANTHENOL

0,2

GLYDANT PLUS

0,3

PARFUM

0,3

TOTAL

100,0

* R1-S-R2: Dilaurylthiodipropionate

FORMULE 3 A

Lait épais W/O

blanc, brillant,

(type Nivea body milk)

un peu plus gras

%

ARLACEL 481

1,5

ARLACEL 989

6,0

HUILE DE VASELINE 30 cP

12,0

MYRISTATE D'ISOPROPYLE

5,0

LANTROL

0,5

ACETULAN

2,0

*DLTDP

1,5

NIPASOL M

0,2

EAU DEMINERALISEE

64,0

MgSO« x 7H20

0,7

NIPAGIN M-Na

0,1

SORBITOL 70%

6,0

PARFUM

0,5

TOTAL

100,0

* R1-S-R2: Dilaurylthiodipropionate

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FORMULE 4

Soft cream W/O «Avocado», nutritive blanche et brillante, agréable sur la peau, pénètre plus vite,

moins grasse %

ARLACEL 581

4,0

ARLATONE T

1,0

HUILE DE VASELINE 30 cP

14,0

MYRISTATE D'ISOPROPYLE

8,0

AVOCADIN

2,0

HUILE DE JOJOBA

2,0

a TOCOPHEROLACETAT

1,0

*DLTDP

1,5

PHENONIP

0,2

EAU DEMINERALISEE

58,4

PROPYLENEGLYCOL

3,0

ALLANTOINE

0,1

D-PANTHENOL

1,5

MgS04 x 7H20

0,7

ARLAGARD E

0,3

COLLAGEN

2,0

PARFUM

0,3

TOTAL

100,0

* R1-S-R2: Dilaurylthiodipropionate

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FORMULE 5

Lait antisolaire W/O

brillant, coule bien, pas trop gras sur la peau

%

ABIL WE 09

5,0

ABIL WAX 2434

2,0

PALMITATE D'ISOPROPYLE

5,0

CETIOL V

4,0

AVOCADIN

1,0

HUILE DE RICIN

0,5

CIRE D'ABEILLES

0,8

HUILE DE PALME NON DEC.

1,5

•DLTDP

2,0

PHENONIP

0,2

EUSOLEX 8020

2,0

ESCALOL 507

5,0

EAU DEMINERALISEE

69,4

NaCL

0,8

ARLAGARD E

0,3

D-PANTHENOL

0,2

PARFUM

0,3

TOTAL

100,0

* R1-S-R2: Dilaurylthiodipropionate

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FORMULE 6

Crème de Jour blanche, brillante, ne brille pas sur la peau,

pénètre vite %

LAMECRÈME AOM

5,0

ALCOOL CETYLIQUE

1,5

STEARINE

1,5

PALMITATE D'ISOPROPYLE

5,0

EUTANOL G

4,0

HUILE VASELINE 30 cP

5,0

ACETULAN

2,0

*DLTDP

1,6

EAU DEMIN.

69,5

SORBITOL 70%

3,5

ARLAGARD E

0,2

GERMALL II

0,3

HOSTACERIN PN 73

0,5

PARFUM

0,4

TOTAL

100,0

* R1-S-R2: Dilaurylthiodipropionate

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27. W. A. Pryor, The rôle of free radical reactions in biological systems, in: Free Radicals in Biology, Vol I, ed.by W. A. Pryor, pp. 1-49, Ac. Press 1976.

28. G. Scott, Atmospheric Oxidation and Antioxidants, Elsevier Pubi. Co. 1965.

29. I. Emerit, A. Alaoui, Free Radicals and Photoaging, protection by local application of Superoxide dismutase, SFRR Symposium Paris, Sept. 20-28, 1991.

Claims

Revendications

1. Préparation cosmétique ou pharmaceutique servant à retarder le vieillissement de la peau humaine, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active a) un thioether lipophile de la formule (R1-S-R2) ou un dithioether lipophile de la formule (R1-S-S-R2) ou un sulfoxyde lipophile de la formule (R1-SO-R2) ou un thiuramdisulfide substitué de la formule (I)

Rl

*3

n-c-s-s-c-n

/ i 1 \ R2 s s R4

(I)

dans lesquelles les restes R-i, R2, R3 et R4 sont choisis parmi les restes de nature lipophilique qui confient à la molécule entière une bonne solubilité dans des lipides, et les restes des polymères de l'oxyde d'éthylène ou propylène qui donnent selon leur degré de polymérisation aux molécules entières la balance lipophile-hydrophile souhaitée, et/ou b) des thio- ou dithioethers ayant des restes de l'acide thiodipropionique, de l'acide dithiodipropioni-que, de l'acide thioditartarique, de l'acide dithiodiglycolique, de l'acide carboxyméthylmercaptotartari-que ou de l'acide thioacétique.

2. Préparation cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la substance active est le dilaurylthiodipropionate.

3. Préparation cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la substance active est le dithiobis (stéarylpropionate).

4. Préparation cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la substance active est un tetraalkylthiuramdisulfide de la formule (I), dans laquelle les restes Ri, R2, R3 et R4 sont alkyl.

5. Préparation cosmétique ou pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que les substances actives mentionnées sont utilisées en combinaison avec des antioxydants standards capteurs de radicaux libres.

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