PT98593A - Metodo para estimular a producao de superoxidos num mamifero utilizando tioete-res fenolicos - Google Patents
Metodo para estimular a producao de superoxidos num mamifero utilizando tioete-res fenolicos Download PDFInfo
- Publication number
- PT98593A PT98593A PT98593A PT9859391A PT98593A PT 98593 A PT98593 A PT 98593A PT 98593 A PT98593 A PT 98593A PT 9859391 A PT9859391 A PT 9859391A PT 98593 A PT98593 A PT 98593A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- -1 heterocyclic amine Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- XLMHQUIBOOMDLH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)sulfanylphenol Chemical compound CC(C)C(O)CCSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XLMHQUIBOOMDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- BOKNMZLKILLCNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SCCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 BOKNMZLKILLCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBQNVXPRGPATNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxy-3,4-dimethylpentyl)sulfanylphenol Chemical compound CC(C)C(C)(O)CCSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DBQNVXPRGPATNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 15
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DTXYORKWCOQPMN-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl) thiocyanate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SC#N)=CC(C(C)(C)C)=C1O DTXYORKWCOQPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- ZSTWDRQHXDVWOT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-pyridin-2-ylethyl)prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=N1 ZSTWDRQHXDVWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGBARNBVNWFFB-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxypropylsulfanyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SCCCO)=CC(C(C)(C)C)=C1O YLGBARNBVNWFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCIHPDVXQPBQH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-pyridin-2-ylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 FQCIHPDVXQPBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KRHMXEGWHLSMCH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanyl-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 KRHMXEGWHLSMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQQQXHGLCUPHW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanyl-n-methyl-n-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SCCC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=N1 MCQQQXHGLCUPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUOANDSQZFBES-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LNUOANDSQZFBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031879 Chédiak-Higashi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010038470 Renal infarct Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003532 cataractogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GMOGVZVWBXBLTA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)prop-2-enamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C=C GMOGVZVWBXBLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Description
-i*" -7 r-
FUNDAMENTOS DO INVENTO 1. Camno do Invento 0 presente invento é dirigido a um método para estimular a produção de superóxido usando tioéteres fenólicos que estimulam a produção de superóxido. 2. Informação Fundamental e Técnica Afim
Recentemente, os radicais de oxigénio foram responsabilizados pala patogénese de muitas doenças. Esta implicação reflete-se em muitas conferencias dedicadas a este tópico, livros sobre o assunto dos radicais livres e doença, e na publicação de dois novos jornais especializados: Free Radical Research
Communications. e Free Radical Biology and Medicine.
Sabe-se muito sobre as propriedades físicoquimicas de vários radicais de oxigénio, mas o conhecimento sobre a sua importância global em relação ao início e amplificação da doença humana é limitado. Algumas situações clínicas em que se pensa que os radicais de oxigénio se encontram envolvidos são discutidas em Cross, C. E., et al., "Oxygen Radicais and Human Disease," ANN. INT. MED., 107:526-545 (1987) (ver Quadro 1, p. 527) e Ward, P. A., et al., "Oxygen Radicais, Inflammation, and Tissue Injury," FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, 5:403-408 (1988). Entre as condições clínicas em que se pensa estarem envolvidos radicais de oxigénio incluem-se, por exemplo, lesão inflamatória-imunitária, doenças autoimunitárias, estados de isquémia por refluxo, perturbações do envelhecimento, cancro, efeitos do fumo do cigarro, enfisema, síndroma de doença respiratória aguda (ARDS), ateros-clerose, artrite reumatoide, demencia senil, cataractogénese, retinopatia da prematuridade, e dermatite de contacto. I ί
Os radicais de oxigénio são capa-zes de desencadear efeitos prejuduciais reversíveis ou irreversíveis sobre compostos de todas as classes bioquímicas, incluindo ácidos nucleicos, proteínas e amino ácidos, lípidos e lipoproteinas, hidratos de carbono e macromoléculas do tecido conjuntivo. Estas espécies podem ter um impacto sobre actividades celulares tais como a função da membrana, metabolismo, e expressão genética. Os radi-cias de oxigénio são formados nos tecidos por muitos processos (ver Cross, et al., p. 528, Quadro 2). Pensa-se que estes processos podem ser tanto endógenos, tais como mitocondriais, microso-mais e cadeias de transporte de electrão cloroplasto; enzimas oxidativos tais como xantina oxidase, indoleamina dioxigenase, triptofan dioxigenase, galactose oxidase, ciclooxigenase, lipoxi-genase, e monoamina oxidase; células fagocitárias tais como neutrófilos, monocitos e macrofagos, eosinófilos, e células endoteliais; e reacções de antioxidação; e exógenos, tais como substancias de redox-ciclização, oxidações de drogas, fumo de cigarro, radiação de ionização, luz solar, choque por calor e substancias que oxidam a glutationa. Podem ser envolvidos na acção de toxinas tais como paraquat (herbicida), fumo do cigarro, e drogas antitumorais quinona.
A produção de espécies de oxigénio reactivo constitui um fenómeno de importância crítica no que se refere à defesa bem sucedida do hospedeiro contra organismos invasores. Tanto os neutrofilos como os macrofagos contam com uma série de oxidantes para atacar constituintes bacterianos (ver V. L. Shepherd, "The role of the respiratory burst of phagocytes in host defense," SEMIN. RESPIR. INFECT. (United States) Jun. 1986, 1(2) p. 99-106.
Foram descritos préviamente vários compostos de tio-éter. Por exemplo, a Patente dos E.U.A. No. 4.663.333 apresenta compostos da fórmula
em que: R1 e R2 são os membros iguais ou diferentes do grupo consistindo em halo, fenilo, fenilo substituído e um grupo 1) (CmHjn,+1)—C— (C/Hjy+1)
I em que n, m e p são independentemente um número inteiro de 1 a 8 contanto que n+m+p seja igual a ou inferior a 10; X é tio, sulfinilo ou sulfonilo; Alk± é alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, R3 é alquilo inferior, Alk2 é alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono; R4 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halo, hidroxi, alquilo inferior e alcoxi inferior; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os compostos inibem a 5-lipoxigenase e são úteis no tratamento da 6 i
inflamação, alergia e reacções de hipersensibilidáde e de outras perturbações do sistema imunitário.
Wagner, et al., Patente dos E.U.A. No. 4.029.812, e »
Patentes dos E.U.A. afins Nos. 4.076.841 e 4.078.084 provenientes de requerimentos divisionários do requerimento -812, todos atribuídos a The Dow Chemical Company, apresentam ácidos 2-(3,5--di-terç-butil-4-hidroxifenil)tiocarboxílicos, ésteres e amidas simples-que são hipolipidémicos e que são úteis na redução dos níveis de lípidos do plasma, especialmente dos níveis de colesterol e de triglicéridos. O Requerimento da Patente Europeia EP 0 190 685 apresenta amidas heterocíclicas representadas pela fórmula
em que e R^ são membros iguais ou diferentes do grupo consistindo em halo, fenilo, fenilo substituído e um grupo
{CqVl>-
(tVW em que q, r e t são independentemente um número inteiro de 1 a 8 contanto que q + r + t seja igual a ou inferior a 10: Y é tio, sulfinilo ou sulfonilo; Alk é alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada, e R3 é uma amina heterocíclica representada pela fórmula:
I em que R4 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo, benzilo substituído, carboxilo ou alquilo inferior carboxílico; X é seleccionado de entre o grupo consistindo em N-R^, 0 e CH2; m é 2 ou 3; n é 2 ou 3 quando X é O ou N-R4 e n é 1 a 3 quando X é CH2; p é 0 a 2; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os - 8 -
‘· ς' < ' compostos inibem a 5-lipoxigenase e são úteiè como agentes anti-inflamatórios e anti-alérgicos. 0 requerimento da Patente Europeia EP 0 190 682 apresenta aniletos representados pela fórmula
em que: R^ e R2 são membros iguais ou diferentes do grupo consistindo em halo, fenilo, fenilo substituído e um grupo
<CmHW“Ç — ,CpV em que n, m e p são independentemente um número inteiro de 1 a 8 contanto que n + m + p seja igual a ou inferior a 10; X é tio, sulfinilo ou sulfonilo; Alk é alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada; R„ é hidrogénio ou alquilo inferior; e R. é fenilo J 4 1 ^ 1
ou fenilo substituído. Os compostos inibem "a-:5:“ii^oxigenase e são úteis no tratamento da alergia, reacções de hipersensibilidade e inflamação. A Patente dos E.U.A. No. 4.857.588 apresenta métodos para inibir a lipoxigenase e inclui formulações farmacêuticas compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade inibidora da lipoxigenase eficaz de um composto da fórmula
Ri
Hi
OH S—Ali—C— I tu
Rj
Rj
em que: R.^ e R2 são membros iguais ou diferentes do grupo consistindo em 1,1-dimetiletilo, halo, fenilo e fenilo substituído; Alk é alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada; R4 é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 é hidrogénio ou alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo com de 3 a 8 átomos de carbono. Os compostos apresentados inibem a 5-lipoxigenase e são úteis no tratamento da alergia, reacções de hipersensibilidade e inflamação. A Patente do Reino Unido No. 1.557.622 apresenta compostos 3,5-di-terciários-butil-4-hidroxifenil piridina da fórmula: 10
ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, em que: 4 4 y é -O-, -S- ou -N(R )- [em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo l a 4 átomos de carbono (por.exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo), um grupo aralquilo (por exemplo benzilo, metoxibenzilo ou fenetilo)]; sendo cada um de entre R e R um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo); 3 ^ ^ R e um átomo de hidrogénio, um grupo hidroximetilo ou um grupo da fórmula:
*>£>(0^0-C^- l 1 m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2 ou 3. - 11 -
I
Compostos preferidos da fórmula suò>àqueles em que Y é 4 4 ... -O- ou -N(R )- (em que R e tal como foi definido antenormente) . Ê referido que estes compostos apresentam actividades antiateros- clerótica, antihiperlipidémica, vasodilatadora cerebral e anti- trombótica, e que são úteis como drogas para o tratamento de doenças vasculares isquémicas em mamíferos tais como aterosclero- se, enfarto do miocárdio, angina pectoris, enfarto cerebral, hemorragia cerebral, enfarto renal, claudicação intermitente, acidente vascular cerebral transitório ou trombose. A Patente Alemã No. 1.936.463 apresenta fenois tendo a fórmula
J em que X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou de halogénio ou radicais alquilo inferior, R1 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo , inferior, R2 representa um dos grupos, 12
COOH, CCORj, COM CN, e, no caso em que n é igual a 0 e R^ é um hidrogénio, ele pode apenas ser C6H5 e no caso em que n é igual a 1, ele pode também ser OH, pelo que representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono e R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, radicais alquilo inferior ou médio ou, juntamente com o átomo de azoto, representam um anel que pode conter um outro heteroátomo, n representa 0 ou 1 assim como os correspondentes fenolatos. É referido que os fenois apresentam actividade biocida mas é referido que eles são acima de tudo apropriados como intermediários para a preparação de substancias biocidas, por exemplo, ésteres fosfato e carbamatos.
SUMÁRIO DO INVENTO
0 presente invento relaciona-se com um método para estimular a produção de superoxido que compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade de um composto da Fórmula I 13
HO
R1 » ou de um seu sal ou estereoisómero ou isómero geométrico farma- . . i o ceuticamente aceitavel; em que R e R sao iguais ou diferentes e . . . 1 representam mdependentemente terc-alquilo ou fenilo; Alk representa alquileno de cadeia linear ou ramificada com la 10 átomos de carbono; e R representa:
3 em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, Alk é alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos Λ' · de carbono, e R4 é hidrogénio ou alquilo 'dom 1 d 4 átomos de carbono; b) II /R3
C-NI 3 em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 5 R e fenilo ou fenilo substituido;
O c) C-R6
em que R é uma amina heterocíclica representada pela fórmula 6
XV
7 8 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo, benzilo substituído; ou d)
OH -C-R10 R9 9 , em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 10 R é alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; que é eficaz para estimular a produção de superóxido. * - X;
V
Os compostos da Fórmula I são es'timulad'ores da produção de superóxido em neutrófilos e podem ser úteis no tratamento terapêutico ou profilático de quadros patológicos em que a produção de superóxido constitui um factor importante.
Embora se tenha especulado que a 5-lipoxigenase possa estar envolvida na produção de superóxido, a capacidade destes compostos, que inibem a 5-lipoxigenase, para estimular a produção de superóxido em neutrófilos indica que a produção de superóxido não é governada pela 5-lipoxigenase. Assim a actividade dos compostos da Fórmula I na estimulação da produção de superóxido não se relaciona com a capacidade para inibir a 5-lipoxigenase. 0 presente invento proporciona um método pelo qual a activação dos neutrófilos e a produção de aniões superóxido são realizadas utilizando os compostos da fórmula I. Consequentemente os compostos da fórmula I são úteis para avaliar e testar as propriedades anti-inflamatórias de outros agentes farmacológicamente activos. A capacidade para produzir superóxido que pode ele próprio ser microbicida ou que é então convertido em oxidantes tóxicos tais como H202.0H, e oxigénio singlet é importante para os mecanismos destruidores fagocíticos que permitem que os neutrófilos e os macrófagos matem as bactérias e os parasitas por meio de fagocitose.
Assim, compostos da fórmula I que estimulam a produção de supróxido podem ser úteis na terapêutica auxiliar das infec-ções microbianas. Os compostos podem também ser úteis no tratamento de condições tais como o Síndroma de Chediak-Higashi em que os macrófagos e os polimorfos do doente apresentam uma fraca actividade o que leva os doentes a sofrerem de infecções 17
recorrentes envolvendo organismos com uma patogénicidade normalmente baixa. Os compostos da fórmula I podem também ser úteis na terapêutica auxiliar de doentes cujos sistemas imunitários foram enfraquecidos ou comprometidos pela doença ou por quimioterapia ou terapêutica por radiações e que se apresentam mais sujeitos a infecções microbianas.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO 0 presente invento relaciona-se também com um método para estimular a produção de superóxido que compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade de um composto da fórmula
(II)
ou de um seu sal ou estereoisómero ou isómero geométrico farma- 11 12 , cêuticamente aceitável, em que R e R são idênticos ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R é definido tal como foi aqui anteriormente referido, que é eficaz para estimular a produção de superóxido. 18 - f
A expressão "terç-alquilo" tal como è aqui usada em referência a R1 e R2 r®fere-se a porções alquilo de cadeia ramificada com de cerca de 4 a 10 átomos de carbono tendo um átomo de carbono terciário ligado ao anel fenilo substituído por R1 e r2‘ ExemPlos desses grupos são terc-butilo. isto é, 1,1-di-metilo, 1-1-dimetilpropilo, l-metil-l-(etil)pentilo, 1,1-dietil-propilo, l-etil-l-(propil)butilo, etc. A expressão "alquileno" refere-se a grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo entre cerca de 1 e 10 átomos de carbono incluindo, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1-metilbutileno, isopentileno, neopentileno, etc. A expressão "alquilo inferior", tal como é aqui usada, refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusivé, isto é, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 2-metil-butilo, 2,2-dimetilbutilo, n-hexilo, etc.
As expressões "fenilo substituído" e "benzilo substituído" referem-se a fenilo ou benzilo tendo um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, hidroxi, alquilo inferior e alcoxi inferior.
Compostos particularmente preferidos da Fórmula I são aqueles em que R^ e são ambos terç-alquilo. A expressão "sais farmacêuticamente aceitáveis" pretende incluir os sais que podem ser formados com os compostos do presente invento sem alterar de modo relevante a sua estrutura química ou as suas propriedades farmacológicas. Esses sais incluem catiões inorgânicos ou orgânicos ou sais de adição de ácido, tais como sódio, potássio, cálcio, amónio,,-'alquilamónio, trietanolamina, lisina, sal clorídrico, bromídrico, etc. bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica. Os sais anteriores são preparados de um modo convencional por neutralização dos compostos da Fórmula I com a base ou ácido desejado.
Os compostos do presente invento podem ser administrados sob a forma de dosagem oral tal como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, ou xaropes assim como aerosois para inalação. De um modo semelhante, a administração pode ser realizada por via intravascular, subcutânea, ou intramuscular usando formas de dosagem conhecidas pelos especialistas na técnica farmacêutica. Em geral, a forma de administração preferida é a oral. É utilizada no tratamento uma quantidade eficaz mas não tóxica. 0 regime de dosagem que utiliza os presentes compostos é seleccionado de acordo com uma série de factores incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e situação médica do paciente; a gravidade da condição a ser melhorada; e a via de administração. Um médico de competência tácnica geral pode determinar e receitar rapidamente a quantidade eficaz da droga requerida para evitar, tratar ou interromper a progressão de uma determinada condição. A quantidade eficaz para administração é habitualmente a quantidade que é requerida para assegurar que os neutrófilos de mamíferos envolvidos na produção de superóxido irão ser expostos a uma concentração de droga suficiente para estimular a produção de superóxido. O regime de dosagem pode ser determinado eficazmente para cada doente ou animal por infusão intravenosa inicial com um nível de dosagem baixo, por exemplo, 0,01 Mg/kg/min e em seguida aumentando a dose até se obter o efeito desejado. Consequentemente, podem ser determinadas doses orais que vão proporcionar níveis sanguíneos equivalentes de droga. As doses dos compostos do presente invento irão variar geralmente entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 100 mg/kg/dia e de preferência entre cerca de 0,5 mg/kg/dia e cerca de 50 mg/kg/dia. ' O's compostos podem também ser administrados por via transdérmica ou tópica. A dose diária pode ser administrada numa única dose ou em doses divididas iguais três ou quatro vezes por dia.
Nas composições e métodos farmacêuticos do presente invento, pelo menos um dos compostos activos do invento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável irá ser tipicamente administrado em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos apropriados (aqui referidos colectivamente como materiais "veículo”) seleccionados apropriadamente de acordo com a forma de administração pretendiada, ou seja, comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes para a via oral, etc., e compatíveis com as técnicas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, para administração oral sob a forma de comprimidos ou cápsulas, o componente droga activa pode ser combinado com qualquer veículo inerte oral, não tóxico, farmacêuticamente aceitável, tal como lactose, amido, sucrose, celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, etc.; para administração oral sob a forma líquida, o componente droga activa pode ser combinado com qualquer veículo inerte oral, não tóxico, farmacêuticamente aceitável, tal como etanol, etc. Além disso, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados na mistura agentes de ligação, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração apropriados. Agentes de ligação apropriados incluem amido, gelatina, açucares naturais, edulcorantes do milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilene glicol, e ceras. Os lubrificantes para utilização nestas formas de dosagem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, etc. Os agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma guar, etc. 21
A preparação dos compostos utilizados na prática do invento foi descrita em patentes publicadas e requerimentos de patentes, por exemplo a Patente dos E.U.A. No. 4.663.333 aqui incorporada como referência descreve a preparação de compostos da fórmula I em que R é uma aminoalquilpiridina. A Patentes dos E.U.A. No. 4.857.588 aqui incorporada como referência descreve a preparação de alcanois 4-hidroxifeniltio. Outros compostos utilizados no método do presente invento são apresentados nos requerimentos das Patentes Europeias EP 0.190.685 e EP 0.190.682.
AVALIAÇÕES BIOLÓGICAS
Os compostos do invento são avaliados no que se refere à inibição da 5-lipoxigenase de acordo com o processo de ensaio que se segue.
Inibição da 5-lipoxigenase, in vitro: actividades anti-inflamatória, anti-alérgica.
A fracção flutuante de 100.000 x g de Homogenato de Células da Leucemia Basofílica do rato (RBL-1) serve de fonte do enzima 5-lipoxigenase. 0 enzima é incubado com ácido [1-^4C)-ara-quidónico e Ca++ na presença e ausência do composto do teste. 0 produto da 5-lipoxigenase, ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE), é separado por cromatografia de placa delgada e medido por radioactividade. Um composto inibindo a síntese de 5-HETE em 30% ou mais é considerado activo nessa concentração. As doses de avaliação inicial são 1 x 10-4M. Quando o composto inibe mais de 50% da síntese de 5-HETE a 10 4M, esse composto é testado com vários níveis de dosagem a fim de determinar o valor CI5Q (concentração inibidora que inibe 50%). 22
\* .-
Os compostos do invento são avaliados rio que se refere à actividade moduladora do superóxido de acordo com o processo de ensaio que se segue:
Produção de superóxido a partir de neutrófilos humanos: A produção de superóxido por neutrófilos estimulados por formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP) foi quantificada pela redução do citocrómio C (Badwey, J. A., Curnutte, J. T. and Karnovsky, M. L., ácidos gordos cis-poli-insaturados induzem níveis elevados de produção de superóxido pelos neutrófilos humanos. J. Biol. Chem. 256: 12640-12643, 1981). A 5 milhões de neutrófilos em 2,85 ml de tampão fosfato de Krebs-Ringer, pH 7,2, 50 ul de inibidor (em 10% DMSO/tampão), e 50 ul de ferricitocró-mio C (5 mM, stock) foram adicionados e incubados durante 3 minutos a 37°C. As medições da absorção a 550 nm foram registadas no início da préincubação. Foram adicionados cinquenta ul de FMLP (6 uM, stock) a fim de iniciar a reacção. Foi atingido um planalto no espaço de 3 minutos e esta leitura - leitura inicial (antes da adição de FMLP) foi usada para calcular nanomoles de superóxido produzidos tendo como base o coeficiente de extinção molar de 2,1 x 104 cm ''mole 1.
Isolamento de neutrófilos humanos: Os neutrófilos humanos foram isolados a partir de sangue colhido recentemente de dadores saudáveis. Dois ml de dextrano a 5% (P.M. 200.000--300.000) em solução salina foram adicionados a porções aliquotas de 10 ml de sangue, misturados e colocados verticalmente durante 45 minutos a 37°C. Aproximadamente 8-10 ml da suspensão do plasma-glóbulos brancos a partir da sedimentação de dextrano foram levados à formação de camada sobre uma placa-Ficol de 3 ml num tubo de 15 ml e centrifugados a 400 g durante 30 minutos. 0 produto flutuante, contendo plasma e plaquetas, foi eliminado por 23 aspiração, e a pílula, contendo predominantemerité neutrófilos, foi suspensa de novo em 1 ml de solução salina. A suspensão foi transferida para um tubo limpo, e reunida com outras porções aliquotas de sangue tratado de um modo semelhante. A suspensão reunida foi centrifugada a 350 g durante 5 minutos e o produto flutuante foi eliminado. A pílula foi suspensa de novo em 5 ml de NaCl a 0,05% com uma pipeta de Pasteur de plástico durante 25 segundos a fim de provocar a lise dos glóbulos vermelhos contami-nantes,v.adicionando-se então 5 ml de NaCl a 1,75% a fim de recuperar a isotonicidade. 0 processo de lise dos glóbulos vermelhos foi repetido, as células foram suspensas em tampão apropriado (dependendo do ensaio) e contadas.
Para comparação foi usado o composto da Fórmula IV, um inibidor da 5-lipoxigenase conhecido descrito na Patente dos E.U.A. No. 4.755.524.
Ácido (±)[2S*-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]-£ -IR -metilpropoxi]acético
Os resultados no que se refere presente invento são indicados no Quadro I a a certos compostos do seguir. -5-- -
QUADRO I Número Exemplo Composto Inibição 5-Lipoxigenase CI50 Estimulação de Superóxido Induzido por FMLP 5 0,32 5μΜ, 50% > controlo; 10μΜ, 227% > controlo 7 0,23 Estimula a 0,33 3-20 μΜ 8 0,16 5μΜ, 150% > controlo; 10μΜ, 206% > controlo 9 0,26 Estimula a 5-50μΜ 10 0,79 Estimula a 5-50μΜ Exemplo IV 4,9 Inibiu produção superóxido: ci50 = ιΐμΜ
Ao contrário dos compostos do presente invento, o composto da Fórmula IV inibiu tanto a produção de superóxido como a 5-lipoxigenase. Estes dados indicam que a produção de
superóxido não depende da 5-lipoxigenase e quo .4 capacidade de um composto para inibir a 5-lipoxigenase não está relacionada com a sua capacidade para estimular a produção de superóxido. A produção de superóxido induzida por complemento C5a é também estimulada por compostos do presente invento.
Os exemplos que se seguem não limitativos ilustram ainda os detalhes para a preparação dos compostos usados na prática do presente invento. Os especialistas nesta técnica compreenderão e apreciarão rápidamente que podem ser utilizadas variações conhecidas das condições e processos nos métodos preparativos que se seguem. Todas as temperaturas são em graus Celsius a não ser que indicado de um modo diferente. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de ponto de fusão Thomas--Hoover e não são corrigidos. - 27 - ϊ ϊ
EXEMPLO 1 Tíocianato de 3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenilo C(CHj)j
HO
SCN
A um frasco de 5 litros de fundo redondo, com três gargalos, equipado com um agitador mecânico, entrada de gás, termómetro e saida de gás, foram adicionados 2.6-di-trec-butilfe-nol (474 g, 2,30 mole), tiocianato de amónio (76,12 g, 4,83 mole) e metanol (1.200 ml). A mistura da reacção foi agitada e arrefecida até 0°c num banho de gelo/sal. Mantendo a temperatura a de 0 a 10°C, fez-se borbulhar lentamente gás cloro através da mistura durante cerca de 1 hora após o que a mistura se apresentava com uma cor amarela heterogénea. Fez-se então borbulhar amónia através da reacção durante cerca de 1 e 1/2 horas, mantendo a mistura da reacção a uma temperatura entre 0 e 10°C. A reacção foi agitada durante uma hora adicional a 0°C, vertida para 2 litros de água destilada fria e refrigerada durante a noite. A fase aquosa foi decantada e o sólido foi misturado com metanol, precipitado pela adição de aágua, filtrado e seco durante 2 dias sobre pentóxido de fósforo. 0 sólido amarelo gomoso resultante foi recristalizado a partir de pentano e seco in vacuo para
proporcionar o produto sob a forma de um pó- brancò,' p.f. 61,5- -63 °C.
Análise calculada para C15H21NSO:
Teóricos: C, 68,40; H, 8,03; N, 5,32; S, 12,17
Encontrados: C, 68,85; H, 8,05; N, 5,29; S, 12,12 EXEMPLO 2 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-mercaptofenol i C(CHj)i
C{CHj)j
Tiocianato de 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenilo (55 g, 0,209 mole) foi dissolvido em acetona (200 ml) sob atmosfera de argão. Adicionou-se água (7,6 g, 0,42 mole) e a reacção foi arrefecida até 0°C. Trietilfosfina (24,7 g, 0,209 mole) foi adicionada gota a gota durante um periodo de 1 hora e a reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação. A solução foi concentrada, os solventes foram removidos, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia sobre silica. As fracções contendo o tiol foram combinadas, os solventes foram removidos para proporcionar um pó branco que foi recristalizado a 29
partir de metanol/ãgua e seco para proporcionar 43", 3 g do produto desejado. RMN confirmou a identidade do produto. EXEMPLO 3 N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]-2-propenamida i
Cloreto de acriloilo (4,52 g, 0,05 mole) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação de trietilamina (30 ml) e 2-(B-metilaminoetil)piridina (6,81 g, 0,05 mole) em éter etílico (500 ml). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido branco foi removido por filtração e lavado com éter etílico. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e em seguida concentradas até à secura para dar origem a um óleo cor de laranja. A estrutura foi confirmada por RMN. EXEMPLO 4 3-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]tio]-N-metil-N-[2-(--2-piridinil)etiljpropanamida
N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]-2-propenamida (0,95 g, 0,005 mole) foi dissolvida em metanol (200 ml) contendo 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-mercaptofenol (1,19 g, 0,005 mole). Após adição de trietilamina (0.5 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido por uma corrente de azoto para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre sílica para dar origem ao composto do título, p.f. ca. 82-84°C.
Anal. calc. para C25H36N202S(428,62):
Calculados: C, 70,05; H, 8,47; N, 6,54; S, 7,47.
Encontrados: C, 70,45; H, 8,50; N, 6,60; S, 7,55. EXEMPLO 5
Monoclorohidreo de 3-[ [3,5-bis(l,l-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-tio]-N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]propanamida
O composto do título do Exemplo 4, (2,0 g) foi dissol vido em éter etílico (400 ml). Com agitação rápida, uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em álcool isopropílico foi adicionada gota a gota até não ocorrer mais precipitação. 0 material oleoso foi agitado durante 20 horas. O éter etílico foi decantado e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/éter etílico para dar origem ao composto do título (700 mg), p.f. ça. 153-156°C.
Análise calc. para C25H37N2S0C1 (465,09):
Calculados: C, 64,56; H, 8,02; N, 6,02; Cl, 7,62; S, 6,89.
Encontrados: C, 64,30; H, 7,88; N, 6,00; Cl, 7,79; S, 6,91. « τ
Ν-(2,6-dimetilfenil)-2-propenamida
Uma mistura de 2,6-dimetilanilina (8,68 g, 0,0718 mole) e trietilamina (15,3 ml) em éter etílico (250 ml) foi arrefecida até +5°C. Uma solução de cloreto de acriloilo (6,47 g, 0,0716 mole) em éter etílico (25 ml) foi adicionada gota a gota com agitação durante um período de 20 minutos. Deixou-se a solução aquecer até â temperatura ambiente e agitou-se durante 72 horas. Adicionou-se ácido clorídrico a 10 por cento (150 ml) e as camadas foram separadas. A camada de ácido foi extraída com acetato de etilo (150 ml), combinada, lavada com água (150 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram evaporados. O sólido foi misturado com acetato de etilo quente e foi recristalizado a partir de hexano para proporcionar o composto do título, p.f. ça. 143,5-145,0°C.
Análise calc. para (175,23):
Calculados: C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99.
Encontrados: C, 75,25; H, 7,51; N, 7,79. 33 - ( » t
)
EXEMPLO 7 3-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]-N-(2,6-dimetil-fenil)propanamida
2,6-bis-(l,l-Dimetiletil)-4-mercaptofenol (1,19 g, 0,005 mole), N-(2,6-dimetilfenil)-2-propenamida (0,87 g, 0,005 mole) e trietilamina (0,5 ml) em metanol (100 ml) foram agitados à temperatura ambiente sob argão durante 12 horas. O solvente e trietilamina foram removidos num evaporador rotativo e o produto foi purificado por cromatografia sobre sílica. Os solventes foram removidos e o produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, filtrado e seco in vacuo para proporcionar o composto do título, p.f. ça. 142,5-144°C.
Análise calc. para C25H35NS02 (413,62):
Calculados: C, 72,60; H, 8,53; S, 7,75; N, 3,39.
Encontrados: C, 72,28; H, 8,75; S, 7,80; N, 3,37. EXEMPLO 8 1— C 3 — C[3/5-Bis(1,1-dimetiletil)4-hidroxifenil]tio]-l-oxopropil]--4-(fenilmetil)piperazina
CHj-C-CH, CH, 2,6-Bis-(1,1—dimetiletil)-4—mercaptofenol (1,52 g, 0,0064 mole), 1-(l-oxo-2-propenil)-4-fenilmetil)piperazina (1,47 g, 0,0064 mole) e trietilamina (0,5 ml) foram dissolvidos em 150 ml de metanol e agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido num evaporador rotativo, e a reacção foi cromatografada sobre gel de sílica. O produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano. O sólido branco resultante foi filtrado e seco durante a noite numa pistola de vácuo à temperatura ambiente, p.f. cerca de 92,5-95°C, (468,70).
Análise calc. para C__H._N„S0_:
Ao 4U A A
Calculados: C, 71,75; H, 8,60; N, 5,98; S, 6,84.
Encontrados: C, 71,67; H, 8,69; N, 6,04; S, 6,87. 35 - « > 1
EXEMPLO 9 2,6-bis(1,l-dimetiletil)-4-[(3-hidroxi-4-metilpentil)tio]fenol
3-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]propa-nol (2,0 g, preparado tal como foi descrito na Patente dos E.U.A. No. 4.857.558) foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano seco sob argão e adicionado a 8,5 ml de cloreto de isopropilmagnésio 2 M em tetrahidrofurano que tinha sido préviamente adicionado sob gás argão a um frasco que tinha sido seco in vacuo durante a noite. A temperatura da reacção foi mantida a 10-15°C com um banho de gelo. Quando a adição ficou completa, a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N (2 ml) seguindo-se 50 ml de água e a mistura foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água duas vezes e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo após filtração e o produto crú foi cromatogara-fado sobre sílica para dar origem ao composto do título.
Análise calc. para C2()H3402S (338,54):
Calculados: C, 70,96; H, 10,12; s, 9,47 Encontrados: C, 71,29; H, 10,25; s, 9,43 EXEMPLO 10 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-[(3-hidroxi-3,4-dimetilpentil)tio]feno 1
H,C 5 ml de brometo de isopropilmagnésio 2,0 M em tetrahi-drofurano foram arrefecidos num banho de gelo e uma solução de 4-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]-2-butanona (preparada tal como na Patente dos E.U.A. No. 4.857.558) (750 mg) em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionada gota a gota sob argão e a mistura da reacção foi tratada pelo método do Exemplo 9 para dar origem ao composto do titulo.
Análise calc. para C2iH36°2S (352,52):
Calculados: C, 71,54; H, 10,29; S, 9,09.
Encontrados; C, 71,44; H, 10,11; S, 9,36.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES: Ia. - Método para estimular a produção de superóxidos, caracterizado por compreender a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade de um composto da Fórmula I•Aik1—R (I) ou de um seu sal ou estereoisómero ou isómero geométrico farma-ceuticamente aceitáveis; em que R e R são iguais ou diferentes e representam independentemente terc-alquilo ou fenilo; Alk^ representa cadeia alquileno linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono; e R representa: a)3 „ em que R e hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2 Alk e uma cadeia alquileno linear ou ramificada com 1 a 4 átomos 4 de carbono, e R e hidrogénio ou alquilo com la 4 átomos de carbono; b) Ο II C/ N 3 em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 5 R é fenilo ou fenilo substituído; c) 0 II C R 6 em que R 6 é uma amina heterocíclica representada pela formula7 em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e g R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído; ou d) OH I C - R 10 9 em que R e hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e „10 „ R e alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; o qual é eficaz para estimular a produção de superóxidos; - 39 - s * » ϊsendo a gama de dosagem, por infusão intravenosa, superior a 0,01 jtig/kg/min, e, por via oral, de cerca 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. 2a. - Método de acordo com a reivindicação 1 para estimular a produção de superóxidos, caracterizado por compreender a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade de um composto da fórmulaou de um seu sal ou estereoisómero ou isómero geométrico farma- 11 12 · > ceuticamente aceitáveis, em que R e R são idênticos ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R representa:a) li /R3 C- ^R1 2 3 4 3 em que R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 1 ... 2 Alk e cadeia de alquileno linear ou ramificada com 1 a 4 átomos 3 de carbono, e R^ é hidrogénio ou alquilo com la 4 átomos de 4 carbono; b) Ο II C / N 3.. em que R e hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 5 R é fenilo ou fenilo substituído; c) 0 IIc R 6 c em que R é uma amina heterocíclica representada pela fórmula / \ N N R8 R7 7 8 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído; ou d) OH I C !9 R 10 9 em que R e hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 10 - R e alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; que é eficaz para estimular a produção de superóxidos. 413§. - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o referido composto ser mono-hidrocloreto de 3-[[3,5--bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]tio]-N-metil-N-[2-(2-piridi-nil)etil]propanamida. 4B. - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o referido composto ser 3-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)--4-hidroxifenil]tio]-N-(2,6-dimetilfenil)propanamida. 5â. - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o referido composto ser l-[3-[[3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]tio]-l-oxopropil]-4-(fenilmetil)piperazina. 6-. - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o referido composto ser 2,6-bis(l,1-dimetiletil)-4--[(3-hidroxi-4-metilpentil)tiojfenol.
- 73. - Método de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por o referido composto ser 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4--[(3-hidroxi-3,4-dimetilpentil)tio]fenol. Lisboa, 7 de Agosto de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10- A 3“ 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/579,458 US5082854A (en) | 1990-09-07 | 1990-09-07 | Method of stimulating superoxide generation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT98593A true PT98593A (pt) | 1992-06-30 |
Family
ID=24316987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98593A PT98593A (pt) | 1990-09-07 | 1991-08-07 | Metodo para estimular a producao de superoxidos num mamifero utilizando tioete-res fenolicos |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5082854A (pt) |
| AU (1) | AU8508991A (pt) |
| IE (1) | IE912717A1 (pt) |
| PT (1) | PT98593A (pt) |
| WO (1) | WO1992004026A1 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250567A (en) * | 1991-05-09 | 1993-10-05 | G. D. Searle & Co. | Cyclic phenolic thioethers |
| US5147893A (en) * | 1991-05-09 | 1992-09-15 | G. D. Searle & Co. | Cyclic phenolic thioethers |
| US5272178A (en) * | 1991-11-18 | 1993-12-21 | G. D. Searle & Co. | Compounds of cyclic phenolic thioethers which are useful in stimulating and inhibiting superoxide generation |
| US5420343A (en) * | 1994-08-31 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Derivatives of aromatic cyclic alkylethers |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1936463A1 (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Substituierte Phenole |
| US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
| JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
| JPS59222438A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Teijin Ltd | 芳香族誘導体およびその製造法 |
| JPS6124536A (ja) * | 1984-07-11 | 1986-02-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | １，４−ベンゾキノン誘導体 |
| JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| DE3685829T2 (de) * | 1985-02-04 | 1992-12-17 | Searle & Co | Heterocyclische amide. |
| US4663333A (en) * | 1985-02-04 | 1987-05-05 | G. D. Searle & Co. | Acylaminoalkylpyridines ad use in treatment of inflammation and allergy reactions |
| EP0190682B1 (en) * | 1985-02-04 | 1990-09-12 | G.D. Searle & Co. | Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides |
| EP0339688B1 (en) * | 1985-05-20 | 1993-03-10 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyphenylthioalkylketones |
| ES2037077T3 (es) * | 1986-01-28 | 1993-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Metodo para preparar quinona-amidas. |
-
1990
- 1990-09-07 US US07/579,458 patent/US5082854A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-31 AU AU85089/91A patent/AU8508991A/en not_active Abandoned
- 1991-07-31 WO PCT/US1991/005298 patent/WO1992004026A1/en active Application Filing
- 1991-07-31 IE IE271791A patent/IE912717A1/en unknown
- 1991-08-07 PT PT98593A patent/PT98593A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1992004026A1 (en) | 1992-03-19 |
| IE912717A1 (en) | 1992-03-11 |
| AU8508991A (en) | 1992-03-30 |
| US5082854A (en) | 1992-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4531865B2 (ja) | 分子シャペロン産生を増強するのに有用なヒドロキシルアミン誘導体およびそれの調製 | |
| AU2005228685B2 (en) | Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof | |
| US4711903A (en) | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| BR9905788A (pt) | Derivados de 2-(2-oxo-etilideno)-imidazolidin-4-ona e composições e métodos para a inibição do crescimento de célula anormal que compreendem os referidos derivados | |
| BRPI9913138B8 (pt) | derivado de quinolin-2-ona substituído com alquinila e composição farmacêutica contendo o mesmo | |
| JPS58183679A (ja) | 増強した眼球内圧の局所治療用ベンゾチアゾ−ルスルホンアミド誘導体 | |
| RU2246299C2 (ru) | Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом | |
| BR122021004504B1 (pt) | Uso de um composto antimicrobiano | |
| US5334616A (en) | Cyclic phenolic thioethers compounds which are useful in treating allergies and inflammation | |
| GB1570140A (en) | Tumour-resolving and histolytic medicaments comprising dehydrooligropeptides | |
| US5843959A (en) | Methods and bicyclic polyamine compositions for the treatment of inflammation | |
| US4981853A (en) | Heterocyclic amides | |
| PT1909912E (pt) | Utilização de colismicina a como inibidor do stress oxidativo | |
| PT98593A (pt) | Metodo para estimular a producao de superoxidos num mamifero utilizando tioete-res fenolicos | |
| PT98866A (pt) | Metodo de inibicao de geracao de superoxido, utilizando tioeteracidos fenolicos | |
| BG64456B1 (bg) | Фармацевтични продукти за лечение и предпазване от болести, свързани с дисфункцията на васкуларни ендотелиални клетки | |
| ES2219530T3 (es) | Compuestos aminotiolesteres, composiciones farmaceuticas y cosmeticas que los contienen y utilizaciones. | |
| WO2012103813A1 (en) | Danshensu and chuanxiongqin derivatives, process for preparation, and use thereof | |
| US5321045A (en) | Method and composition for the treatment of imflammatory conditions using thiosulphinic acid derivatives | |
| EP0547090B1 (en) | Phenolic thioetheramides as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0526502B1 (en) | Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents | |
| US5189038A (en) | Method of stimulating superoxide generation | |
| GB2269748A (en) | Composition for treatment of sickle cell disease | |
| US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| CN107753469B (zh) | Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920214 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19981015 |