JPS6124536A - １，４−ベンゾキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、１，４−ベンゾキノン誘導体に関する。

従来技術 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性六進、気管支平滑筋収縮、分泌六進等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該Ｊｌ
ｌｌ！ｊＡの治療法としては薬物療法、転地療法、減感
作療法、心理療法などの多角的治療法が行なわれている
が、未だ充分な治療効果を奏する方法は確立されていな
い。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般にμ下の如くであると言われている。

即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵
素活性を高め、ＡＴＰを気管支拡張作用のあるＣ−ＡＭ
Ｐに変化させる。キサンチン剤はＣ−ＡＭＰを気管支拡
張作用のない５’　−ＡＭＰに変化させるホスホジエス
テラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。

抗ヒスタミン剤はヒスタミンＨ１受容体においてヒスタ
ミンと拮抗することにより、血管透過性人選による気管
支粘膜の浮腫、膨張を軽減する。化学伝達物質遊離抑制
剤は、マスト細胞からの化学伝達物質のＴ１１１１を抑
制することによって１患発作を抑える。しかしながらこ
れ等各種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充
分な治療効果を奏し得ない現状である。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラキド
ン酸誘導体として、喘息の主要な病因物質と考えられて
いた遅反応性アナフィラキシ−物質（Ｓ　ｌｏｗ　ｒｅ
ａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ　。

以下ｒｓＲ８−ＡＪと略す）が同定されるに至った〔化
学と生物、Ｖｏ１２０．　Ｎｏ、１１　、６９６−６９
８　（１９８２）、代謝、　Ｖｏｌｌ　８．　ｆｓＪｏ
、４゜（１９８１）３０７−３１７、Ｂ　、　Ｓ　ａｍ
ｕｅｌｓｓｏｎｅｔ　　ａｌ、　Ｐｒｏｓｔａａｌａｎ
ｄｉｎｓ　、　１７．７８５（１９７９）　、　Ｒ，Ｃ
，Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　　ａｔ、　Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔ、Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、７６．４２７
５（１９７９）参照゛〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性人選による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支平滑筋収
縮などがみられる（Ａ、Ｃ１Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、、Ｂｒ、、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
７７゜３９１　（１９８２）、Ｍ、　Ｃ，Ｈｏ１ｒｏｙ
ｄｅ　　ｅｔａｌ、、ＡｇｅｎｔＳ　　ＡＣｔｉＯｎＳ
、　１ユ、５７３（１９８１）　　、　Ｚ、　　Ｍａｒ
ｏｍ　　　ｅｔ　　　ａｌ、、、’Ａｔ　　　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ　　ＤＩｓ、、１２６．４４９（１９８２
）参照〕。

１凰立旦ｊ 本発明者らは、かねてより上記喘息の治療及びそのため
の抗喘患薬につき、鋭意研究を重ねてきたが、その過程
において上記５Ｒ８−Ａがアラキドン酸から合成され、
その生合成に５−リポキシゲナーゼが関与しており、該
５−リポキシゲナーゼの活性を阻害することによって５
Ｒ８−Ａの生成が抑制され、これに起因して喘息の治療
が可能となるとの着想から、上記５−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有する物質につき研究を進めた。その結果、
下記一般式（１）で表わされる１、４−ベンゾキノン誘
導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
５−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であり、その利
用によればアラキドン酸からの５Ｒ３−Ａの生成が抑制
され、該５Ｒ３−Ａの生成に起因する各種の疾愚例えば
喘息、炎症、アレルギー等が予防及び治療できるという
新しい知見を得た。

ｌ豆史碧１ 本発明の１，４−ベンゾキノン誘導体は、文献未載の新
規化合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ１及びＲ３は同−又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を示す。Ｒ２は低級アルキル基、ＡはＣ１
〜Ｃ７のアルキレン基、Ｂは−ＣＨ−ＣＨ−基又は−Ｃ
ミＣ−基をそれぞれ示す。但しＲ′が水素原子又はメチ
ル基、Ｒ２がメチル基、Ａが−（ＣＨ２）Ｇｌ−基、Ｂ
が−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）基である場合、Ｒ３はｎ−ブ
チル基であってはならない。） 上記一般式（１）において、低級アルキル基としては例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプ
ロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１
，２−ジメチルブチル、４−メチルペンチル基等を挙げ
ることができる。０１〜Ｃｍのアルキレン基としては、
例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、２
−メチルテトラメチレン、３−エチルペンタメチレン基
等を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる１、４−ベンゾキノン誘
導体は、アラキドン８Ｉ５−リポキシゲナーゼ阻害作用
、抗喘患作用等を有し、アラ°キドン酸５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤、抗喘息剤として有用である。

本発明の１．４−ベンゾキノン誘導体は、種々の方法に
従い製造されるが、その好ましい一例を示せば以下の通
りである。

反応行程式−■ 〔式中Ｒ２、Ｒ２及びＡは前記に同じ。ＲＩ′は低級ア
ルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｅはメトキシメチル基を
示す。〕 反応行程式−■によれば、一般式（２）の化合物にジハ
ロゲン化アルキル（３）を作用させ、次いで得られる一
般式（４）の化合物に一般式（５）の化合物を作用させ
ることにより、一般式（６）のアセチレン誘導体が得ら
れる。また一般式（２）の化合物にモノハロゲン化アル
キニル（７）を作用させることにより、一段階反応で一
般式（６）のアセチレン誘導体を得ることができる。

出発原料として用いられる一般式（２）の化合物、ジハ
ロゲン化アルキル（３）、一般式（５）の化合物及びモ
ノハロゲン化アルキニル（７）は、いずれも公知の化合
物である。

化合物（２）にジハロゲン化アルキル（３）を作用させ
て化合物（４）を得る反応は、まず化合物（２）を例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素類、
アンモニア、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶
媒、好ましくは無水有機溶媒に溶解し、好ましくは−３
０〜−１００℃に冷却し、次いでこの溶液に強塩基性化
合物を約１０分〜３時間要して滴下することにより、化
合物（２）の有機金属化合物を得る。ここにお＆Ｎ−て
強塩基性化合物としては、例えば５ｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−
Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチルエチレンジアミ
ン等のアルキル金属塩基、水素化ナトリウム、ナトリウ
ム、リチウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ金属化
合物等を挙げることができ、これらは化合物（２）に対
して少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−２倍モ
ル程度用いられる。次に上記反応混合物にジハロゲン化
アルキル（３）を化合物（２）に対して少なくとも等モ
ル程度、好ましくは１．５〜２．０倍モル量加えること
により、化合物（４）が得られる。

該反応は、室温〜６０℃程度、好ましくは室温にて２〜
２０時間撹拌することにより行なわれる。

この際反応系内にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等
のアルカリ金属ヨウ化物及び／又はヘキサメチルリン酸
トリアミドを存在させることにより、該反応は有利に進
行し、斯くして化合物（４）が収得される。

化合物（４）に化合物（５）を作用させることにより一
般式（６）で表わされるアセチレン誘導体を得る反応は
、まず化合物（５）を例えばテトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン等の飽和・炭化水素類、アンモニア、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の有機溶媒、好ましくは無水有機溶
媒に溶解し、好ましくはアルゴン等の不活性ガス気流中
、０℃以下に冷却し、次いでこの溶液に強塩基性化合物
を約１０分〜３時間要して滴下、撹拌することにより、
化合物（５）のアルカリ金属化物とする。

強塩基性化合物としては、上記化合物（２）から化合物
（４）を得る反応において用いられる強塩基性化合物を
いずれも使用でき、またその使用量も同様でよい。次に
上記反応混合物に、上記で得られる化合物（４）を上記
と同様の有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、室温〜６０
℃程度、好ましくは室温にて１〜６時間撹拌する。この
際反応系内にヘキサメチルリン酸トリアミドを存在させ
ることにより、該反応は有利に進行し、斯くして化合物
（６）が収得される。

化合物（２）に化合物（７）を作用させて化合物（６）
を得る反応は、化合物（２）に化合物（３）を作用させ
て化合物（４）を得る反応と同様の操作により行なうこ
とができる。

反応行程式−■ （式中Ｒ１’　、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＥｕＩ記に同じ。

〕 反応行程式−Ｈに示すように、化合物（６）を還元して
化合物（９）を行る反応は、適当な触媒の存在下−有機
溶媒中にて行なわれる。触媒としては、化合物（６）中
の三重結合を二重結合に還元し得る公知の触媒を広く使
用でき、具体的にはリンドラ−触媒、パラジウム−硫酸
バリウムーキノリン等が例示できる。有機溶媒としては
例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸
エチル等の酢酸エステル類、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。

該反応は、大気圧の水素気流中、０℃〜室温程度にて好
適に進行し、１〜６時間程度で終了する。

斯くして化合物（９）が収得される。

化合物（６）及び化合物（９）の脱メトキシメチル化反
応は、適当な有機溶媒中で化合物（６）又は（９）に酸
を作用させて行なわれる。有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素
類、ジクロ「メタン、アセトニトリル等やこれらの混合
溶媒が挙げられる。酸としては、従来公知のものを広く
使用でき、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢
酸、フルオロ酢酸、シュウ酸等の有機酸、弗化硼素、塩
化アルミニウム等のルイス酸等を挙げることができ、こ
れらの酸は化合物（６）又は（９）に対して少なくとも
等モル量程度用いられる。該反応は好ましくはアルゴン
ガス、窒素ガス等の不活性ガス中にて行なわれる。また
該反応は、一般には室温付近にて行なわれ、１〜４時間
程度で完結する。また、化合物（８）を接触還元するこ
とにより化合物（１０）とすることもできる。該接触還
元には、前記化合物（６）の接触還元と同様な反応条件
を採用できる。斯くして化合物（８）及び化合物（１０
）が収得される。

反応行程式−■ （ｌＣ）Ｃ１ｄ） 〔式中Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記に同じ。〕反応
行程式−■に示すように、化合物（８）を酸化して化合
物（１ａ）を得る反応及び化合物（１０）を酸化して化
合物（１ｂ）を得る反応は、適当な有機溶媒中化合物（
８）又は化合物（１ｏ）に酸化剤を作用させることによ
り行なわれる。有機溶媒としては前記脱メトキシメチル
化反応に用いられる有機溶媒を広く使用できる。酸化剤
としては緩和な酸化剤である限り公知のものを広く使用
でき、例えば空気、酸素、二酸化マンガン等が挙げられ
る。該反応は、室Ｉ！〜６０℃程度、好ましくは室温に
て１〜１０時間程度で行なわれる。

斯くして本発明化合物である化合物（１ａ）　、化合物
（１ｂ）が製造される。　　。

化合物（１ａ）を加水分解して化合物（１ｃ）を得る反
応及び化合物（１ｂ）を加水分解して化合物（１ｄ）を
得る反応は、適当な有機溶媒中酸を作用させることによ
り行なわれる。用いられる有機溶媒としては１、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエー
テル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水
素類等やこれらの混合溶媒が挙げられる。酸としては、
従来公知のものを広く使用でき、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、フルオロ酢酸、シュウ酸等の
有機酸、弗化硼素、塩化アルミニウム等のルイス酸等を
挙げることができ、これらの酸は化合物（１ａ）又は（
１ｂ）に対して少なくとも触媒量程度用いられる。該反
応は好ましくはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス
中にて行なわれる。また該反応は、一般には室温付近に
て行なわれ、１〜４時間程度で完結する。斯くして化合
物（ＩＣ）、化合物（１ｄ）が製造される。

化合物（１ａ）の接触還元は、前記化合物（６）の接触
還元と同様の反応条件下に行なうことができる。

本発明化合物のうちＲ３が水素原子である化合物（以下
「化合物（１ｅ）という）は、下記反応行程式−■に示
す方法に従い、抗喘息作用を有する一般式（１３）の化
合物にｌＣ専することができる。

反応行程式−■ （１＃）　　　　　　　　　　　（１１）（式中Ｒ’、
Ｒ２，Ａ、Ｂ、Ｘ及びＥは前記に同じ。Ｒ４は水素原子
又は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基、Ｄは０１
〜Ｃ＋ｅのアルキレン基を示す。〕 化合物（１ｅ）と化合物（１１）との反応は、前記化合
物（２）と化合物（３）との反応と同様にして行ない得
る。また化合物（１２）の脱メトキシメチル化及びそれ
に引続り酸化反応は、夫々前記化合物（６）又は（９）
の脱メトキシメチル化、化合物（８）又は（１０）の酸
化と同様にして行なうことができる。

上記反応において得られた本発明化合物の単離はカラム
クロマトグラフィー等の通常の分離手段により行なうこ
とができ、分離カラムとしては例えばシリカゲル、活性
アルミノ°、硝酸銀シリカゲル、リン酸カルシウム、活
性炭、７０リジル、マグネシア、スチレン系ポリマー樹
脂、ダウエクス（ＤＯＷＥＸ）イオン交換樹脂、アンバ
ーライト（ＡＩＭｒｌｉｔｅ）イオン交換樹脂、セルロ
ースイオン交換体等のイオン交換樹脂、ゲル濾適用担体
等を例示できる。溶出液としては適当な溶媒、例えばｎ
−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、
水、酢酸水溶液、塩酸水溶液等を単独で、あるいはこれ
らの混合溶媒等４を′挙げることができる。カラムクロ
マトグラフィーで精製後、必要に応じて沈澱法、昇華法
、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、高速液体クロマトグ
ラフィー、ガスクロマトグラフィー、液滴向流分配クロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留、ゲル
濾過等の分離精製手段を利用することができる。

本発明化合物は通常一般的な医薬製剤の形態で用いられ
る。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは
賦形剤を用いて調製される。

この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤
、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のも
のを広（使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム
、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖波、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロ−ス リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末
、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖
等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤夜
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包綻、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。乳剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテ
ン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、
例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成
グリセライド等を挙げることができる。注射剤として調
製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸
濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分
野において慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を挙げることができる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常のｗＩ解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等の他の医薬品を医薬製剤
中に含有せしめてもよい。

また上記１．４−ベンゾキノン誘導体を噴霧剤の形態に
する際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知の
ものを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチ
ン、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノー
ル酸、リルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、
ソルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示でき
る。

また噴射剤として例えばフレオン１１、フレオン１２、
フレオン１１４等の通常不燃性液化ガスを例示できる。

一般式（１）で表わされる本発明化合物の医薬製剤中に
含有されるべき量としては、特に限定されず広範囲に適
宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％、好ま
しくは１〜３０！ｆ！ｆｆｉ％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。牛用の場合には直腸内投与され、又噴
霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は、用法
、患者の年齢、性別その他の条件、疾恣の程度等により
適宜選択されるが、通常有効成分である一般式（１）の
化合物の量は１日当り体重１ｋｏ当り約０．００５〜１
０ｕ、好ましくは０．１〜１ｍｏとするのがよい。

また本発明の一般式（１）の化合物は、低毒性であり、
制ガン作用、生体膜安定化作用、ミトコンドリアの電子
伝達増強作用、ホスポジニスラーゼ阻害作用、降圧作用
、心肥大の阻止作用、脳循環改善作用、脳虚面防護作用
、アドレナリン様作用遮断効果、免疫促進作用、細菌感
染防御作用等を有し、組織代謝賦活剤、降圧剤、心不全
治療剤、脳循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免
疫調整剤、抗面栓剤、細菌感染防１ＩＩＪ！！進剤とし
て高血圧、脳卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療
に有用である。

友−簑−」 以下に参考例、実施例及び薬理試験を示す。

参考例１ ■　１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼンｉｏｏ　（０，０３８モル）をテトラヒ
ドロフラン３００ｍＧに溶解し、ドライアイス−アセト
ン浴中で一７８℃に冷却する。

５ｅｃ−ブチルリチウム（１，３Ｍシクロヘキサン溶液
）３５ｍＱを滴下し３０分間撹拌する。１゜５−ジブロ
モペンタ＞１５ｍ１２　（０，１１ＥＡｚ）　を滴下し
、次いでヨウ化ナトリウム１２ｇとへキサメチルリン酸
トリアミド２ｏ−を加える。室温下に１２時間撹拌を続
ける。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、ベンゼン
−エーテル（１：１）混合溶媒１０００−に溶解する。

有機層を水２００ｍ０ｒ４回、飽和食塩水２００１９ｔ
’４回洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて脱水する。

溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（φ８　ｃａｘ　３０　ｃｍ、展開液酢酸エチル：
ｎ−へキサン＝１＝４、ワコーゲルＣ−２００）に付し
、１−（５−ブロモペント−１−イル）−２，５−ジメ
トキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン１
１．２４０（収率７１．２％）を得た。以下この化合物
を化合物Ａ１と称する。

化合物Ａ１の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ２３） ６．６５　（１）−１，ｓ） ５．１７　（２Ｈ，Ｓ） ５．０’２　　（２Ｈ，ｓ） ３．’７８　　（６８％　ｓ） ３．５８　　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　　（３８，ｓ） ３．４０　（２１−１１ｔ、’　Ｊ＝６．８）−１２）
２．６５　　（２８％　ｂｒｔ　　、Ｊ＝６．８Ｈｚ　
　）１．８８　　（２）−１，ｂｒｅ＋　　）１．５６
　　（４Ｈ，ｂｒｍ　　） ■　前記参考例１の■において１．５−ジブ０モベンタ
ンに代えて１．７−ジブＯモへブタン又は１．９−ジブ
ロモノナンを各々用い同様の方法により各々１−（７−
プロモヘプトー１−イル）−２，５−ジメトキシ−３，
６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（以下この化合
物を化合物Ａ２と称す）又は１−（９−ブＯモノニー１
−イル）−２，５−ジメト”キシ−３，６−ビス（メト
キシメトキシ）ベンゼン（以下この化合物を化合物Ａ３
と称する）を得る。

化合物Ａ２の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ６．６５　　（１Ｈ，ｓ） ５、　１７　　（２−Ｈ，ｓ） ５．０２　　（２Ｈ，Ｓ） ３．７９　（６Ｈ，Ｓ） ３．５８　　（３日、Ｓ） ３．５３　　（３）１．ｓ） ３．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ　）２．６７　
（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝６．９Ｈｚ　）１、　８２　　
（２Ｈ，ｂｒｖ　　） １　、２〜１．　６５　　（８Ｈ，ｂｒｓ　　）化合物
Ａ３の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲδ　ｐｐｍ（ＣＤＣｅ　　３　＞６．６４　（Ｉ
Ｈ，ｓ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７９　（６Ｈ，ｓ） ３．５９　（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ３．４０　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ　　）２、　
７０　　（２Ｈ，ｂｒｔ　　、Ｊ＝６．９Ｈｚ　　）Ｌ
、８２　　（２Ｈ，ｂｒ＋ｇ　　） １、　２〜１．　７　　（１２Ｈ，ｂｒｍ　　）参考１
２ ■　１−ヘキシン１．１３ＩＩＩ１２に無水テトラヒド
ロ７ラン２０−を加え、アルゴン気流中−７８℃に冷却
する。ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、ヘキサン溶液）
４．６ｍｌを滴下し、３０分間撹拌を続ける。次いで参
考例１の■で得た化合物Ａ＋　２０（５，７ｍＭ）を５
１１の無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下し
、次いでヘキサメチルリン酸トリアミド１１ＩＱを加え
る。冷浴をはずし室温下に４時間撹拌を続けた後テトラ
ヒドロフランを減圧留去し、ベンゼン−エーテル（１：
１）混合溶媒３００−を加える。有機層を水１００ｍｇ
で４回、次いで飽和食塩水１００ｍ１２で４回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して無色油状物質１．
４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−
３−（６−ウンデシン−１＝イル）ベンゼン１．８０を
得た。以下この化合物を化合物Ｂ１と称す。

化合物Ｂ箇の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ６．６４　（ＩＨ，ｓ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（，２Ｈ，Ｓ） ３．７９　（６Ｈ，ｓ） ３．５９　（３Ｈ，ｓ）　　　　　′ ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ２．６７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８，１Ｈｚ　）２、１４　
（４Ｈ，ｂｒｍ　） １．６〜１．３５　（１０Ｈ，ｍ） ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　）■　前記参
考例１の■において使用される化合物Ａ１に代えて参考
例１の■で得た化合物Ａ２又は化合物Ａ３を用い同様の
操作により各々１，４−ジメトキシ−２，５−ビス（メ
トキシメトキシ）−３−（８−トリプシン−１−イル）
ベンゼン（Ｊ：Ｊ、下これを化合物８２と称す）又は１
．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）
−３−（１０−ペンタデシン−１−イル）ベンゼン（Ｊ
：Ｘ下これ番化合物Ｂａと称す）を得た。

化合物Ｂ２の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣａ３） ６．６３　（ＩＨ，ｓ） ５．１６　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５７　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ１ｓ＞ ２．６５　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝７．８Ｈｚ　＞２、
１２　（４Ｈ，ｂｒｍ　） １．２５〜１．６５　（１４Ｈ，ｂｒａ　）０．８９　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ、＝７．３Ｈｚ　）化合物Ｂ３の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐａｗ（ＣＤＣａ３） ６．６３　　（ＩＨＳ　ｓ） ５．１６　　（２）１．ｓ） ５．０１　　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　　（３Ｈ，ｓ） ２．６５　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝７．８Ｈｚ　）２、
　１３　　（４Ｈ，ｂｒ＋ａ　） １、　２５〜１．　６５　　（１８Ｈ，ｂｒｓ　　）０
．８９　（３Ｈ１ｔｌ　Ｊ＝７．０Ｈｚ　）参考例３ ■　前記参考例２の■で得た化合物Ｂ＋１ｇをメタノー
ル１０ｍＱに溶解し、５％（重量）−パラジウムを含む
硫酸バリウム−キノリン（１：１）の混合物４０−ｇを
加え、常圧水素気流中、室温で４時間接触還元を行ない
、この反応を高速液体クロマトグラフィー（００５カラ
ム、８０％アセトニトリル−水、流速１．５ｍ／分）で
追跡する。反応終了後、触媒を炉別し、メタノールを減
圧留去してカラムクロマトグラフィー（メルク社製ロー
パーカラム、ＲＰ−８、タイプＣ，展同液７０％アセト
ニトリル水ｗＪ液、流速５ｖ／分）付し、１゜４−ジメ
トキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−（（
Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕ベンゼン０．５０を
得た。以下この化合物を化合物０首と称す。

化合物Ｃ１の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣａ３） ６．６４　（ＩＨ，ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ２．６７　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）２．
０２　（４１−１，ｍ） １．５５　（２Ｈ，ｍ） １．３９　　（４Ｈ，ｍ） １．３４　　（４Ｈ，ｍ） ０．８９　　（３Ｈ，ｔｌ　Ｊ−６，８Ｈｚ　　）■　
前記参考例３の■において化合物Ｂ１に代えて化合物Ｂ
２又は化合物Ｂ３を用いて同様の方法により１，４−ジ
メトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−（
（Ｚ）−８−トリデセン−１−イル〕ベンゼン（以下化
合物Ｃ２と称す）及び１，４−ジメトキシ−２，５−ビ
ス（メトキシメトキシ）−３−（（Ｚ）−１０−ペンタ
デセン−１−イル）ベンゼン（以下化合物Ｃ３と称す）
を得た。

化合物Ｃ２の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６１１１）＋１（ＣＤＣ１１３）６．６３　（１
Ｈ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　　（３Ｂ、ｓ） ３．５３　　（３Ｈ，ｓ） ２．６６　　（２Ｈ，ｂｒｔ　　、Ｊ＝７．３Ｈｚ　　
）２．０１　　（４ＨＳ　ｂｒｉ　　） １、　２〜１．　６５　　（１４Ｈ，ｂｒｍ　　）０．
８９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　　）化合物Ｃ３
の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲδｐｐｍ（ＣＤｃａ３） ６．６４　（ＩＨ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，Ｓ） ３．７８　（６Ｈ，８） ３、．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（３ＨＳｓ） ２．６６　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，３Ｈｚ　）２、
０１　（４Ｈ，ｂｒｉ　） １　、２〜１　、６５　（１８Ｈ，ｂｒ＋ｇ　）０．８
９　（３Ｈ，ｔ％Ｊ＝７．０Ｈｚ　）参考例４ ■　アルゴン気流中、無水テトラヒドロフラジｉｏｏｍ
をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、これに乾燥ア
セチレンガスを１時間通じる。次いでｎ−ブチルリチウ
ム（１，６Ｍ、ｎ−へキサン溶液）９．６１Ｑを滴下し
、撹拌する。１５分後、前記参考例１の■で得た化合物
Ａｔ　２Ｑを１０ｍの無水テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を滴下し、ヘキサメチルリン酸トリアミド２舖を
加えて、１２時間撹拌を続は室温まで昇温する。反応進
行状況は高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、
流出流６０％アセトニトリル−水、流速１、！Ｍｌ／分
）で追跡する。溶媒を減圧留去し、ニー・チル：ベンゼ
ン（１：１）混合溶媒４００１１２を加え、有機層を水
、飽和食塩水で順次４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（φ３Ｘ１０Ｃ１）に付し、２０％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで溶出し、１．７１０の１．４−ジメ
トキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−（６
−ヘブチンー１−イル）ベンゼンを得る。以下この化合
物を化合物Ｄ１と称す。

化合物Ｄ１の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲδ　ｐｐ閣　（ＣＤ　ＣＱ　３　）６．６４　（
ＩＨ，ｓ） ５．１６　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，Ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ１ｓ） ２．６７　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，６Ｈ２）２．１
９　（２Ｈ，ｔ、ｄ　、Ｊ＋−７，０Ｈｚ　。

Ｊ２−２．４Ｈｚ　） １．９２　（１）１１ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ　）１　、７
〜１．４　（６ＨＳｂｔｖ　）■　前記参考例４の■と
同様の方法により以下の化合物を得た。

１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）−３−（８−ノニン−１−イル）ベンゼンを得る。　
以下この化合物を化合物Ｄ２と称す化合物Ｄ２の物性 性状゛　無色油状物 ＰＭＲ６１１１）ｌ（ＣＤＣ９３） ６．６３　（ＩＨ，ｓ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ，ｓ） ２．６６　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，１Ｈｚ　）２．
１７　（２Ｈ１ｔ、ｄ　、Ｊｌ−６，７Ｈｚ　。

Ｊ２〜２．６Ｈｚ　＞ １．９３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．６Ｈ２）１．７〜１．
２５　（ＩＯＨ，ｂｒｍ　）１．４−ジメトキシ−２，
５−ビス（メトキシメトキシ）−３−（１０−ウンデシ
ン−１−イル）ベンゼンを得るゎ以下この化合物を化合
物Ｄ３と称す。

化合物Ｄ３の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ６．６３　（１Ｈ，ｓ） ５．１７　（２８１ｓ） ５．０１　（２Ｈ，Ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ，ｓ） ２．６７　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝７．６Ｈｚ　）２．
１７　（２Ｈ，ｔ、ｄ　１Ｊ＋　＝６．７Ｈ２。

Ｊ２．＝２．６Ｈ７） １．９３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−２，６Ｈｚ　）１．７〜１
．２５　（１４Ｈ１ｂｒｍ　）■　１．４−ジメトキシ
−２，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン３ｇを無
水テトラヒドロフランに溶解し、アルゴン気流下ドライ
アイスニア七トン浴中で一７８℃に冷却する。５ｅｃ−
ブチルリチウム（１，３Ｍシクロヘキサン溶液）１０．
７ｍＧを滴下し、撹拌する。３０分複重−ブロモー４−
ノニイン３．５４ｇを滴下し、次いでヨウ化ナトリウム
２．１０とへキサメチルリン酸トリアミド６０１１１Ｑ
を加える。室温下に１２時間撹拌を続ける。テトラヒド
ロフランを減圧下に除去した後、ベンゼン−エーテル（
１：１）混合溶媒３００ＷｔＪを加える。有ｍｗｉｉを
水１００１１１１０で４回飽和食塩水ｉｏｏｗ；ｉで４
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥摂、溶媒を減圧除去
し、シリカゲルカラム（φ５．５Ｘ１５．５ｃｍ、フコ
−ゲルＣ２００展間溶出液２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）クロマトグラフィーに付し無色油状物質である１
゜４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ）
−３−（４−ノニン−１−イル）ベンゼン１．４ｇを得
た。以下この化合物を化合物Ｄ４と称する。

化合物Ｄ４の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｏ　　３　） ６．６４　（ＩＨ，ｓ） ５．１６　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２８％Ｓ） ３．７８　　（６Ｈ，Ｓ） ３．５８　　（３Ｈ，Ｓ） ３．５２　　＜３Ｈ，ｓ） ２、　７５　　（２Ｈ，ｂｒｔ　　） ２．２２　　（２８１ｍ） ２．１４　　（２Ｈ，ｍ） １．７４　　（２Ｈ，ｍ） １．４３　　（４Ｈ，ｍ） ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２）実施例１ ■　前記参考例３の■で得た化合物Ｃ＋５００１１１０
をイソプロパノ−ルーテトラヒドロフラン（１：１）１
０１ｇの混合溶媒に溶解し、空洞下、チッ素気亭中、塩
化水素２０％を含有するイソプロパノ−ルーテトラヒド
ロフラン（１：１）混合液２講を加えて３時間撹拌する
。溶媒を浴８２０′ｃ以下にて減圧留去する。これにベ
ンゼン２ｏ−を加えて再び減圧留去して塩化水素を除去
する。メタノール２０Ｉｆｌｋ：溶解し、微量の重炭酸
水素ナトリウムを加え、酸素を通じ１時間撹拌すると溶
液は黄色に変化する。溶媒を減圧留去した後分取シリカ
ゲルＷＩｌｌ！クロマトグラフィー（メルク社製、Ｆ２
５４　厚さ２１１１１　　展開液１０％酢酸エチル−ベ
ンゼン）により、２．５−ジメトキシ−３（（ＺＬ−６
−ウンデセン−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン（以下化
合物Ｉａと称す。）３２０ｕを得た。

化合物工ａの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｏ３） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ５．３４　（２）１１ｍ） ４．０５　（３Ｈ，ｓ） ３．８０　（３Ｈ１ｓ） ２．４３　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，３Ｈｚ　）２、
０１　（４Ｈ，ｂｒｇ＋　） １、　３５　　（１０Ｈ，ｂｒｓ　　）０．８９　（３
Ｈ，ｔｌＪ−７，０Ｈｚ　＞■　前記実施例１の■にお
いて化合物ｃ１に代えて化合物ＣＱ又は化合物Ｃ３を用
いて同様の操作により、２．５−ジメトキシ−３（（Ｚ
）−８−トリデセン−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン（
以下化合物Ｉｂと称す。）及び２．５−ジメトキシ−３
（（Ｚ）−１０−ペンタデセン−１−イル）−ｐ−ベン
ゾキノン（以下化合物Ｉｃと称寸。）を得た。

化合物Ｉｂの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｌｃＤｃｅ、） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ５．３３　（２）１．ｍ＞ ４．０４　（３Ｈ，Ｓ） ３．８０　（３Ｈ，ｓ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ１Ｊ＝７．．３Ｈｚ　）２．０１
　（４Ｈ，ｍ） １、２〜１．５　（１４Ｈ，ｂｒｍ　）０．８６　（３
Ｈ１ｔ１Ｊ＝７．０Ｈｚ　）化合物ＩＣの物性 性状　黄色油状物 ５、　７２　　（ＩＨ，ｓ） ５．３４　　（２Ｈ，ｍ） ４．０４　　（３Ｈ，Ｓ） ３．８０　　（３Ｈ，Ｓ） ２．４２　　（２ＨＳ　ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　　）２．
０１　　（４Ｈ，ｍ） １．２〜１．５　　（１８Ｈ） ０．８９　　（３，Ｈ，ｔ、Ｊ−７，ＯＨｚ　　＞実施
例２ ■　前記実施例１の■において用いられた化合物Ｃ１に
代えて前記参考例２の■で得た化合物Ｂ１５００１ｇか
ら同様の操作により黄色油状物である２、５−ジメトキ
シ−３−（６−ウンデシン−１−イル＞−ｐ−ベンゾキ
ノン３００ｍｇを得た。以下この化合物を化合物１［ａ
と称す。

化合物［ａの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲｂ　　ｐｐ園　（ＣＤＣＱ　３　）５．７２　（
ＩＨ，Ｓ） ４．０５　　（３Ｈ，ｓ） ３．８０　（３８％　Ｓ） ２．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）２．１３　
　（４Ｈ，ｍ） １．４２　（ＩＯＨ，ｂｒｍ　） ０．９０　（３８％　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）■　前記
実施例２の■で用いた化合物Ｂ＋に代えて化合物Ｂ２５
．０Ｏ１ｉＪを用いて同様の操作により２．５−ジメト
キシ−３−（８４リゾシン−１−イル）−ｐ−ベンゾキ
ノン３１０ｉｏの黄色油状物を得た。以下この化合物を
化合物１［ｂと称す。

化合物ｕｂの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐａｗ（ＣＤＣｅ３） ５．７２．（１Ｈ，ｓ） ４．０５　（３）−１，ｓ） ３．８０　（３Ｈ，ｓ） ２．４３　（２８％ｔ１Ｊ＝７．０Ｈｚ　）２．１３　
（４Ｈ，ｍ＞ １．５〜１．２５　（１４１−１，ｍ）０．９０　　（
３Ｈ，ｔｌ　Ｊ＝７．０Ｈｚ　　）■　前記実施例２の
■で用いた化合物Ｂ１に代えて化合物８３５００１０を
用いて同様の操作により２．５−ジメトキシ−３−（１
０−ペンタデシン−１−イル）−１−ベンゾキノンの黄
色油状物３４０１１１Ｊを得た。以下この化合物を化合
物］Ｉｃと称す。

化合物［Ｃの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｇ＋（ＣＤＣｅ３） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ４．０５　（３Ｈ％Ｓ） ３．８０　（３Ｈ，Ｓ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）２．１３　
（４Ｈ，ｍ＞ １．５〜１．２　（１８Ｈ，ｍ） ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　＞■　参考例
４の■において得た化合物０２５００ｍｇをテトラヒド
ロ７ラン５鋪とプロパツール５ｗｌ？の混合溶媒に溶解
し、窒素気流下に２０％塩化水素−テトラヒドロフラン
ーイソプロパノール（１：１）溶液１１Ｇを加えて室温
下撹拌する。１２時間で反応を完結させ、減圧上溶媒を
除去し次いでベンゼンｉｏｍｉを加え、再び減圧除去す
る。無色油状物２，５−ジメトキシ−３−（８−ノニン
−１−イル）−１，４−ハイドロキノンが得られるが、
精製することなく、アセトニトリル２０＋＋１ｉ１１に
溶解し、室温にて酸素を通ずる、このとき触媒としてＣ
ｕ　ｔ　ＣＱｔ　Ｏ２（ＣＨ３０Ｎ）３を共存させると
酸化反応はすみやかに進行し、２０分で反応はｎ桔する
。

溶媒を減圧除去し、分取シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（メルク社製　厚さ２■、１０％酢酸エチル−ベン
ゼン）により黄色油状物である２゜５−ジメトキシ−３
−（８−ノニン−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン３００
ｕを得る。以下この化合物を化合物ＩＩｄと称す。

化合物１ｄの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣＱ３） ５、　７３　　（ＩＨ，ｓ） ４．０５　（３Ｈ，ｓ） ３．８６　　（３Ｈ，ｓ） ２．４２　　（２８％　ｂｒｔ　１　Ｊ−７，８Ｈ２）
２．１７　　（２Ｈ，ｂｒｔ　　、Ｊ＝６．７Ｈｚ　　
＞１．９４　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．　７Ｈｚ　　）１
、　７〜１．　２　　（１０）１．　　ｂｒｖ　　）実
施例３ ■　前記実施例１の■で得た化合物Ｉａ２７．４ｍｇを
メタノール−ＴＨＦ　（３：　２）の混合溶媒２、５１
１１１１に溶解し、６Ｎ塩１１（０，５−）を加え室温
で３．５時間撹拌する。次いで水３０１１１１０で希釈
し、エチルエーテル２０−で３回抽出し、エーテル層は
水洗後飽和食塩水で洗い減圧上濃縮乾固する。次いで高
性能液体クロマトグラフィー（Ｌｉ　Ｃｈｒｏｐｒｅｐ
　Ｓｉ　６０　５ｉｚｅ　Ａ、メルク社製、溶出溶媒酢
酸エチル−ヘキサン−３ニア、流速２四／分）で精製し
、昇華により２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−（（
Ｚ）−６−ウンデセン−１−イル〕−ｐ−ベンゾキノン
（以下化合物１１ｒａと称す。）　１５　、９ｖｉａｔ
ｒ仰り。

化合物ｍａの特性 性状　橙色結晶 ａ点　７４〜７６℃ ＰＭＲ６ｐｐｌ（ｃ［）ｃＱ３　＞ ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）１．２〜１
．４　（８Ｈ，ｍ） １．４０　（２Ｈ，ｍ＞ ２．０１　（４Ｈ，ｍ＞ ２．４４　＜２８．ｔ１Ｊ＝７．３Ｈｚン３．８７　（
３Ｈ１ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ＞ ５．８４　（１）１．Ｓ） ７．２１　（ＩＨ，Ｓ） ■　前記実施例３の■において化合物Ｉａに代えて化合
物Ｉｂ又は化合物１ｃを用いて同様の操作により２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−３−（（Ｚ）−８−トリデセ
ン−１−イル）−ｐ−ベンゾキノン（以下化合物ｍｂと
称す。）又は２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３〜１Ｚ
）−１０−ペンタデセン−１−イルクーｐ−ベンゾキノ
ン（以下化合物■ｃと称す。）を得た。

化合物ｍｂの物性 性状　橙黄色板状晶 融点　６２〜６４℃ ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣＱ３） ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）１．２〜１
．４　（１２８１ｍ） １．４５　（２Ｈ，ｍ） ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４３　（２Ｈ１ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）３．８５　
（３Ｈ，Ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．８８　（ＩＨ，ｓ） ７．２２　（１Ｈ，Ｓ） 化合物ｍｃの物性 性状　橙色板状晶 融点　６９〜７１℃ ＰＭＲ６ＤｐＩｌ（ＣＤＧＱ３　）’ ７．２３　（１Ｈ，ｓ） ５．８４　　（ＩＨ，ｍ＞ ５．３４　　（２Ｈ，ｍ） ３．８６　　（３Ｈ，Ｓ） ２．４３　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　　）２．０
１　　（４Ｈ，ｍ） １．４５　　（２８１ｍ） １．２〜１．４　　（１６Ｈ，ｍ） ０．８９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　　）実施例
４ 前記実施例３の■において用いた化合物Ｉａに代えて前
記実施例２の■で得た化合物１［ａ３２．７量りを用い
て同様の操作により橙色結晶の２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−３−（６−ウンデシン−１−イル）−ｐ−ベン
ゾキノン１０■ｇを得た。以下この化合物を化合物■と
称す。

化合物■の物性 性状　橙色結晶 融点　６４〜６６℃ ＰＭＲδ　　ｐｐ−（ＣＤＣＱ　３　）０．９０　（３
Ｈ，ｔ、、Ｊ−７，３Ｈｚ　）１、’３〜１．６　（１
０Ｈ，ｍ） ２．１４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈ２）２．４７　（
２Ｈ１ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３．８８　　（３Ｈ，ｓ
） ５．８６　（ＩＨｌ　ｓ） ７．２２　　（１Ｈ，Ｓ） 参考例５ ■　前記参考例４の■で得た化合物Ｄ＋　１．６１９を
無水テトラヒドロフラン４Ｃ）ｓＱに溶解し、アルゴン
気流中ドライアイス−ア七トン浴中で冷却する。ｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍ　　ヘキサン溶液）３，４２ｗ
＋９を滴下し撹拌する。３０分後に前記参考例１の■で
得た化合物／’ｚ　２．２３Ｑをｉｏｍ＋の無水テトラ
ヒトＯフランに溶解し、滴下撹拌する。ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド２−を滴下し、１２時間で室温まで温度
を上げる。溶媒を減圧留去し、エーテル−ベンゼン（１
：１）混合溶媒４００−を加え有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
展開溶出液を２０％酢酸エチル−ヘキサン・から５０％
酢酸エチル−ヘキサンまで段階的に混合比を増して展開
溶出すると、２．２’　−（６−ドデシニレン）ビス（
１，４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン）２．０９（Ｊを得た。以下この化合物を化
合物Ｅ１と称す。

化合物Ｅ１の物性 性状　無色油状物 ＰＭＲ６１）Ｉｌｌ（ＣＤＣ１２３） ６．６３　（２Ｈ，ｓ） ５．１７　（４Ｈ，Ｓ） ５．０１　（４ＨＳｓ） ３．７８　（１２Ｈ１Ｓ） ３．５８　（６Ｈ，ｓ） ３．５２　（６Ｈ１ｓ） ２．６７　（４Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）２、
１４　（４Ｈ，ｂｒａ　） １、　６５〜１．　３５　（１２Ｈ，ｂｒａ＋　）■　
前記参考例５の■と同様の方法により以下の化合物を得
た。

２．２’　−（８−ヘキサデシニレン）ビス〔１゜４−
ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼ
ン）（以下この化合物を化合物Ｅ２と称す。） 化合物Ｅ−２の物性　　。

性状　無色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ６．６４　（２Ｈ，Ｓ） ５、１７　（４）−１，Ｓ） ５．０１　（４Ｈ，ｓ） ３．７８　（１２Ｈ，Ｓ） ３．５８　（６Ｈ，ｓ） ３．５３　（６Ｈ，ｓ） ２．６６　（４Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−８，１Ｈ２）２．１
２　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　）１、　６〜１．　
２５　　（２０）１．　　ｂｒｔ　　）２．２’　−（
１０−エイコシニレン）ビス〔１゜４−ジメトキシ−３
，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン〕　以下この
化合物を化合物Ｅ３と称す。

化合物Ｅ３の物性 性状　無色油状物質 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ６．６４　（２Ｈ，ｓ） ５．１７　（４Ｈ１ｓ） ５．０１　（４Ｈ，ｓ） ３．７８　（１２Ｈ，Ｓ） ３．５８　（６Ｈ，ｓ） ３．５３　（６Ｈ，ｓ） ２．６５　（４Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝８．２Ｈｚ　）２．
１３　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７−　ＯＨｚ　）１．６〜１．
２　（２８Ｈ，ｂｒｍ　）参考例６ 参考例５で得た化合物Ｅ＋、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３を
各々前記実施例１と同様の方法にて以下の化合物を得た
。

２．２’　−（６−ドデシニレン）ビス（３，６−ジメ
トキシ−ｐ−ベンゾキノン）　以下この化合物を化合物
Ｆ１と称す。

化合物Ｆ１の物性 性状　黄色油状物 Ｐ　Ｍ　Ｒ６ｐｐａｌ（ＣＤ　ＣＱ　ａ　）５．７２　
（２Ｈ，ｓ） ４．０５　＜６８．ｓ） ３．７９　（６Ｈ，ｓ） ２、４３　（４Ｈ，ｂｒｔ　、　Ｊ−７，ｏｔ−＋ｚ　
）２．１２　（４Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ＝６．７Ｈｚ　＞１
、６５〜１　、２　（１２Ｈ１ｂｒｍ　）２．２’　−
（８−ヘキサデシニレン）ビス（３゜６−シメトキシー
ｐ−ベンゾキノ゛ン）　以下この化合物を化合物Ｆ２と
称す。

化合物Ｆ２の物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ５．７２　（２Ｈ，Ｓ） ４．０５　（６Ｈ，ｓ） ３．８０　（６１−１，ｓ） ２．４２　　（４ｆ（、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　　）２．
１２　　（４Ｈ１ｔＳ　Ｊ＝７．３Ｈｚ　　＞１．７〜
１．２　　（２０Ｈ，ｂｆＩ！ｌ　）２．２’　−（１
０−エイコシニレン）ビス（３゜６−ジメトキシ−ｐ−
ベンゾキノン）　以下この化合物を化合物Ｆ３と称す。

化合物Ｆａの物性 性状　黄色油状物 ＰＭＲ６ｐｐｍ（ＣＤＣｅ３） ５．７２　（２Ｈ，ｓ） ４．０４　（６Ｈ，ｓ） ３．８０　（６Ｈ，Ｓ） ２．４２　（’４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）２．１２
　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ２）１．７〜１．２　（２
８Ｈ１ｂｒｗ　）ｌｊ％！！試験工 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤をＪ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、　　２５４コ、＊　　４　１　５６〜４　
１　５９　　、　同２５８　。

５７５４〜５７５８に従い調べた。

■　細胞の調製 ハートレー系モルモット（休１５００〜６５０Ｑ）に２
％カゼインを体重の３７５０の客層で腹腔的投与し、投
与後１４時間後に放血死させ、３Ｕ／−のヘパリンを含
むダルペヅコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（−）５０ｍｏで
腹腔内を洗浄して浸ｍｓ胞を採取する。細胞を２回ダル
ベツコＰ　Ｂ　Ｓ　（−）で洗浄後、１ｍＭ　　０ａＣ
（ｉ２．５．５ｍＭグルコースを含むダルベツコＰ　Ｂ
　Ｓ　（−）に２．５Ｘ　　−１０７個／−になるよう
に懸濁する。

■　酵素反応 上記細胞懸濁液０．２１０に１０−”Ｍインドメサシン
を加え、３０℃、２分間インキュベーション後、それぞ
れの濃度の供試化合物を加え、さらに２分間インキュベ
ーションする。その後１０μＭｉｏｎｏｐｈｏｒｅ　　
　　Ａ　　　　２　３　１　８　７　　（Ｃａ１ｂｉｏ
ｃｈｅｉ　　−Ｂ　ｅｈｒｉｎｇ、製）、続いて１０Ｈ
Ｍ　１４Ｃ−アラキドン酸（Ａｌｅｒｓｈａｓ社製）を
加え、反応を開始する。３９後０．２Ｍクエン酸０．１
−を加え反応を停止させ、さらに１．２−の酢酸エチル
を加えて５分間振媚する。有機層と水層を分離するため
３０００　ｒＤＩで５分間遠心する。上農の有ｌｌｌＢ
１曽を硫酸ナトリウムを充填したミニカラムに通して脱
水する。脱水した有機層を窒素気流下で乾固させる。そ
の残渣を６０μＱの酢酸エチルに溶解後その全量をＴＬ
Ｃプレート（Ｍ　ｅｒｃｋ１１８４５）に適用する。プ
レートはエチルエーテル：石油エーテル：酢酸（５０：
　５０　：　Ｉｖ／ｖ　）の溶媒で展開し、Ｘ１ｍフィ
ルム（ＬＫＢ＠Ｕ　ｌｔｒａｆｌｌｇｉ　３Ｈ）を用い
て各代謝産物の位置を確認する。各画分をかきとり、シ
ンチレーションバイアルに入れ、シンチレーション（Ａ
Ｃ３−Ｉｔ。

Ａ　５ｅｒｓｈａｓ社製）５１１ｇを加え、液体シンチ
レーションカウンターで放射能を測定する。酵素活性は
アラキドン酸の代謝産物〔５−ヒドロキシエイコサテト
ラエノイックＩＩ　（５−ＨＥＴＥ））への生成抑制率
ｍで示す。なおこの反応系でのノルジヒトログアイアレ
ンチンＩＩ！　（ＮＤＧＡ）のＩｃ５゜は１〜２μＭで
ある。結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表 薬理試験■ アンダーソン（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ　Ａｌｌｅｒｇｙ
　ａｐｐｌ。

ｌｍ１ｕｎｏ１．．６４　２４９−２５８．１９８１）
の方法に準じてモルモットを感作した体重ａｏｏａ前後
の雄性ハートレー系モルモットに３０ｍｏ／ｋ。

のシクロフォスフアミドを腹腔内投与してその２日後に
１μＱオバルブミン（シグマ社製）を１０１（ｌの水酸
化アルミニウムのゲルと共に腹腔内投与して感作した。

感作５０日１にｉ向見させたモルモットから肺を摘出し
２０−のタイロード液で還流後、水冷タイロード液に入
れた。肺実質をマグイルワイン・ティッシュ−〇チョッ
パー（Ｈｃｌｗａｉｎ　　ｔｉｓｓｕｅｃｈｏｐｐｅｒ
　）を用いて約２１１角の肺切片とし、水冷タイロード
液で洗浄した。３．６１Ｑのタイロード液に４００１１
３の肺切片を浮遊させ、３７℃で５分間ブレインキュベ
ートしてジメチルスルホキシドに溶解した薬液を４μＱ
を加え、５分後に１００μＱ／−オバルプミンを０．４
ｗ１１２加えて１０分間５Ｒ８−Ａを遊離させた。組織
浮遊液を水冷後ガーゼで濾過し、２００　Ｏｒｐｍで１
０分間遠心分離して上清を採取した。上清はバイオアッ
セイを行うまで一８０℃下に凍結保存した。

上清に含まれる５Ｒ８−Ａ及びヒスタミン口をモルモッ
ト回ｎ片を用いてバイオアッセイした。

−昼夜絶食した体粕４００〜６００ｇの雄性ハートレー
系モルモットから回腸片を摘出し、１０−７Ｍ（１）ｖ
Ａ１５０７　トｏヒンヲ含ｔｒ３２℃テ１０１１０のタ
イロード液を入れマグナス管に懸垂した。

０．５ｇ負荷での等偏性収縮描記下でヒスタミンに対す
る反応性が一定してからバイオアッセイを実施した。

５Ｒ８−Ａのバイオアッセイは１０−６Ｍビリラミン（
シグマ社製）存在下′における採取上清添加後２分間に
認められる収縮を肺切片由来の粗５Ｒ８−Ａの標準曲線
と比較して行った。

ヒスタミンのバイオアッセイは上清添加後３０秒間に認
められる収縮を用いて行った。薬物の効果は溶媒投与を
コントロールとして評価した。

結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 製剤例１ 化合物：［ａ　　　　　　　　　　　２０１９デンプン
　　　　　　　　　　１３０１１１Ｊマグネシウムステ
アレート　　　１０１ｔｌｌ乳　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４０１０計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２００Ｉｌ１ｇ常法により１錠中、
上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ 化合物ＩＣ１０１ｇ デンプン　　　　　　　　　　１２７ｍｇマグネシウム
ステアレート　　　１８１ｇ乳　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４５１９計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２００ｍｇ常法により１錠中、上記
組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ 化合物Ｉａ　　　　　　　　　　　ｉｏｕデンプン　　
　　　　　　　　１２７園ｇマグネシウムステアレート
　　　１８−ｇ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４５ｍａ計　　　　　　　　　　　　　　　
　　２００ｕ常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製
造した。

製剤例４ 化合物ｍ　　　　　　　　　　　　１．　ＯにＪソルビ
タンモノセスキレート　　３．ＯＱフレオン１１　　　
　　　　　　１．５゜フレオン１２　　　　　　　　　
３．！Ｍ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．
０ｇ常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造
した。

製造例５ 化合物ｒＶ　　　　　　　　　　　　１．　Ｏａミオレ
イン　　　　　　　　　　　３．０Ｑフレオン１１　　
　　　　　　１．２５ｇフレオン１２　　　　　　　　
　２．５Ｇフレオン１１４　　　　　　　１．２５ｇ計
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．　ＯＱ常
法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は異なつて水素原子又
   は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２は低級アルキル基、Ａ
   はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキレン基、Ｂは−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−基又は−Ｃ≡Ｃ−基をそれぞれ示す。但しＲ＾１が
   水素原子又はメチル基、Ｒ＾２がメチル基、Ａが−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿９−基、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）基であ
   る場合、Ｒ＾３はｎ−ブチル基であつてはならない。〕
   で表わされる１，４−ベンゾキノン誘導体。