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BRISTOL-MYERS COMPANY pour Composés hydrocarbonés hétérocycliques appartenant aux séries indoliques et leur application pharmacologique.
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COMPOSES HYDROCARBONES HETEROCYCLIQUES APPARTENANT AUX SERIES INDOLIQUES ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE
La présente invention a pour objet les composés hydrocarbonés hétérocycliques appartenant aux séries indoliques et présentant un substituant amino et se rapporte aux médicaments contenant de tels composés.
Il existe une très importante bibliographie relative à des composés des séries 3- (aryloxy)-2-hydroxypropylamine témoignant de propriétés vasodilatatrices et/ou d'une activité de blocage des récepteurs béta-adrénergi- ques qui sont en outre utiles pour le traitement des maladies cardiovasculaires. La plus grande partie de cet art antérieur se rapporte à la classe des agents de blocage béta-adrénergiques de ces séries de composés.
Le prototype des composés ayant cette structure est le propranolol qui est, du point de vue chimique, le 1- (isopropylamino) -3- (1-naphtyloxy) -2-propanol.
Le propranolol et certaines naphtyloxy propanolamines qui leur sont apparentées font l'objet du brevet des Etats Unis d'Amérique n 3. 337.628 du 22 août 1967. De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés relatifs aux éthers carbocycliques dans lesquels d'autres noyaux aromatiques ou systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtyloxy du propranolol.
Un certain nombre de brevets ont été délivrés à J. J. Baldwin relatifs à l'emploi du groupe pyridinyloxy de cette façon. Ces composés et leurs sels sont décrits et revendiqués en tant qu'agents anti-hypertensifs utiles. Ces brevets qui sont décrits ci-dessous décrivent en général la structure générique suivante (I) :
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dans laquelle : R est un radical alkyle, phênalkyle, phênoxyalkyle ;
EMI3.2
0 R1 C-L avec L étant un radical alkyle ou aryle ; 0 R2 est H, CN, CF3, OH, C-L, Cl, NO2, F, pyrrolyle, oxadiazolyle (L ayant la signification ci-dessus).
Cet ensemble de brevets de Baldwin cédés à Merck & Co., Inc. comprend les brevets suivants : 4.000. 282,28 décembre 1976 ; 4.060. 601,29 novembre 1977 ; 4.091. 104,23 mai 1978 ; 4.092. 419,30 mai 1978 ; 4.144. 343, 13 mars 1979 ; 4.145. 425,20 mars 1979 ; 4.151. 284,24 avril 1979 ; 4.210. 653, 1er juillet 1980 ; 4.259. 327,31 mars 1981 ; 4.263. 307,21 avril 1981 ; 4.279. 913,21 juillet 1981 ; et 4.329. 351, 11 mai 1982.
Un composé utilisé de préférence dans ces séries est la 2- (3- (ter.- butylamino) -2-hydroxypropoxy} -3-ëyanopyridine, également connue sous la dénomination de MK-761 ; elle a subi de considérables études ultérieures ainsi qu'il est décrit notamment dans les revues et ouvrages suivants : - Sweet, et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
211/1, 195-296 (1979 ; - Sweet, et al. Clinical and Experimental Hypertension, 1 (4), 419-471 (1979) ; - et Vickers, et al., Drug Metabolism and Disposition, 8/3,163-167 (1980).
Des études approfondies sur l'homme ont été effectuées, cependant, lorsque MK-761 s'est révélée avoir des propriétés tératogènes chez le lapin après administration chronique à doses élevées (cf. Journal of Medicinal Chemistry 22/11,1284-1290 (1979)).
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Un certain nombre d'indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols (2,3) présentant des propriétés hypertensives est décrit par Kreighbaum et al., dans : - le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 234.595 délivré le 18 novembre
1980 ; - le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 314.943 délivré le 9 février
1982 ; et - la revue Journal of Medicinal Chemistry, 23 : 3,285-289 (1980).
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Un composé employé de préférence dans ce groupe est représenté par le composé de structure (2), désigné sous la dénomination de MJ 13105, également connu sous la dénomination de bucindolol et subit présentement un certain nombre d'évaluations cliniques quant à son activité antihypertensive.
EMI4.2
L'invention a pour objet une série d'agents ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage béta-adrénergique et présentant la formule générale I et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés de formule générale I
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Dans cette formule structurelle :
X est CHO, CH20H, CN, CF3, CONRaRb ou COc avec Ra et Rb étant in-
EMI5.1
c dépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou RC,
Rc étant un radical arylalkyl, aryle ou alkyle inférieur ; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical acyloxy,
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alkoxy, aralkyloxy, aryloxy, ou hydroxyle ;
Q R est un atome d'hydrogène ou le groupe C-L, L étant choisi parmi les radicaux alkyle-% arylearylessubstituêou ' arylalkyleR1, R2, A et B étant indépendamment les uns des autres choisis parmi l'atome d'hydrogène ou le radical alkyle ; et
C pouvant être un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle ou alkoxy.
Les composés employés de préférence sont ceux dans lesquels X est en position 3 du noyau pyridine et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy est liée en position 2 du noyau pyridine.
L'invention couvre les composés présentant la formule structurelle (I) précitée ainsi que ses sels d'addition d'acides. Dans la formule structurelle (I),
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a b c X peut être-CHO,-CN,-CFa,-CONR, . a b Ra et indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène Q ou un radical qui peut être un radical alkyle inférieur en Ci à ou-COzRC4, aryle ou (alkyle inférieur)-aryle, le groupe aryle étant de pré- férence un radical phényle.
Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau py- ridine.
Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et peut consister en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical
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alkoxy inférieur en C1 à C4, (alkoxy inférieur) aryle, hydroxy ou 0 Il -C-O-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone.
La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy en position 2 du noyau pyridine.
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ru R est un atome d'hydrogène ou un groupe dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkylescomprenant 1 à 10 atomes de carbone, phényles phénylessubstitués ou phénalkyles.
R1, R2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène
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ou un radical alkyle inférieur.
C représente un substant dans le noyau benzo de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halon gène, les radicaux alkylesinférieur-, alkoxy inférieurjou hydroxy.
La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaîne latérale principale par sa position 3.
Pour l'application médicale, on préfère les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à augmenter la toxicité ou l'activité pharmacologique du cation organique. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure 1 avec un acide minéral organique, de préférence par contact en solution ou par n'importe laquelle des méthodes classiques connues et disponibles à l'homme de l'art.
Des exemples d'acides organiques les plus utilisés sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoïque, cyclamique, pivalique et similaires ; à titre d'acides inorganiques, on peut citer les acides hydrohalogénés tels que HC1, HBr, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires.
Il faut bien remarquer que les composés selon la présente invention impliquent toutes les formes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'énantiomères par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères individuels. Ces énantiomères individuels sont couramment désignés conformément selon la rotation optique qu'elles produisent par (+) et (-), (1) et (d), ou les combinaisons de ces symboles. Les symboles (L) et (D) et les symboles (S) et (R) qui signifient gauche et droite respectivement désignent une configuration spatiale absolue des énantiomères.
Lorsqu'aucune désignation isomère n'est donnée pour un composé, il s'agit de la modification racémique.
Les tests biologiques effectués avec les composés présentant la formule 1 sur des animaux montrent qu'ils possèdent des propriétés vasodilÅa- tatrices puissantes en même temps que divers degrés de propriétés de blocage bétaréceptrices adrénergiques et une activité sympathomimétique intrinsèque.
Certains composés préférés donnent lieu à l'association particulière recherchée des actions précitées et les effets pharmacologiques secondaires ou le manque de ces effets les rendent particulièrement convenables pour les utilisations dans des traitements cardiovasculaires spécifiques, par exemple en tant qu'antihypertensifs.'L'utilité des composés de formule 1
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peut être montrée sur divers types d'animaux et notamment l'antagonisme de l'isoprotérénol chez le chien anesthésié et traité par voie intraveineuse (action bétaréceptrice adrénergique), Ie rat spontanément hypertendu et le rat hypertendu par action de sel DOCA (action antihypertensive), le type de rat aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine (action vasodilatatrice)
et sur divers autres animaux et modèles de laboratoire (cf. Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321,' (1980). On a pu constater qu'aucune action tératogène ou mutagène n'est associée au composé de formule I.
Pour des utilisations en tant qu'agents antihypertensifs, vasodilatateurs, et/ou de blocage béta-adrénergique, les médicaments selon la présente invention sont administrés par voie systémique, aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale, en une quantité non toxique efficace d'un composé de formule 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Par quantité efficace, on entend la dose qui exerce l'activité pharmacologique recherchée telle que celle qui est mentionnée ci-dessus sans donner lieu à des actions secondaires toxiques indues, lorsqu'elle est administrée à des mammifères nécessitant un tel traitement.
Les doses varient selon les sujets, la voie d'administration choisie dans un domaine prévu d'environ 0,1 mcg à 100 mg par kg de poids de corps du composé de formule 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique produisant en général l'action thérapeutique recherchée.
Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables. Ce procédé implique le couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un propanol ayant un sub-
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tituant W convenable ou intermédiaire de propanol (II) naissant :
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Procédé général w w/ì-1 0 / N (1) 'Z----------------------- (IV) \/H2NG (JT \----------------, (TTC)
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Dans le procédé général précité : D est un atome d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle ;
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il G radical | B B-J
Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore ;
W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est hydroxyle et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène.
En général, le réactif portant hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec une base forte préalablement à la réaction avec l'intermédiaire portant l'halogène.
Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de préparation des l- (amino substitués)-3- (hétaryloxy)-2-propanols tels que décrites dans les brevets et publications cités ci-dessus. Ce procédé implique la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit : 1) un {3- (indol lalkyl) oxazolidin-5-yl} méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou 2) un indolylalkyl-aminopropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou 3) un glycidol de formule IIC.
L'intermédiaire de réaction IV et lia est converti en un produit 1 par hydrolyse dans les conditions acides. Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de O, 1N à IN à des températures comprises entre 20 et 100 C. Le produit de formule 1 peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation du mélange d'hydrolyse et récupération du précipité. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec l'acide. La purification est accomplie par les moyens classiques tels que recristallisation.
La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction de IV avec IIC en le produit de formule 1 est effectuée simplement par chauffage de l'époxy éther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H2NG telle qu'indiquée ci-dessus. Ni catalyseur, ni agent de condensation n'est requis. Des solvants convenables peuvent consister en de l'éthanol à 95% quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés. Ceux-ci, à titre d'exemples non limitatifs peuvent consister en benzène, tétrahydrofurane, dibutyl éther, butanol, héxanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène
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glycol, etc.
Les températures de réaction convenables sont comprises entre 60 et 2000C.
Le déroulement du procédé en une seule étape implique la-réaction de IV avec IIB et ceci est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention.
Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction I.
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Réaction 1
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12 - .. -' B - t B li e e, B-OR H il 1 B (IV) (IIB) (I) Dans le schéma précité, X, Y, R, R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la Formule I.
Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyridine substituée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convenable en présence d'une base, dans un milieu réactionnel comprenant un liquide organique inerte dans des conditions douces. Des bases fortes classiques telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium peuvent être employées quoique que l'hydrure de sodium soit employé de préférence. De même, n'importe quels liquides organiques inertes peuvent être choisis en tant que milieu de réaction ou encore la cyanopyridine et l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels en présence de la base. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofurane, dibutyléther, diméthoxyéthane, etc.
Les températures réactionnelles convenables sont comprises entre 20 et 80 C. L'addition d'un éther couronne convenable, par exemple 18-couronne-6 éther aide à la mise en oeuvre de la réaction.
Les produits de formule 1 dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy, sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.
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Réaction 2
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D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hydroxylés, telle que l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas.
Les halopyridines convenant à la mise en oeuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des méthodes classiques telles que celles qui sont indiquées dans la littérature technique. La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est, décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4.329. 351 délivré le Il mai 1982 à Baldwin, et al. et dont la totalité du contenu est indiquée ici à titre de référence.
Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB ; R = H), intermédiaires produits par synthèse préférés sont préparés de façon convenable par réaction d'une indolylalkylamine substituée(III) appropriée avec le 3-chloro-1, 2-propandiol dans de l'alcool au reflux contenant du carbo-
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nate de sodium. Ce procédé est par l'équation 3.
Réaction 3
EMI10.3
'\ Base Base HCYCl. YAH HO OH OH B B B (III)
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Dans ce schéma réactionnels 3, les groupes R'', , A, B et C sont tels que illustrédéfinis dans la formule I.
Les produits de formule I selon la présente invention dans lequels R est autre qu'un atome d'hydrogène,'sont préparés de façon convenable
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par traitement du produit de formule I correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène par un agent d'acylation convenable tel qu'un halogénure d'acyle entre autres le chlorure d'undécanoyle, le chlorure de pivaloyl, le chlorure de benzoyle, le chlorure de para-méthoxybenzoyle ou des anhydrides tels que l'anhydride acétique et similaire.
La réaction est illustrée par le schéma réactionnel suivant indiqué comme réaction 4 :
Réaction 4
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Les indolylalkylamines (III) sont décritesdans les brevets et articles de Kreighbaum, et al. précités dont la totalité de la description est indiquée ici à titre de référence ainsi que le contenu des références qui y sont indiquées. Quoique ces procédés dont on donne les références bibliographiques ci-dessus soient applicables à la préparation d'autres indolylalkylamines intermédiaires non spécifiquement décrits mais qui conviennent en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, on reporte cidessous la synthèse des composés de formule III à titre d'exemple supplémentaire.
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Les composés selon la présente invention peuvent être mis sous des formules convenant à des usages pharmaceutiques classiques pour conduire à l'obtention de compositions pharmaceutiques et notamment en forme de doses unitaires par exemple des pilules, capsules, poudres, granules, comprenantémulsions, suspensions et similaires. Les préparations solides contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désintégration tels que par exemple maïs, amidon ou acide alginique ; des agents de liaison par exemple amidon, gélatine bu acacia ; et des agents de lubrification par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc.
Les comprimés peuvent ne pas être revêtus ou encore être revêtus par des techniques connues de fa- çon à éviter leur désintégration et leur absorption dans le transit gastrointestinal et ainsi assurer une action soutenue pendant une longue période de temps.
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Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale comprennent des solutions de suspensionsou émulsions des composés de formule. 1. Les suspensions aqueuses des formes de dosage pharmaceutique des composés de formule 1 contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques connus pour être utilisés avec avantage dans la fabrication de suspensions aqueuses. De tels excipients sont par exemple des agents de suspension tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl pyrrolidone, gomme adragante et gomme acacia.
Des agents d'humidification ou de dégagement convenables sont des phosphatures existant à l'état naturel tels que par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène.
Les suspensions non-aqueuses peuvent être préparées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame, ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale par exempte ta paraffine tiquide. Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou alcool cétylique. Des agents édulcorants et de parfum, généralement utilisés dans les compositions pahrmaceutiques, peuvent également être compris tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour conduire à l'obtention de préparations orales ayant du goût. Les compositions peuvent également contenir d'autres agents d'absorption, agents de stabilisation, agents d'humidification et tampons.
Les composés conformes à la présente invention, leur méthode de préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détaillée à l'analyse des exemples suivants et des revendications jointes qui sont données à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur. Dans les exemples qui suivent utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degré Celsiùs (0), et les points d'ébullition sont donnés sans correction. Les caractéristiques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques {6 exprimé en tant que parties par million (ppm, le tétraméthylsilàne (TMS) étant utilisé en tant que référence.
Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiqué sous la forme (bs) singulet
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large, (s) singulet, (m) multiplet, ou (d) doublet.
Les abréviations employées sont DMSO-de : deutérodiméthylsulfoxyde, CDCl3 : deutérochloroforme et autrement sont classiques. Les descriptions des spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorption (cm-1) ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel.
Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont indiquées en tant que pourcentage en poids.
Synthèses intermédiaires A.-Intermédiaires de formule III.
EXEMPLE 1 # 3- (2-amino-2-méthylpropyl)-6-méthoxyindole # (R1 = R2 = Me, A et B = H, C = 6-MeO)
A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25% de diméthylamine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continu, les produits suivants : . 16, 9 ml, d'acide acétique, . 7, 2 ml de formaldéhyde à 37%,
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. ml d'éthanol à 95%.
La solution agitée résultante est maintenue â-5-0 Câ l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g (0,07 mole) de 6-méthoxyindole. Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30 sur une période de 30 minutes, puis maintenu à 30 C sous agitation durant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 10-15 C et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2N.
Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu basique à l'aide de 245 ml de NaOH à 20% tout en étant refroidi et agité.
On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à 1'éther, puis lave les extraits a l'aide d'eau, les sèche sur MgS04 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux (14 g). Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et 1'héxane et on obtient
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ainsi 9 g (rendement 65%) de 6-méthoxygramine sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 88-90 C.
Un mélange formé de 7,7 g (0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g (0,03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g (0,04 mole) de pellets de NaOH, est maintenu au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10% et extrait à l'aide d'éther. Les extraits
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éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu dans, le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 7,6 g
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(rendement 80%) de 3- sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100 C.
Le composé de nitropropylindole et du nickel de Raney activé (4, 2 g) sont combinés dans 80 ml d'ethanol à 95% et chauffés à température du reflux. Le chauffage est arrêté au moment où l'on commence à ajouter goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine à 85% (7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95%. Le mélange réactionnel est alors chauffé à température du reflux durant 2 heures, puis refroidi à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éthensopropylique ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de produit présentant un point de fusion de 125-128 C.
EXEMPLE 2
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2- (RI = R2 = Me, B, et C = H) Une solution comprenant 10, 0 9 (0, 06 mole) d'acide indole-2-carboxylique et 20, 0 g (0, 17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et20 sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et20 sec. La solution éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et20. Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique. Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34%) du 2-indolylamide dont le point de fusion est de 181-183 C.
L'amide est dissoute dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote. Après chauffage à température du reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de NaOH diluée.
Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec ; on obtient ainsi à titre de résidu le sel quaternaire de triméthylamine.
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3,0 9 (0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g (0, 05mole) de pellets de NaOH et 15 ml de 2-nitropropan puis le mélange est chauffé à température du reflux sous atmosphère d'azote-durant une heure. Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addition, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un pH de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et20. Les extraits éthérés sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés jusqu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant consistant en chlorure de méthylène.
L'élimination du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 0,4 g de 2- (2-méthyl-2-nitropropyl) indole sous forme d'un solide coloré crémeux dont le point de fusion est de 102-103 C.
La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine conformément au procédé utilisé dans l'Exemple 1 précité, conduit àl'indoalkylamine recherché sous forme d'un solide blanc de point de fusion, de 130-1330C.
Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I.
Tableau I
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Indolatkylamines N H 2 B
EMI15.2
<tb>
<tb> (III)
<tb> Exemp <SEP> 1 <SEP> e <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> A <SEP> B <SEP> C
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-H <SEP> Me <SEP> H
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-Br
<tb> 6 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-OMe
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> H
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> Me <SEP> 5-OPr
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3-Me <SEP> Me <SEP> 5-Br
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 6-OMe
<tb> 11 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-Et <SEP> H <SEP> 4-C1
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 7-OMe
<tb>
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B.-Intermédiaires de formule II.
EXEMPLE 13 # Hydrate de 3- {[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl] # aminol-1,2-propanediol (IIB)
1 Un mélange de 10,0 g (0,05 mole) d'a, a-diméthyl-S- (3-indolyl) étha- namine, de 11, 3 g (0,11 mole) de Na2CO3, de 7,0 g (0,06 mole) de 3-chloro- 1,2-propanediol et de 250 ml d'EtOH est agité pendant une durée d'une nuit à température du reflux. Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans EtOAc, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml. La solution donne lieu à un dépôt consistant en un solide blanc que l'on recristallise dans EtOAc ; on obtient ainsi 7,7 9 (rendement 55%) d'un produit dont le point de fusion est de 112-114 C. Cette matière cristallise avec un cinquième de mole d'eau.
En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce procédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une variété d'in-
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termédiaires de-formule IIB.
Synthèses des produits EXEMPLE 14 # Chlorhydrate de 2- {2-hydroxy-3-{[2-(1H-indol-3-yl) # 1,1-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile
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" = H, X = CN, R = H, RÚ Rê = Me, A, B, et C 47, 3 g (0, 18 mole) de 3- - 2-propanediol et 7, 6 g d'une dispersion à 57% dans l'huile, (soit 0, 18 mole) d'hydrure de sodium sont agités dans 2, 5 litres de toluène et chauffés à 70 C durant 3 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est alors laissé à refroidir à température ambiante tout en étant agité et on lui ajoute successivement 0,5 g de 18-couronne-6 éther, 62,1 g de KsCOs anhydre pulvérulent sous forme de poudre (0,45 mole) et 25,0 g (0,18 mole) de 2-chloro-3-cyanopyridine, puis l'ensemble est agité durant 42 heures supplémentaires.
La concentration en sec conduit à un résidu que l'on sépare entre une phase d'eau chaude et EtOAc. Après refroidissement à température ambiante, la couche aqueuse est séparée, lavée à l'aide EtOAc supplémentaire puis le produit du lavage est combiné à la couche de EtOAc originale. Les mélanges dans EtOAc sont séchés sur MgS04 et concentrés à chaud à environ la moitié de leur volume. Après refroidissement, ils précipitent un solide que l'on isole par filtration ; on obtient ainsi environ 41 g (rendement 62%) du produit de base brut.
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La conversion de la base en le chlorhydrate est effectuée par traitement d'une solution dans l'alcool isopropylique de la base avec HC1- éthanolique. La recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol absolu conduit à l'obtention d'un solide blanc dont le point de fusion est de 181-183 C.
A T'analyse, pour le produit présentant la formule :
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CiHNO. on obtient le résultat suivant : C H N HCI- calculés : 62,92 6,29 13,98 - trouvés : 62,85 6,29 14,04 RMN (DMSO-de) : 1,30 (6, s) ; 3,20 (4, m) ; 3,99 (3, m) ;
6,02 (1, d {4, 0 Hz}) ; 7,30 (6, m) ; 8,31 (1, dd [2, 0,7, 6 Hz}) ;
8,51 (1, dd {2, 0,5, 6 Hz}) ; 8,82 (1, bs) ; 9,32 (1, bs) ;
11,27 (1, bs).
IR (Kbr) : 750,1110, 1310,1440, 1460,1580, 1588,2230, 2790,2980, et 3400 cm-'.
Préparation du cyclamate
Le cyclamate peut être préparé par traitement de la base brute qui a été synthétisée ci-dessus (2 g de base brute) par l'acide cyclamique (1 g) dans 50 ml de méthanol. La solution méthanolique est chauffée, filtrée puis le filtrat concentré sous vide ; on obtient ainsi un résidu que l'on cristallise dans 10 ml d'acétonitrile. La recristallisation du sel brut dans le mélange méthanol-acétonitrile conduit à l'obtention de 2 9 d'un solide blanc dont le point de fusion est de 172-174248C.
A l'analyse, pour le produit présentant la formule :
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CiHNOz. NOaS on obtient le résultat suivant : C H N CeH- calculés : 59,65 6,87 12,89 - trouvés : 59,74 6,77 12,82
EXEMPLE 15
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4- 1diméthyléthyl)
A l'aide du procédé de l'Exemple 14, en utilisant 10,4 g (0,04 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl}amino}-1,2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 550 ml de toluène, 5,5 g (0,04 mole) de 4-chloro-3-cyanopyridine (cf. Wieland et Biener, Chem. Berichte, 96,
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pages 268-274, (1963)) ; 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,7 9 (0,1 mole) de K2CO3 anhydre pulvérulent, on obtient 15 9 d'une matière ayant l'aspect d'une gomme.
Cette gomme subit une chromatographie sur colonne de silice, éluée à l'aide de chlorure de méthylène (90 parties), méthanol (10 parties) et hydroxyde d'ammonium (1 partie) pour produire deux fractions.
La deuxième fraction a être éluée contient 6,8 9 d'une gomme que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 5 g d'un solide dont le point de fusion est de 124-126 C. La recristallisation de ce matériau dans l'acétate d'éthyle conduit à l'obtention de 4,2 9 d'un solide blanc dont le point de fusion est de 126-128 C.
A l'analyse, pour le produit présentant la formule : C21H24N402 on obtient le résultat suivant :
C H N - calculés : 69,21 6,64 15,38 - trouvés : 69,42 6,75 15,65 RMN (DMSO-d6) : 1,00 (6, s) ; 1, 55 (1, bs) ; 2,75 (4, m) ; 3,90 (1, m) ;
4,27 (2, m) ; 5,10 (1, bs) ; 7,25 (6, m) ; 8,64 (1, d {6, 0 Hz}) ;
8,78 (1, s) ; 10,82 (1, bs).
IR (KBr) : 745,1010, 1190,1290, 1315,1455, 1495,1520, 1590,2225,
2970, et 3400 cm-1.
EXEMPLE 16
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1 2-2-hydroxy-3-t dimêthyl
A l'aide d'un procédé similaire à celui qui est indiqué dans l'Exem- ple 4 ci-dessus, 10,5 g (0,04 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl] amino)-1, 2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 400 ml de toluène, 5,6 g (0,04 mole) de 2-chloronicotinamide, 0, 11 g de 18-couronne- 6-éther et 13,8 g (0,1 mole) de K2C03 anhydre pulvérulent sont amenés à réagir, ce qui conduit à l'obtention de 17 9 d'une gomme résiduelle. Cette gomme est chromatographiée sur une colonne de silice, l'éluant consistant en 90 parties de chlorure de méthylène, 10 parties de méthanol et 1 partie d'hydroxyde d'ammonium.
Les fractions contenant le produit sont combinées, concentrées jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 5,2 g d'une matière dont le point de fusion est de 68-72 C et dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le séchage dans un four sous vide conduit à l'obtention de 4 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 131-133 C.
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A l'analyse, pour le produit présentant la formule : C21H26N403 on obtient le résultat suivant :
C H N - calculés : 65,95 6,86 14,65 - trouvés : 65,80 6,85 14,31 RMN (DMSO-de) : 1,03 (6, s) ; 2,77 (4, m) ; 3,95 (1, m) ; 4,46 (2, m) ;
7, 20 (6, m) ; 7,81 (2, bs) ; 8,30 (2, d {6, 1 Hz}) ;
10,85 (1, bs).
IR (KBr) : 740,780, 1100,1235, 1430,1460, 1585,1670, 2970,3330 et 3470 cm-1.
EXEMPLE 17
Conversion des dérivés méthoxy en dérivés hydroxy-procédés généraux
On dissout le dérivé méthoxy dans le chlorure de méthylène et agite sous atmosphère d'azote, tout en maintenant le mélange refroidi à l'aide d'un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte, 3 équivalents de tribromure de bore dans une solution de chlorure de méthylène. Après cette addition, on enlève le bain de glace et poursuit l'agitation du mélange réactionnel à température ambiante durant 6 à 8 heures. On refroidit à nouveau
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le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis on décompose l'ex- cès de réactif par addition d'un excès d'H20 goutte à goutte, ce qui provoque la production d'une matière gommeuse qui précipite. La phase surnageante est séparée par décantation de la matière gommeuse que l'on rince à l'aide de deux parties d'eau.
La gomme est dissoute dans de l'eau chaude, traitée par du charbon actif Darco, filtrée et le filtrat refroidi est rendu basique par addition de dioxyde d'ammonium jusqu'à obtention d'un pH d'environ 8. Le précipité résultant est filtré, lavé à l'aide d'eau,
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séché puis purifié ultérieurement par chromatographie sur une colonne de silice et élution à l'aide de 90 parties de CHC13, 10 parties de métha- de gelnol et 1 partie de NH40H. La concentration des fractions contenant le produit conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau ; on obtient ainsi le dérivé hydroxy pur.
En partant des pyridine et indolylalkylamine convenables, il est possible de produire, par synthèse, des exemples supplémentaires de composés de formule I, en opérant suivant pratiquement les mêmes procédures que celles qui sont décrites ci-dessus. Certains produits additionnels, de formule I, susceptibles d'être préparés par synthèse sont consignés dans le tableau 2.
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G dans ces formules :
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qui est évidemment fonction de l'intermédiaire III choisi (cf. exemples là 12).
TABLEAU 2
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Exemple 0 " OH 18 F "3 F ìQ : (CNHNe 26 19 N 0} oli 'HNCN "'\. = .
Qr OH OCCH "J OH OH 3 OH 1\ ?/r"'2' () J 28 Klf 21 0 .,.... .
OH' OH OH DU CHO OH 22 OH OCCH il 3 22 Ne OH OH OCET . 3 24 (No NG OCPh it 0
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Tests de détermination biologique
Ces tests biologiques sont utilisés pour déterminer le profil cardiovasculaire d'un certain nombre de composés de formule I tant dans leur activité de vasodilatateur que dans leur activité de blocage béta-adréner- gique.
EXEMPLE 31
L'efficacité des agents anti-hypertenseurs, autres que les agents de blocage récepteurs béta-adrénergiques, est en général déterminée chez le rat spontanément hypertendu. Les valeurs de pression sanguine sont déterminée sur les animaux testés préalablement puis 24 h après administration desdoses orales de 50 mg/kg de composés testés. Le pourcentage de variation observé dans le rythme cardiaque est également noté. Une chute de la pres-
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sion sanguine de l'ordre de 19 à 24 mm de mercure est considérée comme "questionnable". Les indications des diminutions supérieures ou inférieures à cette gamme de valeur.
EXEMPLE 32
Des rats aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine sont utilisés dans des tests de détermination de l'activité vasodilatatrice des composés. Des variations en pourcentage de la pression sanguine chez les rats anesthésiés 30 minutes après leur avoir administré les doses par voie intraveineuse sont déterminées. Les doses administrées par voie intraveineuse contiennent le composé testé à raison de 3 mg/kg de poids de corps. L'activité limite est définie en tant que 15 à 20% de chute de la pression sanguine mesurée 30 minutes après l'administration. Les indications"active"et"inactive"sont des valeurs supérieures ou inférieures à ce domaine de valeur.
EXEMPLE 33
La pression sanguine diastolique et les réponses du rythme cardiaque à une dose déterminée fixéedisoprotérénol utilisé en tant que témoins, sont déterminées avant puis 15 minutes après administration de doses graduées du composé testé, l'administration se faisant par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés. Une partie d'une artère fémorale et d'une veine sont catérisées pour déterminer la pression sanguine et pour administrer les médicaments dissous dans une solution saline.
Les vagi nul e ssont sectionnésbi latéralement dans la région mid-cervicale de la nuque et les chiens ventilés par voie mécanique (à l'aide du respirateur Hervard) à l'aide d'air ambiant selon un débit de 20/minute et un volume par a-coup de 20 ml/kg. Le rythme cardiaque est
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surveillé à l'aide d'un cardiotachomètre réglé par le pouls sous pression.
Toutes les mesures sont consignées sur un enregistreur de type Beckman R-612. L'effet du médicament est exprimé en termes de doses cumulatives (microgramme/kg) provoquant une inhibition de 50% du résultat de l'isoprotérénol.
Les abréviations suivantes utilisées dans la présente description et aux revendications auxquelles elles donnent lieu, ont les significations suivantes : . Ph = groupe phényle ; . Pr = groupe propyle ; . Me = groupe méthyle ; . Et = groupe éthyle.
Une convention généralement utilisée en chimie et en organique moderne a été utilisée dans cette description. Pour les structures de type alkyle, on a indiqué en raccourci, le nombre de carbone et de groupes hydrogènes. Ainsi, par exemple, la formule 1 peut être mise sous la forme suivante :'
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