CH661512A5

CH661512A5 - 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-propanols substitues et leur preparation.

Info

Publication number: CH661512A5
Application number: CH4855/83A
Authority: CH
Inventors: William E Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-05
Publication date: 1987-07-31
Also published as: AU8055887A; DK399783A; ZA836469B; IL69618A; ATA315583A; NZ205466A; DK399783D0; ES8507537A1; YU44940B; AU567112B2; FR2543952B1; IE832063L; JPS5965087A; CH668593A5; AU613589B2; AU609067B2; HU192862B; ES8604931A1; LU84986A1; FI79709B

Description

La présente invention a pour objet des l-pyridyloxy-3-indolyl-alkylamino-2-propanols substitués et leur préparation et se rapporte 10 aux médicaments contenant de tels composés.

Il existe une très importante bibliographie relative à des composés des séries 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamine témoignant de propriétés vasodilatatrices et/ou d'une activité de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques qui sont en outre utiles pour le traitement des 15 maladies cardio-vasculaires. La plus grande partie de cet art antérieur se rapporte à la classe des agents de blocage bêta-adrénergi-ques de ces séries de composés. Le prototype des composés ayant cette structure est le propranolol qui est, du point de vue chimique, le l-(isopropylamino)-3-(l-naphtyloxy)-2-propanol. Le propanolol 20 et certaines naphtyloxy propanolamines qui leur sont apparentées font l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.337.628 du 22 août 1967. De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés relatifs aux éthers carbocycliques dans lesquels d'autres noyaux aromatiques ou systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtyloxy 25 du propanolol.

Un certain nombre de brevets ont été délivrés à J. J. Baldwin relatifs à l'emploi du groupe pyridinyloxy de cette façon. Ces composés et leurs sels sont décrits et revendiqués en tant qu'agents antihy-pertensifs utiles. Ces brevets qui sont décrits ci-dessous décrivent en 30 général la structure générique suivante (I) :

2

nhr dans laquelle:

R est un radical alkyle, phénalkyle, phénoxyalkyle; R1 est H,

40 O

C-L

avec L étant un radical alkyle ou aryle;

R2 est H, CN, CF3, OH,

O

II

C-L

Cl, N02, F, pyrrolyle, oxadiazolyle (L ayant la signification ci-dessus).

Cet ensemble de brevets de Baldwin cédés à Merck & Co., Inc. comprend les brevets suivants: 4.000.282, 28 décembre 1976; 4.060.601, 29 novembre 1977; 4.091.104, 23 mai 1978; 4.092.419, 30 mai 1978; 4.144.343, 13 mars 1979; 4.145.425, 20 mars 1979; 4.151.284, 24 avril 1979; 4.210.653, 1er juillet 1980; 4.259.327, 55 31 mars 1981; 4.263.307, 21 avril 1981 ; 4.279.913, 21 juillet 1981 et 4.329.351, 11 mai 1982.

Un composé utilisé de préférence dans ces séries est la 2-{3-(tert.-butylamino)-2-hydroxypropoxy}-3-cyanopyridine, également connue sous la dénomination de MK-761 ; elle a subi de considérables études ultérieures ainsi qu'il est décrit notamment dans les revues et ouvrages suivants :

— Sweet et al., The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 211/1, 195-296 (1979);

65 — Sweet et al., Clinical and Expérimental Hypertension, 1(4), 419-471 (1979); et

— Vickers et al., Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 (1980).

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4

Des études approfondies sur l'homme ont été effectuées, cependant, lorsque MK-761 s'est révélée avoir des propriétés tératogènes chez le lapin après administration chronique à doses élevées [cf. Journal of Médicinal Chemistry 22/11, 1284-1290 (1979)].

MK-761

ftKC(CH3) , HCl

Un certain nombre d'indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols (2,3) présentant des propriétés hypertensives est décrit par Kreighbaum et al., dans:

— le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.234.595 délivré le 18 novembre 1980;

— le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.314.943 délivré le 9 février 1982; et

— la revue Journal of Médicinal Chemistry, 23:3, 285-289 (1980).

3<h

O-Ar-Xn

(2)

20

O-Ar-Het

(3)

30

Un composé employé de préférence dans ce groupe est représenté par le composé de structure (2), désigné sous la dénomination de MJ 13105, également connu sous la dénomination de bucindolol et subit présentement un certain nombre d'évaluations cliniques quant à son activité antihypertensive.

CN

MJ 13105

40

L'invention a pour objet les composés de formule générale I ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage bêta-adrénergique et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- 45 maceutique de ces composés de formule générale I X

(I) 50

Dans cette formule structurelle:

X est -CHO, -CN, -CF3, —CONRaRb, ou -C02Rc. Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène ou un radical Rc, Rc étant un radical alkyle inférieur en Cx à C4, aryle ou (alkyle inférieur) aryle, le groupe aryle étant de préférence un radical phényle.

Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau pyridine.

Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy inférieur en Ci à C4, (alcoxy inférieur) aryle, hydroxy, ou O II

— C—O—alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone.

La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy en position 2 ou 4 du noyau pyridine.

R est un atome d'hydrogène ou un groupe O

II

C-L _

dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyles comprenant 1 à 10 atomes de carbone, phényles, phényles substitués ou phénylalkyles.

R1, R2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène ou un radical alkyle inférieur.

C représente un substituant dans le noyau benzène de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène, les radicaux alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs ou hydroxy, le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3.

La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaîne latérale principale par sa position 3.

Pour l'application médicale, on préfère les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à augmenter la toxicité ou l'activité pharmacologique du cation organique. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide minéral organique, de préférence par contact en solution, ou par n'importe laquelle des méthodes classiques connues et disponibles à l'homme de l'art. Des exemples d'acides organiques les plus utilisés sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoïque, cyclamique, pivalique et similaires; à titre d'acides inorganiques, on peut citer les acides hydrohalo-génés tels que HCl, HBr, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphori-que et similaires.

Il faut bien remarquer que les composés selon la présente invention impliquent toutes les formes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'énantiomères, par exemple les modifications racémi-ques, aussi bien que les énantiomères individuels. Ces énantiomères individuels sont couramment désignés conformément selon la rotation optique qu'elles produisent par (+) et (—), (1) et (d), ou les combinaisons de ces symboles. Les symboles (L) et (D) et les symboles (S) et (R) qui signifient gauche et droite respectivement désignent une configuration spatiale absolue des énantiomères. Lorsque aucune désignation isomère n'est donnée pour un composé, il s'agit de la modification racémique.

Les tests biologiques effectués avec les composés présentant la formule I sur des animaux montrent qu'ils possèdent des propriétés vasodilatatrices puissantes en même temps que divers degrés de propriétés de blocage bêtaréceptrices adrénergiques et une activité sym-pathomimétique intrinsèque. Certains composés préférés donnent lieu à l'association particulière recherchée des actions précitées et les effets pharmacologiques secondaires ou le manque de ces effets les rendent particulièrement convenables pour les utilisations dans des traitements cardio-vasculaires spécifiques, par exemple en tant qu'antihypertensifs. L'utilité des composés de formule I peut être montrée sur divers types d'animaux et notamment l'antagonisme de l'isoprotérénol chez le chien anesthésié et traité par voie intraveineuse (action bêtaréceptrice adrénergique), le rat spontanément hypertendu et le rat hypertendu par action de sel DOCA (action antihypertensive), le type de rat aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine (action vasodilatatrice) et sur divers autres animaux et modèles de laboratoire [cf. Deitchman et al., Journal Pharmacologi-cal Methods, 3, 311321 (1980)]. On a pu constater qu'aucune action tératogène ou mutagène n'est associée au composé de formule I.

Pour des utilisations en tant qu'agents antihypertensifs, vasodila-tateurs et/ou de blocage bêta-adrénergique, les médicaments selon la présente invention sont administrés par voie systémique, aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale, en une quantité non toxique efficace d'un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Par quantité efficace, on entend la dose qui exerce l'activité pharmacologique recherchée

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telle que celle qui est mentionnée ci-dessus sans donner lieu à des actions secondaires toxiques indues, lorsqu'elle est administrée à des mammifères nécessitant un tel traitement. Les doses varient selon les sujets, la voie d'administration choisie dans un domaine prévu d'environ 0,1 mcg à 100 mg par kg de poids de corps du composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique produisant en général l'action thérapeutique recherchée.

Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables. Ce procédé implique le couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un pro-panol ayant un substituant W convenable ou intermédiaire de pro-panol (II) naissant:

Procédé général hydrolyse

(IIC)

Dans le procédé général précité:

D est un atome d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle;

G est le radical

Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore;

W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est hydroxyle et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène.

En général, le réactif portant hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec une base forte préalablement à la réaction avec l'intermédiaire portant l'halogène.

Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de préparation des l-(amino substitués)-3-(hétaryloxy)-2-propanols, telles que décrites dans les brevets et publications cités ci-dessus. Ce procédé implique la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit:

1) un {3-(indolylalkyl)oxazolidin-5-yl}méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou

2) un indolylalkyl-aminopropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou

3) un glycidol de formule IIC.

L'intermédiaire de réaction IV et Ha est converti en un produit I par hydrolyse dans les conditions acides. Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de 0,1N à IN à des températures comprises entre 20 et 100°C. Le produit de formule I peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation du mélange d'hydrolyse et récupération du précipité. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec l'acide.

La purification est accomplie par les moyens classiques tels que recristallisation.

La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction de IV avec IIC en le produit de formule I est effectuée simplement par chauffage de l'époxy éther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H2NG telle qu'indiquée ci-dessus. Ni catalyseur, ni agent de condensation n'est requis. Des solvants convenables peuvent consister en de l'éthanol à 95% quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés. Ceux-ci, à titre d'exemples non limitatifs, peuvent consister en benzène, tétrahydrofuranne, dibutyléther, butanol, hexanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène glycol, etc. Les températures de réaction convenables sont comprises entre 60 et 200° C.

Le déroulement du procédé en une seule étape implique la réaction de IV avec IIB et cela est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention.

Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction 1.

H,NG

(I) b

Dans le schéma précité, X, Y, R, R1, R2, A, B et C sont tels que 40 définis dans la formule I.

Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyri-dine substituée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convenable en présence d'une base, dans un milieu réac-tionnel comprenant un liquide organique inerte dans des conditions 45 douces. Des bases fortes classiques telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium peuvent être employées quoique l'hydrure de sodium soit employé de préférence. De même n'importe quels liquides organiques inertes peuvent être choisis en tant que milieu de réaction ou encore la cyanopyridine et 50 l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels en présence de la base. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofuranne, dibutyléther, diméthoxyéthane, etc. Les températures réactionnelles convenables sont comprises entre 20 et 80' C. L'addition d'un éther 55 couronne convenable, par exemple 18-couronne-6 éther, aide à la mise en œuvre de la réaction.

Les produits de formule I dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.

60

Réaction 2

OMe

BBr.

ch2ci2'

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D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hydroxylés, telle l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy, sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas.

Les halopyridines convenant à la mise en œuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des méthodes classiques telles que celles qui sont indiquées dans la littérature technique. La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.329.351 délivré le 11 mai 1982 à Baldwin et al. et dont la totalité du contenu est indiquée ici à titre de référence.

Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB; R = H), intermédiaires produits par synthèse préférés sont préparés de façon convenable par réaction d'une indolylalkylamine substituée (III) appropriée avec le 3-chloro-l,2-propanediol dans de l'alcool au reflux contenant du carbonate de sodium. Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle 3.

Réaction 3

HO

+ H2N

OH

(III)

B (HB)

Dans ce schéma réactionnel 3, les groupes R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la formule I.

Les produits de formule I selon la présente invention, dans lesquels R est autre qu'un atome d'hydrogène, sont préparés de façon convenable par traitement du produit de formule I correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène par un agent d'acylation convenable tel qu'un halogénure d'acyle, entre autres le chlorure d'undécanoyle, le chlorure de pivaloyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de para-méthoxybenzoyle ou des anhydrides tels que l'anhydride acétique et similaires. La réaction est illustrée par le schéma réactionnel suivant indiqué comme réaction 4:

Réaction 4

Les indolylalkylamines (III) sont décrites dans les brevets et articles de Kreighbaum et al. précités dont la totalité de la description est indiquée ici à titre de référence ainsi que le contenu des références qui y sont indiquées. Quoique ces procédés dont on donne les réfé-5 rences bibliographiques ci-dessus soient applicables à la préparation d'autres indolylalkylamines intermédiaires non spécifiquement décrites mais qui conviennent en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, on reporte ci-dessous la synthèse des composés de formule III à titre d'exemple supplémentaire.

io Les composés selon la présente invention peuvent être mis sous des formules convenant à des usages pharmaceutiques classiques pour conduire à l'obtention de compositions pharmaceutiques et notamment en forme de doses unitaires comprenant par exemple des pilules, capsules, poudres, granules, émulsions, suspensions et simi-15 laires. Les préparations solides contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration 20 tels que par exemple maïs, amidon ou acide alginique; des agents de liaison, par exemple amidon, gélatine ou acacia; et des agents de lubrification, par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc. Les comprimés peuvent ne pas être revêtus ou encore être revêtus par des techniques connues de façon à éviter leur désintégra-25 tion et leur absorption dans le transit gastro-intestinal et ainsi assurer une action soutenue pendant une longue période de temps.

Des préparations liquides convenant à l'administration parenté-raie comprennent des solutions de suspensions ou émulsions des composés de formule I. Les suspensions aqueuses des formes de 30 dosage pharmaceutique des composés de formule I contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques connus pour être utilisés avec avantage dans la fabrication de suspensions aqueuses. De tels excipients sont par exemple des agents de suspension tels que 35 carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl pyrrolidone, gomme adragante et gomme acacia. Des agents d'humidification ou de dégagement convenables sont des phosphatures existant à l'état naturel tels que par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène. 40 Les suspensions non aqueuses peuvent être préparées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale, par exemple la paraffine liquide. Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraf-45 fine dure ou alcool cétylique. Des agents édulcorants et de parfum, généralement utilisés dans les compositions pharmaceutiques, peuvent également être compris tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour conduire à l'obtention de préparations orales ayant du goût. Les compositions peuvent également so contenir d'autres agents d'absorption, agents de stabilisation, agents d'humidification et tampons.

_ Les composés conformes à la présente invention, leur méthode de préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détaillée à l'analyse des exemples suivants et des revendications 55 jointes qui sont donnés à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur. Dans les exemples qui suivent utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degré Celsius (°C), et les points d'ébullition sont donnés 60 sans correction. Les caractéristiques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques [8 exprimé en tant que parties par million (ppm)], le tétraméthylsi-lane (TMS) étant utilisé en tant que référence. Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de spectre 65 RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiquée sous la forme (bs) singulet large, (s) singulet, (m) multiplet ou'(d) doublet.

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Les abréviations employées sont DMSO-d6 : deutérodiméthyl-sulfoxyde, CDC13 : deutérochloroforme et autrement sont classiques. Les descriptions des spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorption (cm-1) ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont indiquées en tant que pourcentage en poids.

Synthèses intermédiaires

A. Intermédiaires de formule III.

Exemple 1 :

\3-(2-Amino-2-mêthylpropyl)-6-méthoxyindole |fÄ' = R2 = Me, A et B = H, C = 6-MeO)

A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25% de diméthyl-amine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continu, les produits suivants:

— 16,9 ml d'acide acétique,

— 7,2mldeformaldéhydeà37%,

— 27 mld'éthanolà95%.

La solution agitée résultante est maintenue à — 5-0° C à l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g (0,07 mole) de 6-méthoxyindole. Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30° C sur une période de 30 minutes puis maintenu à 30°C sous agitation durant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 10-15°C et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu basique à l'aide de 245 ml de NaOH à 20% tout en étant refroidi et agité. On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à l'éther, puis lave les extraits à l'aide d'eau, les sèche sur MgS04 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux (14 g). Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et l'hexane et on obtient ainsi 9 g (rendement 65%) de 6-méthoxygramine sous la forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 88-90° C.

Un mélange formé de 7,7 g (0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g (0,03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g (0,04 mole) de pellets de NaOH est maintenu au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10% et extrait à l'aide d'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropyli-que/eau conduit à l'obtention de 7,6 g (rendement 80%) de 3-(2-mé-thyl-2-nitropropyl)-6-méthoxyindole sous la forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100° C.

Le composé de nitropropylindole et du nickel de Raney activé (4,2 g) sont combinés dans 80 ml d'éthanol à 95% et chauffés à température du reflux. Le chauffage est arrêté au moment où l'on commence à ajouter goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine à 85% (7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95%. Le mélange réactionnel est alors chauffé à température du reflux durant 2 heures, puis refroidi à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique, ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de produit présentant un point de fusion de 125-128°C.

Exemple 2:

2-( 2-Amino-2-méthylpropyl) indole (R' = R2 = Me, A, B et C = H)

Une solution comprenant 10,0 g (0,06 mole) d'acide indole-2-carboxylique et 20,0 g (0,17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et20 sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et20 sec. La solution

éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et20. Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique. Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34%) du 2-indolylamide dont le point de fusion est de 181-183° C.

L'amide est dissoute dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote. Après chauffage à température du reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de NaOH diluée. Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec; on obtient ainsi à titre de résidu le sel quaternaire de triméthylamine.

3,0 g (0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g (0,05 mole) de pellets de NaOH et 15 ml de 2-nitropropane puis le mélange est chauffé à température du reflux sous atmosphère d'azote durant une heure. Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addition, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un pH de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et20. Les extraits éthérés sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés jusqu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on Chromatographie sur une colonne de silice, Féluant consistant en chlorure de méthylène. L'élimination du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopro-pylique/eau conduit à l'obtention de 0,4 g de 2-(2-méthyl-2-nitro-propyl)indole sous la forme d'un solide coloré crémeux dont le point de fusion est de 102-103°C.

La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine conformément au procédé utilisé dans l'exemple 1 précité conduit à l'indolalkylamine recherchée sous la forme d'un solide blanc de point de fusion de 130-133°C.

Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I.

Tableau I

r~

b

Exemple

R1

R2

A

B

C

3

Me

H

3-H

Me

H

4

Me

2-Me

H

5

Me

2-H

H

5-Br

6

Me

2-H

H

5-OMe

7

H

Me

2-H

H

8

H

Me

2-Me

Me

5-OPr

9

H

Me

3-Me

Me

5-Br

10

Me

2-H

H

6-OMe

11

Me

H

2-Et

H

4-C1

12

Me

H

2-H

H

7-OMe

B. Intermédiaires de formule II.

Exemple 13:

Hydrate de 3-{[2-(3-indolyl)-l,1-diméthylêthyl]amino}-1,2-propanediol (IIB)

Un mélange de 10,0 g (0,05 mole) d'a,ct-diméthyl-P-(3-indolyl)-éthanamine, de 11,3 g (0,11 mole) de Na,C03, de 7,0 g (0,06 mole) de 3-chloro-l,2-propanediol et de 250 ml d'EtOH est agité pendant une durée d'une nuit à température du reflux. Après refroidissement.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661 512

8

le mélange est filtré puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans EtOAc, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml. La solution donne lieu à un dépôt consistant en un solide blanc que l'on recristallise dans EtOAc; on obtient ainsi 7,7 g (rendement 55%) d'un produit dont le point de fusion est de 112-114°C. Cette matière cristallise avec un cinquième de mole d'eau.

En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce procédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une variété d'intermédiaires de formule IIB.

Synthèses des produits Exemple 14:

Chlorhydrate de 2-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-y)-l ,1-dimèthyl-ëthylJaminopropoxy}-3-pyridinecarbonitrile

(Y = H, X = CN, R = H, R' et R2 = Me, A, B et C = H)

47,3 g (0,18 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-l,l-dimêthyléthyl]amino}-1,2-propanediol et 7,6 g d'une dispersion à 57% dans l'huile (soit 0,18 mole) d'hydrure de sodium sont agités dans 2,5 litres de toluène et chauffés à 70° C durant 3 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est alors laissé à refroidir à température ambiante tout en étant agité et on lui ajoute successivement 0,5 g de 18-couronne-6 éther, 62,1 g de K2C03 anhydre pulvérulent sous forme de poudre (0,45 mole) et 25,0 g (0,18 mole) de 2-chloro-3-cyanopyridine, puis l'ensemble est agité durant 42 heures supplémentaires. La concentration en sec conduit à un résidu que l'on sépare entre une phase d'eau chaude et EtOAc. Après refroidissement à température ambiante, la couche aqueuse est séparée, lavée à l'aide de EtOAc supplémentaire puis le produit du lavage est combiné à la couche de EtOAc originale. Les mélanges dans EtOAc sont séchés sur MgS04 et concentrés à chaud à environ la moitié de leur volume. Après refroidissement, ils précipitent un solide que l'on isole par filtration; on obtient ainsi environ 41g (rendement 62%) du produit de base brut.

La conversion de la base en le chlorhydrate est effectuée par traitement d'une solution dans l'alcool isopropylique de la base avec HCl-éthanolique. La recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol absolu conduit à l'obtention d'un solide blanc dont le point de fusion est de 181-183°C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

c21h24n4o2,hci on obtient le résultat suivant:

Calculé: C 62,92 H 6,29 N 13,98%

Trouvé: C 62,85 H 6,29 N" 14,04%

RMN (DMSO-d6): 1,30 (6, s); 3,20 (4, m); 3,99 (3, m); 6,02 (1, d{4,0 Hz}); 7,30 (6, m); 8,31 (1, dd{2,0, 7,6 Hz}); 8,51 (1, dd{2,0, 5,6 Hz}); 8,82(1, bs); 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs).

IR(KBr): 750,1110,1310,1440,1460,1580,1588, 2230, 2790, 2980 et 3400 cm-1.

Préparation du cyclamate

Le cyclamate peut être préparé par traitement de la base brute qui a été synthétisée ci-dessus (2 g de base brute) par l'acide cyclami-que (1 g) dans 50 ml de méthanol. La solution méthanolique est chauffée, filtrée puis le filtrat concentré sous vide; on obtient ainsi un résidu que l'on cristallise dans 10 ml d'acétonitrile. La recristallisation du sel brut dans le mélange méthanol-acétonitrile conduit à l'obtention de 2 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 172-174°C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

c21h24n4o2,c6h13no3s on obtient le résultat suivant:

Calculé: C 59,65 H 6,87 N 12,89%

Trouvé: C 59,74 H 6,77 N 12,82%

Exemple 15:

4- {2-Hydroxy-3- {[ 2- ( lH-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl]amino}-propoxy}-3-pyridinecarbonitrile

A l'aide du procédé de l'exemple 14, en utilisant 10,4 g (0,04 mole) 5 de 3-{[2-(3-indolyl)-l,l-diméthyléthyl]amino}-l,2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 550 ml de toluène, 5,5 g (0,04 mole) de 4-chloro-3-cyanopyridine [cf. Wieland et Biener, Chem. Berichte, 96, pages 268-274 (1963)], 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,7 g (0,1 mole) de K2C03 anhydre pulvérulent, on obtient 15 g d'une 10 matière ayant l'aspect d'une gomme. Cette gomme subit une Chromatographie sur colonne de silice, éluée à l'aide de chlorure de méthylène (90 parties), méthanol (10 parties) et hydroxyde d'ammonium (1 partie) pour produire deux fractions. La deuxième fraction à être éluée contient 6,8 g d'une gomme que l'on recristallise dans 15 l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 5 g d'un solide dont le point de fusion est de 124-126° C. La recristallisation de ce matériau dans l'acétate d'éthyle conduit à l'obtention de 4,2 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 126-128°C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

20

c21h24n4o2

on obtient le résultat suivant:

Calculé: C 69,21 H 6,64 N 15,38%

25 Trouvé: C 69,41 H 6,75 N 15,65%

RMN (DMSO-d6): 1,00 (6, s); 1,55 (1, bs); 2,75 (4, m); 3,90 (1, m); 4,27 (2, m); 5,10 (1, bs); 7,25 (6, m); 8,64 (1, d{6,0 Hz}); 8,78 (1, s); 10,82 (1, bs).

IR(KBr): 745,1010,1190,1290,1315,1455,1495,1520,1590, 30 2225, 2970 et 3400 cm"1.

Exemple 16:

2-{2-Hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}-propoxy}-3-pyridinecarboxamide 35 A l'aide d'un procédé similaire à celui qui est indiqué dans l'exemple 4 ci-dessus, 10,5 g (0,04 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-l,l-diméthyléthyl]amino}-l,2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 400 ml de toluène, 5,6 g (0,04 mole) de 2-chloronicotin-amide, 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,8 g (0,1 mole) de K2C03 40 anhydre pulvérulent sont amenés à réagir, ce qui conduit à l'obtention de 17 g d'une gomme résiduelle. Cette gomme est chromatogra-phiée sur une colonne de silice, l'êluant consistant en 90 parties de chlorure de méthylène, 10 parties de méthanol et 1 partie d'hy-droxyde d'ammonium. Les fractions contenant le produit sont com-45 binées, concentrées jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 5,2 g d'une matière dont le point de fusion est de 68-72° C et dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le séchage dans un four sous vide conduisent à l'obtention de 4 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 50 131-133°C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

c21h26n4o3

on obtient les résultats suivants:

55

Calculé: C 65,95 H 6,86 N 14,65%

Trouvé: C 65,80 H 6,85 N 14,31%

RMN (DMS0-d6): 1,03 (6, s); 2,77 (4, m); 3,95 (1, m); 4,46 (2, m); 7,20 (6, m); 7,81 (2, bs); 8,30 (2, d{6,l Hz}); 10,85 (1, bs). 60 IR (KBr) : 740, 780,1100,1235,1430,1460,1585,1670,2970, 3330 et 3470 cm-1.

Exemple 17:

65 Conversion des dérivés méthoxy en dérivés hydroxy — procédés généraux

On dissout le dérivé méthoxy dans le chlorure de méthylène et agite sous atmosphère d'azote, tout en maintenant le mélange re-

9

661 512

froidi à l'aide d'un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte, 3 équivalents de tribromure de bore dans une solution de chlorure de méthylène. Après cette addition, on enlève le bain de glace et poursuit l'agitation du mélange réactionnel à température ambiante durant 6 à 8 heures. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis on décompose l'excès de réactif par addition d'un excès d'H20 goutte à goutte, ce qui provoque la production d'une matière gommeuse qui précipite. La phase surnageante est séparée par décantation de la matière gommeuse que l'on rince à l'aide de deux parties d'eau. La gomme est dissoute dans de l'eau chaude, traitée par du charbon actif Darco, filtrée et le filtrat refroidi est rendu basique par addition de dioxyde d'ammonium jusqu'à l'obtention d'un pH d'environ 8. Le précipité résultant est filtré, lavé à l'aide d'eau, séché puis purifié ultérieurement par Chromatographie sur une colonne de gel de silice et élution à l'aide de 90 parties de CHC13, 10 parties de méthanol et 1 partie de NH4OH. La concentration des fractions contenant le produit conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau; on obtient ainsi le dérivé hydroxy pur.

En partant des pyridine et indolylalkylamine convenables, il est possible de produire, par synthèse, des exemples supplémentaires de 5 composés de formule I, en opérant suivant pratiquement les mêmes procédures que celles qui sont décrites ci-dessus. Certains produits additionnels, de formule I, susceptibles d'être préparés par synthèse sont consignés dans le tableau II.

G dans ces formules représente le groupe:

qui est évidemment fonction de l'intermédiaire III choisi (cf. exemples 1 à 12).

Tableau II

Tests de détermination biologique

Ces tests biologiques sont utilisés pour déterminer le profil car-

dio-vasculaire d'un certain nombre de composés de formule I tant dans leur activité de vasodilatateur que dans leur activité de blocage bêta-adrénergique.

661 512

10

Exemple 31:

L'efficacité des agents antihypertenseurs, autres que les agents de blocage récepteurs bêta-adrénergiques, est en général déterminée chez le rat spontanément hypertendu. Les valeurs de pression sanguine sont déterminées sur les animaux testés préalablement, puis 5 24 h après administration des doses orales de 50 mg/kg de composés testés. Le pourcentage de variation observé dans le rythme cardiaque est également noté. Une chute de la pression sanguine de l'ordre de 19 à 24 mm de mercure est considérée comme «questionnable». Les indications «active» et «inactive» correspondent à des diminu- 10 tions supérieures ou inférieures à cette gamme de valeurs.

Exemple 32:

Des rats aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine sont utilisés dans des tests de détermination de l'activité vasodilata- 15 trice des composés. Des variations en pourcentage de la pression sanguine chez les rats anesthésiés 30 minutes après leur avoir administré les doses par voie intraveineuse sont déterminées. Les doses administrées par voie intraveineuse contiennent le composé testé à raison de 3 mg/kg de poids de corps. L'activité limite est définie en 20 tant que 15 à 20% de chute de la pression sanguine mesurée 30 minutes après l'administration. Les indications «active» et «inactive»

sont des valeurs supérieures ou inférieures à ce domaine de valeurs.

Exemple 33: 25

La pression sanguine diastolique et les réponses du rythme cardiaque à une dose déterminée fixée d'isoprotérénol utilisé en tant que témoin sont déterminées avant, puis 15 minutes après administration de doses graduées du composé testé, l'administration se faisant par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes à des 30

chiens anesthésiés. Une partie d'une artère fémorale et d'une veine sont cautérisées pour déterminer la pression sanguine et pour administrer les médicaments dissous dans une solution saline. Les vaginu-les sont sectionnées bilatéralement dans la région mid-cervicale de la nuque et les chiens ventilés par voie mécanique (à l'aide du respirateur Hervard) à l'aide d'air ambiant selon un débit de 201/minute et un volume par à-coup de 20 ml/kg. Le rythme cardiaque est surveillé à l'aide d'un cardiotachymètre réglé par le pouls sous pression. Toutes les mesures sont consignées sur un enregistreur de type Beckman R-612. L'effet du médicament est exprimé en termes de doses cumulatives (microgrammes/kg) provoquant une inhibition de 50% du résultat de l'isoprotérénol.

Les abrévations suivantes utilisées dans la présente description et aux revendications auxquelles elles donnent lieu ont les significations suivantes:

— Ph = groupe phényle;

— Pr = groupe propyle;

— Me = groupe méthyle;

— Et = groupe éthyle.

Une convention généralement utilisée en chimie et en organique moderne a été utilisée dans cette description. Pour les structures de type alkyle, on a indiqué en raccourci le nombre de carbone et de groupes hydrogènes. Ainsi, par exemple, la formule I peut être mise sous la forme suivante:

R

Claims

661 512

REVENDICATIONS

1. Composé présentant la formule

Y

OR

B

ainsi que ses sels d'addition d'acides dans laquelle:

X est choisi dans le groupe comprenant — CHO, — CN, — CF3, —CONRaRb, ou — C02Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en hydrogène ou Rc; Rc étant un radical alkyle inférieur comprenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou (alkyle inférieur) aryle;

Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy inférieur en C, à C4, (alcoxy inférieur) aryle, hydroxy, ou

O

II

C—O—alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant_associée à la pyridine en position 2 ou 4;

R est un atome d'hydrogène ou un radical

O

L consistant en un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué, ou phénylalkyle;

R1, R2, A et B consistent indépendamment l'un de l'autre en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

C est un substituant du noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy ;

le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3.
2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy est liée à la pyridine en position 2.
3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel le noyau indolyle est lié par sa position 3.
4. Un composé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel;

X est un radical cyano ou amido;

Y est un atome d'hydrogène;

R est un atome d'hydrogène;

R1 et R2 sont des radicaux alkyles inférieurs;

A et B sont un atome d'hydrogène;

C est un atome d'halogène, d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy.
5. Un composé selon la revendication 1, consistant en 2-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables.
6. Le sel d'addition d'acide cyclamiquê du composé selon la revendication 5.
7. Le sel d'addition d'acide chlorhydrique du composé selon la revendication 5.
8. Un composé selon la revendication 1, consistant en 4-{2-hydroxy-3-{ [2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1 -diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables.
9. Un composé selon la revendication 1, consistant en 2-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carboxamide ou un de ses sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables.
10. Un composé selon l'une des revendications 1 à 9 comme agent vasodilatateur.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 comme agents pour traiter l'hypertension.
12. Composition pharmaceutique sous forme de doses unitaires convenant à une administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement inerte et une quantité d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 9.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé de formule I est le 2-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé de formule I est le 4-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé de formule I est le 2-{2-hydroxy-3-{[2-(lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridine-carboxamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, ledit procédé comprenant

(a) à coupler une pyridine ayant un substituant Z de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, avec un composé de formule

1

n

Y

dans laquelle D est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, et R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la revendication 1, et où W est un atome d'halogène lorsque Z est un groupe hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène; et

(b) à convertir le produit qui en résulte par hydrolyse dans des conditions acides.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, ledit procédé comprenant à coupler une pyridine ayant un substituant Z de formule IV indiquée dans la revendication 16, dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, avec un composé de formule

(IIB)

or dans laquelle R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la revendication 1, et où W est un atome d'halogène lorsque Z est un groupe hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, ledit procédé comprenant

(a) à coupler une pyridine ayant un substituant Z de formule IV indiquée dans la revendication 16, dans laquelle X et Y sont tels que

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

661 512

définis ci-dessus et Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, avec un composé de formule

(IIC)

dans laquelle W est un atome d'halogène, lorsque Z est un groupe hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène, et

(b) un chauffage de l'époxyéther obtenu soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amide de formule hydroxy comme moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 17.

dans laquelle R1, R2, A, B et C sont définis dans la revendication 1.
19. Un procédé selon la revendication 17, dans lequel W est un groupe hydroxyle, lorsque Z est un halogène et ledit couplage comprend le chauffage des composés IV avec un composé IIB en présence d'une base, la réaction s'effectuant dans des conditions douces dans un liquide organique inerte.
20. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel ladite hydrolyse dans des conditions acides fait emploi d'un acide minéral dilué dont la concentration est comprise entre 0,1N et IN et à des températures comprises entre 20 et 100°C, ledit procédé incluant également une étape de récupération soit

(a) du produit de formule I en tant que base libre de neutralisation du mélange de l'hydrolyse et récupération du précipité, ou

(b) les sels d'addition d'acides qui en résultent par évaporation du mélange d'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec un acide.
21. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, dans lequel Y et/ou C sont un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I selon le procédé de la revendication 17, dans lequel Y et/ou C sont un groupe méthoxy, et qu'on clive le composé méthoxy obtenu par la réaction selon le schéma suivant
22. Un composé présentant la formule IIB indiquée dans la revendication 17, dans laquelle W est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle;

R est un atome d'hydrogène ou un groupe O II

C-L

L étant choisi dans le groupe comprenant le radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué ou phénylalkyle, et dans laquelle R1, R2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole que l'on choisit dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ou le groupe