EP1131293A1 - Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire - Google Patents

Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire

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Publication number
EP1131293A1
EP1131293A1 EP99972204A EP99972204A EP1131293A1 EP 1131293 A1 EP1131293 A1 EP 1131293A1 EP 99972204 A EP99972204 A EP 99972204A EP 99972204 A EP99972204 A EP 99972204A EP 1131293 A1 EP1131293 A1 EP 1131293A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99972204A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Philippo
Patrick Mougenot
Gérard Defosse
Alain Braun
Philippe R. Bovy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1131293A1 publication Critical patent/EP1131293A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Definitions

  • the subject of the present invention is 1-amino ethylquinoline derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • * A represents a hydrogen atom, an azido, a halogen, a hydroxy, a thiol, an amino, a phenyl, a C ⁇ .g alkyl group, C x _ 6 alkyla ino, di (C x _ 6 alkyl) amino, hydroxylamine, C 1 . 6 alkyl hydroxylamine, dialkyl hydroxylamine, C x _ 6 alkoxy or alkylsulfanyl,
  • B and D represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl, a group C ⁇ _ 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C ⁇ g fluoroalkyle or ⁇ . 2 perfluoroalkyl, or together form an oxo,
  • R x represents a hydrogen atom, a halogen, a carbonyl, a hydroxycarbonyl, a cyano, a carboxamide, a group C ⁇ g alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyle, C _ 6 alkoxycarbonyle, C ⁇ _ 6 hydroxyalkyl, C 1 .
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group C ⁇ g alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkenyl, C ⁇ g fluoroalkyle, C ⁇ perfluoroalkyle or R 5 and R 6f together, form a chain C 2 _ 6 alkylene, C 3 _ 6 alkenylene to give with the nitrogen to which they are attached a heterocycle such as, for example, a piperidyle, azatterdinyle or pyrrolidyl, this heterocycle being optionally substituted by a C x _ 4 alkyl group, and their salts.
  • a heterocycle such as, for example, a piperidyle, azatterdinyle or pyrrolidyl, this heterocycle being optionally substituted by a C x _ 4 alkyl group, and their salts.
  • A represents a halogen, a hydroxy, a thiol, a phenyl, a group C ⁇ 6 alkyl, hydroxylamine, C x _ 6 alkyl hydroxylamine, IS ⁇ OC ⁇ g dialkyl hydroxylamine, C x _ 6 alkoxy or C ⁇ _ 6 alkylsulfanyl , and more particularly a hydroxy, a phenyl, a C ⁇ _ 6 alkyl group, IS ⁇ OC- ⁇ g dialkyl hydroxylamine or C t _ 6 alkoxy; or
  • B and D represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl, a C ⁇ _ 6 alkyl group or together form an oxo; or
  • R x represents a group. 5 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C x _ 6 fluoroalkyle, C x _ 2 perfluoroalkyle more particularly C x _ 6 alkyl, C ⁇ _ 2 perfluoroalkyle, or CF 3 (OH) CH, or R x and R 2 / together , form a C 3 _ 5 alkylene or C 3 _ 5 alkenylene chain, more particularly a C 3 _ 5 alkylene chain, or R x and R 2 form, with the carbons to which they are attached, a phenyl; or
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a C x _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, or R 5 and R 6 / together, form a chain C 2 _ 6 alkylene, C 3 _ 6 alkenylene to give with the nitrogen to which they are attached a heterocycle, this heterocycle being optionally substituted by a C x _ 4 alkyl group, more particularly C x _ 2 alkyl.
  • a particularly preferred subgroup of compounds of formula (I) is that in which A, B, D, R x , R 5 and R 6 are as defined above in the subgroups of preferred compounds and, R 2 / R 3 and R 4 are as defined above.
  • A represents hydroxy, phenyl, C x _ 3 alkyl, N, O-C 1 _ 3 dialkyl hydroxylamine or C x _ 3 alkoxy;
  • B and D represent, independently of one another, a hydrogen atom, a phenyl, a C x _ 3 alkyl group or together form an oxo;
  • R x represents a C x _ 3 alkyl, C x _ 2 perfluoroalkyl or R x and R 2 group; together form a C 3 _ 5 alkylene chain, or R x and R 2 together with the carbons to which they are attached form phenyl;
  • R 2 / R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen or a C x _ 3 alkyl group, or R 2 and R 3 ⁇ together form a chain C 3 _ 5 alkylene, or R x and R 2 / together, are as defined above,
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a C x _ 6 alkyl group, or R 5 and R 6; together, form a piperidyle, this piperidyle being optionally substituted by a C x _ 2 alkyl group.
  • alkyl, alkenyl or alkoxy represents respectively an alkyl, alkenyl or alkoxy with a linear or branched carbon chain
  • alkylene or alkenylene represents respectively a divalent alkyl or alkenyl with a linear or branched carbon chain
  • - Pg represents a protective group; examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York), and
  • - halogen represents an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the invention comprises all the stereoisomers of these compounds.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, 2-naphthalenesulfonate, palmoate, paratoluenesulfonate.
  • the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the base with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or an organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of the invention can be prepared according to methods illustrated by the schemes which follow. The preparation methods are part of the present invention.
  • an ethenyl derivative of formula IV is reacted with an oxidant, such as sodium periodate, osmium tetroxide or metachloroperbenzoic acid, in basic or acidic medium so as to form a diol of formula III.
  • an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide or metachloroperbenzoic acid
  • the hydroxy group twinned with group B (or D) is selectively protected by a protective group Pg, in a manner known to a person skilled in the art, for example by the formation of a silylated ether, so as to obtain the compound of formula II.
  • the hydroxy group carried by the alpha carbon of the heterocycl of the compound thus obtained is activated, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group, such as a mesyl, tosyle group or an atom of bromine.
  • a nucleophuge group such as a mesyl, tosyle group or an atom of bromine.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from this compound by reacting it with an amine NHR 5 R 6 in excess, in an organic solvent such as chloroform, acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out in dicoromethane in the presence of triethylamine.
  • the ethenyl derivative of formula IV can itself be prepared from a quinoline derivative of formula V, where Y represents a nucleofuge group such as a halogen, or a hydrox group activated, for example, in triflate, by palladic coupling of Stille with a compound of formula VI, B and D having the same meanings as for the compounds of formula (I), under the conditions defined by DR Me Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52: 492).
  • the ethenyl derivative of formula IV can be prepared from an aldehyde derivative of formula XIV, by a Wittig reaction under conditions standard for a person skilled in the art.
  • the compounds of formula XIV can themselves be prepared by formylation of a halogen derivative of formula V, Y representing halogen, in the presence of N, N-dimethylformamide and butyl lithium.
  • the formylation reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture of these solvents, according to the following reaction scheme (2): Diagram 2
  • the compounds of formula XIV can also be prepared by a reaction for formylation of a quinoline derivative of formula V, carried out by means of a catalysis with palladium according to the method described by H. Kotsuki et al (Synthesis 1996: 470-472 ).
  • the compounds of formula V can be prepared, according to scheme 3, by a Skraup or Doebner-Miller reaction.
  • the reaction conditions used are those defined by P. Belser (Tetrahedron 1996; 52: 2937-2944) or by Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993; 30: 17-21).
  • an aniline of formula VII for which Y represents a halogen, a hydroxy or a methoxy, is heated with an aldehyde or a ⁇ -unsaturated ketone of formula VIII in the presence of a dehydrating agent, such as sulfuric acid, and an oxidant, such as iodide sodium, to form a quinoline derivative of formula V substituted in position 8 by the group Y.
  • a dehydrating agent such as sulfuric acid
  • an oxidant such as iodide sodium
  • the compounds of formula V for which Y represents a hydroxy group can be prepared by an intramolecular cyclization reaction under the conditions defined by Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), according to scheme 4.
  • the cyclization is obtained by treating a phenethyl ketone oxime of formula IX in the presence of sodium hydride and an oxidant such as 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone (DDQ).
  • DDQ 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone
  • the oxime of formula IX originating from the condensation, known to a person skilled in the art, between the phenethyl ketone of formula X and the hydroxylamine of formula XI.
  • the meanings of R x , R 2 , R 3 and R 4 of the compounds of formula V, IX, X and XI are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula V can be prepared, according to scheme 5, by a condensation reaction of a ⁇ -ketoester of formula XIII, in which R represents a C x _ 4 alkyl group, on an aniline of formula VII, wherein Y represents an O-CH 3 group , by heating in a high boiling solvent, such as diphenyl ether, to give a quinol-4-one of formula XII.
  • This compound is then flavored in a manner known to those skilled in the art, to provide the compounds of formula V.
  • the meanings of R x , R 2 , R 3 and R 4 of the compounds of formula V, VII, XII and XIII are those indicated in the formula (I ',
  • the compounds of formula V for which R x represents a methyl can be derivatized to give other compounds of formula V in which R x represents a carbonyl, a cyano, a carboxamide, a C x _ 6 alkoxycarbonyl group, C x _ 6 hydroxyalkyl, hydroxycarbonyl, C x _ 6 alkoxyalkyl.
  • R x represents a carbonyl, a cyano, a carboxamide
  • a C x _ 6 alkoxycarbonyl group C x _ 6 hydroxyalkyl, hydroxycarbonyl, C x _ 6 alkoxyalkyl.
  • the methyl in position 2 of the quinoline can be selectively oxidized and then derivatized.
  • the oxidation reaction is carried out by treatment with selenium dioxide in a solvent such as dioxane (under the conditions defined by Ferranti, A. Farmaco.
  • a metallation of a halogen derivative of formula V is carried out, where Y represents a halogen, as defined above, for example by means of butyl lithium, then this product is reacted with the alkyl glyoxylate of formula XV.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the hydroxy group of the compound of formula XVI can be activated by methods known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group, such as a mesyl, tosyl group or a bromine atom, and it is then reacted with a amine NHR 5 R 6 , as defined above.
  • the compounds of formula (I), in which A is a C x 6 alkoxy group, B and D an oxo group according to the invention, can also be prepared by reaction of an organozinc of the halogen derivative of formula V with a compound previously obtained by reaction of a secondary ine of formula HNR 5 R 6 , for which the meanings R 5 and R 6 are those indicated for formula (I) except the hydrogen atom, with benzotriazole and alkyl glyoxylate of formula XV or the monoacetal of glyoxale, according to the method described by Katrizky et al. (Synthesis 1989, 323; Synthesis 1990, 1173).
  • the compounds of formula (I), in which A is a C x 6 alkoxy group, B and D an oxo group can be reduced, by conventional methods known to those skilled in the art, to give the compounds of formula (I) in which A is a hydroxy group, B and D a hydrogen.
  • Such methods are described for example in Advanced Organic chemistry (J. March, 3 rd Ed., John Iiley & Sons, Inc., New York, p. 1101).
  • the reaction can be carried out by the action of mixed lithium aluminum hydride in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is not a hydroxy group, can also be prepared from the compound of formula I, where A is a hydroxy group, by activation of this group, in a manner known to a person skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group W, such as a mesyl, tosyle group or a bromine atom and from this compound by reacting the latter with a group nucleophile "A", "A” representing the nucleophile corresponding to A, the meaning of which is indicated for formula (I), according to the following reaction scheme (7):
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can also be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a group hydroxy.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting a nucleophilic derivative of formula B (D) -CHMX for which M represents a metal, Y represents a halogen, B and D have the meaning indicated for formula ( I), such as for example an organomagnesium or an organolithium, with an imine derivative of formula XVIII obtained by reaction of a secondary amine of formula NHR 5 R 4 , for which the meanings of R 4 and R 5 are those indicated for the formula (I) except the hydrogen atom, with an aldehyde of formula XIV.
  • the meanings of R x , R 2 , R 3; R 4 , B and D are those indicated for formula (I).
  • Example 1 2, 3-Dimethyl-8- (1-diethylamino-2-hydroxyethyl) - quinoline, pamoate
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue is transferred without further purification into a 25 ml three-necked flask fitted with a condenser. 6.5 ml (63 mmol) of diethylamine, 5 ml of chloroform are added and the mixture is heated at reflux for 16 hours.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature, it is concentrated under vacuum, 50 ml of water are added and extraction is carried out with ethyl acetate (3 x 50 ml).
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (elution solvent 10% methanol in dichloromethane).
  • (+) -2-ethyl-3-methyl-8- (1 (R) - diethylamino-2-hydroxyethyl) quinoline is added to an equivalent of a 0.1 N hydrochloric acid solution in the isopropanol.
  • the isopropanol is evaporated and recrystallized from acetone.
  • HC1 represents a hydrochloride
  • nPr represents a linear propyl group
  • cPr represents a cyclopropyl group
  • i-Pr represents an iso-propyl group
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the urethral and arterial smooth muscles.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E raax ).
  • a% E raax artery usually less than 5
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and is mounted in a tank with organs isolated in an oxygenated modified Krebs solution by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and is connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • Wistar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the femoral artery and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with a mixture of Ketamine and Xylazine.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) administration in 5 minutes, and in a single dose (10 or 100 ⁇ g / kg).
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 50%, usually between 50 and 350% after intravenous administration, and usually between 50 and 200% after gavage.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually 0%.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention have good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the cardiovascular system, in particular the arterial beds.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of venous insufficiency, migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and one or more suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredients of formula (I) above or their salts, solvates or hydrates, if appropriate be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient can vary between 1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the pea and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the above pathologies which comprises administering a compound according to the invention.

Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène, un azido, un halogène, un hydroxy, un thiol, un amino, un phényle, un groupe C1-6 alkyle, C1-6 alkylamino, di(C1-6 alkyl) amino, hydroxylamine, C1-6 alkyl hydroxylamine, N,O-C1-6 dialkyl hydroxylamine, C1-6 alcoxy ou C2-6 alkylsulfanyle, B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C2-6 alkyle, C1-6 alkényle, C1-6 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou ensemble forment un oxo, R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonyle, un hydroxycarbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-6 alcoxy C1-3 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou CF3(OH)CH, ou R1 et R2, ensemble, forment une chaîne C3-5 alkylène, C3-5 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils ont rattachés, un phényle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, C1-6 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocylce étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 1-AMΓNOETHYLQUINOLEINE POUR LE TRAITEMENT DE L'INCONTINENCE URINAIRE
La présente invention a pour objet des dérivés de 1-amino éthylquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique .
La publication Chemical Abstracts, vol.83, n°9 (1/9/1975) divulgue la 8- (1-aminoéthyl) quinoléine et décrit uniquement son procédé d'obtention.
Selon un des aspects de l'invention, celle-ci concerne les composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle : * A représente un atome d'hydrogène, un azido, un halogène, un hydroxy, un thiol, un amino, un phényle, un groupe C^.g alkyle, Cx_6 alkyla ino, di (Cx_6 alkyl) amino, hydroxylamine, C1.6 alkyl hydroxylamine, dialkyl hydroxylamine, Cx_6 alcoxy ou alkylsulfanyle,
* B et D représentent, indépendament l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe Cλ_6 alkyle, C2_6 alkényle, C^g fluoroalkyle ou λ.2 perfluoroalkyle, ou ensemble forment un oxo,
* Rx représente un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonyle, un hydroxycarbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe C^g alkyle, C2_6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C _6 alcoxycarbonyle, Cλ_6 hydroxyalkyle, C1.6 alcoxy, C1_6 alcoxy C^ alkyle, Cλ_6 fluoroalkyle, Cx_2 perfluoroalkyle ou CF3(OH)CH, ou Rx et R2/ ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, C3_5 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, * R2/ R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C^6 alkyle, ou R2 et R3 ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, C3_5 alkénylène ou Rx et R2/ ensemble, sont tels que définis ci- dessus, et
* R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C^g alkyle, C2_6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C3_6 cycloalkényle, C^g fluoroalkyle, C^ perfluoroalkyle ou R5 et R6f ensemble, forment une chaîne C2_6 alkylène, C3_6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle tel que, par exemple, un piperidyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cx_4 alkyle, et leurs sels.
Les composés préférés selon l'invention sont choisi parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels :
* A représente un halogène, un hydroxy, un thiol, un phényle, un groupe C^6 alkyle, hydroxylamine, Cx_6 alkyl hydroxylamine, IS^O-C^g dialkyl hydroxylamine, Cx_6 alcoxy ou Cλ_6 alkylsulfanyle, et plus particulièrement un hydroxy, un phényle, un groupe Cλ_6 alkyle, IS^O-C-^g dialkyl hydroxylamine ou Ct_6 alcoxy; ou
* B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe Cλ_6 alkyle ou ensemble forment un oxo; ou
* Rx représente un groupe .5 alkyle, C2-6 alkényle, Cx_6 fluoroalkyle, Cx_2 perfluoroalkyle plus particulièrement Cx_6 alkyle, C±_2 perfluoroalkyle, ou CF3(OH)CH, ou Rx et R2/ ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène ou C3_5 alkénylène, plus particulièrement une chaîne C3_5 alkylène, ou Rx et R2 forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle; ou
* R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe Cx_6 alkyle, C2_6 alkényle, ou R5 et R6/ ensemble, forment une chaîne C2_6 alkylène, C3_6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cx_4 alkyle plus particulièrement Cx_2 alkyle.
Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel A, B, D, Rx, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et, R2/ R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré :
* A représente un hydroxy, un phényle, un groupe Cx_3 alkyle, N,0-C1_3 dialkyl hydroxylamine ou Cx_3 alcoxy;
* B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe Cx_3 alkyle ou ensemble forment un oxo;
* Rx représente un groupe Cx_3 alkyle, Cx_2 perfluoroalkyle ou Rx et R2; ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, ou Rx et R2 forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle;
* R2/ R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe Cx_3 alkyle, ou R2 et R3ι ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, ou Rx et R2/ ensemble, sont tels que définis ci-dessus,
* R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe Cx_6 alkyle, ou R5 et R6; ensemble, forment une piperidyle, cette piperidyle étant éventuellement substitué par un groupe Cx_2 alkyle.
Dans la présente demande :
- Cx_z (ou C2_z ou C3_z) , où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- Pg représente un groupe protecteur; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York) , et
- halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) , tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le palmoate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction de la base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Les procédés de préparation font partie de la présente invention.
1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant, tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque, en milieu basique ou acide de sorte à former un diol de formule III. Le groupe hydroxy géminé au groupe B (ou D) est sélectivement protégé par un groupe protecteur Pg, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'u éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II. Le groupe hydroxy porté par le carbone en alpha de l' heterocycl du composé ainsi obtenu, est activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR5R6 en excès, dans un solvant organique tel que le chloroforme, l' acétonitrile ou le tétrahydrofurane. De préférence, la réaction est réalisée dans le dic lorométhane en présence de triéthylamine. Cette réaction est suivie d'un déprotection selon des méthodes connues de l'homme du métier par exemple dans le cas d'un éther sylilé, le groupe hydroxy est déprotégé par action tert-butylammonium de fluorure. Les significations de Rx, R2, R3, R4, R5, R6 , B et D dans chacun des composés de formules II, III, IV et de l'aminé NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I) .
Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé quinoléine de formule V, où Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène, ou un groupe hydrox activé, par exemple, en triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, B et D ayant les mêmes significations que pour les composés de formule (I) , dans le conditions définies par D.R. Me Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52: 492) .
Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule XIV, par u réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule XIV peuvent eux- mêmes être préparés par formylation d'un dérivé halogène de formule V, Y représentant l'halogène, en présence de N, N- diméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique te que le tétrahydrofurane, le N, N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant : Schéma 2
V XIV IV
Les composés de formule XIV peuvent être également préparés par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule V, réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par H. Kotsuki et al (Synthesis 1996: 470-472) .
Il existe de nombreuses préparations, connues de l'homme du métier, des composés de formule V selon l'invention, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés ci-dessous.
Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller . Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par P. Belser (Tetrahedron 1996; 52: 2937-2944) ou par Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993; 30: 17-21).
Schéma 3
VII VIII V
Selon ce schéma, une aniline de formule VII, pour laquelle Y représente un halogène, un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée avec un aldéhyde ou une cétone , β-insaturée de formule VIII en présence d'un agent déshydrant, tel que l'acide sulfurique, et d'un oxydant, tel que l' iodure de sodium, pour former un dérivé quinoléine de formule V substituée en position 8 par le groupe Y. Les significations de Rx, R2, R3 et R4 des composés de formule V, VIII et VII sont celles indiquées dans la formule I.
Alternativement, les composés de formule V pour lesquels Y représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par une réaction de cyclisation intramoléculaire dans les conditions définies par Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), selon le schéma 4.
Schéma 4
Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant un oxime de phénéthyl cétone de formule IX en présence d' hydrure de sodium et d'un oxydant tel que le 2, 3-dichloro-5, 6- dicyano-1, 4-benzoquinone (DDQ) . L' oxime de formule IX provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre la phénéthylcetone de formule X et l' hydroxylamine de formule XI. Les significations de Rx, R2, R3 et R4 des composés de formule V, IX, X et XI sont celles indiquées dans la formule I .
D'autre part, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 5, par une réaction de condensation d'un β-cétoester de formule XIII, dans laquelle R représente un groupe Cx_4 alkyle, sur une aniline de formule VII, dans laquelle Y représente un groupe 0-CH3, par chauffage dans un solvant à haut point d' ébullition, tel que le diphényléther, pour donner une quinol-4-one de formule XII. Ce composé est ensuite aromatisé de manière connue de l'homme du métier, pour fournir les composés de formule V. Les significations de Rx, R2, R3 et R4 des composés de formule V, VII, XII et XIII sont celles indiquées dans la formule (I',
Schéma 5
Les composés de formule V pour lequel Rx représente un méthyle peuvent être dérivatisés pour donner d'autres composés de formule V dans laquelle Rx représente un carbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe Cx_6 alcoxycarbonyle, Cx_6 hydroxyalkyle, hydroxycarbonyle, Cx_6 alcoxyalkyle. Pour ce faire, le méthyle en position 2 de la quinoléine peut être oxydé sélectivement puis dérivatisé. La réaction d' oxydation est réalisée par traitement au dioxide de sélénium dans un solvant tel que le dioxane (dans les conditions définies par Ferranti, A. Farmaco. 1993, 48 (11) , 1547-1553) , ce qui conduit à des composés de formule V pour lesquels Rx représente un aldéhyde. A partir de cet aldéhyde de nombreuses fonctionnalisations, connues par l'homme du métier, tel que l'addition d'un organomagnésien ou l'oxydation en acide et la derivatisation de ce dernier en esters, amides ou nitrile ont fournis des composés de formule V pour lequel RI représente un cyano, un carboxamide, un hydroxycarbonyle, un groupe Cx_6 alcoxycarbonyle, Cx_6 hydroxyalkyle ou Cx_6 alcoxy-Cx_3 alkyle.
2. Alternativement, les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe Cx_6 alcoxy et, B et D, ensemble, un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant: Schéma 6
(I) A = OH, B = D = H 0)
Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé halogène de formule V, où Y représente un halogène, tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium, puis on fait réagir ce produit avec le glyoxylate d' alkyle de formule XV. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. Le groupe hydroxy du composé de formule XVI peut être activé par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome, et on le fait alors réagir avec une aminé NHR5R6, telle que définie plus haut.
Les composés de formule (I) , dans laquelle A est un groupe Cx_6 alcoxy, B et D un groupe oxo selon l'invention, peuvent également être préparés par réaction d'un organozincique du dérivé halogène de formule V avec un composé préalablement obtenu par réaction d'une a iné secondaire de formule HNR5R6, pour laquelle les significations R5 et R6 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec le benzotriazole et le glyoxylate d' alkyle de formule XV ou le monoacétal de glyoxale, selon le procédé décrit par Katrizky et al. (Synthesis 1989, 323; Synthesis 1990, 1173).
3. Les composés de formule (I), dans laquelle A est un groupe Cx_6 alcoxy, B et D un groupe oxo, peuvent être réduits, par des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner le composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe hydroxy, B et D un hydrogène. De telles méthodes sont décrites par exemple dans Advanced Organic chemistry (J. March, 3rd Ed., John iley & Sons, Inc., New York, p. 1101). Par exemple, la réaction peut être réalisée par action de d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane.
4. D'autre part, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A n'est pas un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés à partir du composé de formule I, où A est un groupe hydroxy, par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile "A", "A" représentant le nucléophile correspondant à A dont la signification est indiquée pour la formule (I), selon le schéma reactionnel (7) suivant :
( XVII (D
5. Alternativement, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma reactionnel (8) suivant :
Schéma 8
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B(D)-CHMX pour laquelle M représente un métal, Y représente un halogène, B et D ont la signification indiquée pour la formule (I), tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XVIII obtenu par réaction d'une aminé secondaire de formule NHR5R4, pour laquelle les significations de R4 et R5 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XIV. Les significations de Rx, R2, R3; R4, B et D sont celles indiquées pour la formule (I) .
Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 : 2 , 3-Diméthyl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) - quinoléine, pamoate
( 1 ) 2 , 3-Diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on introduit 12,3 g de 2-méthoxyaniline, 14,2 g de 2-méthylacétoacétate d'éthyle et 3 gouttes d'HCl IN. Le mélange est agité pendant 1 nuit. 100 ml de toluène sont ajoutés et le mélange est porté à reflux jusqu'à distillation complète de l'azéotrope toluène/eau. Le toluène est ensuite évaporé et 100 ml de diphényléther sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 1 h à 200 °C. On évapore 50 ml de diphényléther et on refroidit le mélange à température ambiante. On ajoute 20 ml d'éther de pétrole et le produit qui cristallise est filtré. On obtient 2,1 g (Rendement : 10%) de 2, 3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine - F: >290°C
(2) 2, 3-Diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 2,09 g de 2, 3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine, 10 ml d' oxychlorure de phosphore et 0,43 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est reflué pendant 1 h. Le milieu reactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur 100 g de glace et extrait par l'acétate d'éthyle (2x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane) . On obtient 0,85 g (Rendement : 37%) de 2, 3-diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine - F: 130°C
(3) 2, 3-Diméthyl-8-méthoxyquinoléine
Dans un flacon de Parr, on introduit 1,23 g de 2, 3-diméthyl- 4-chloro-8-méthoxyquinoléine, 1 g d'acétate d'ammonium, 20 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (5%). On soumet le mélange à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 4 h. Le milieu reactionnel est filtré et neutralisé par 75 ml d' hydroxyde de sodium 1 N. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1.32 g (Rendement : 77%) de 2,3- diméthyl-8-méthoxyquinoléine - F: 138-139°C
(4) 2, 3-Diméthyl-8-hydroxyquinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,25 g de 2, 3-diméthyl-8-méthoxyquinoléine et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chauffe à 100°C pendant 24 h. Le mélange reactionnel, refroidi à température ambiante, est neutralisé par une solution concentrée (30%) d' hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 0.79 g (Rendement : quantitatif) de 2, 3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine - F: 170°C
(5) 2, 3-Diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine
Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0.79 g de 2, 3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine , 8 ml de diméthylformamide, 1,21 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle et 0,62 g de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel est agité pendant 2 h et, ensuite, versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et successivement lavée à l'eau (50 ml) et à la saumure (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution acétate d' éthyle:cyclohexane 1:20). On obtient 0.396 g (Rendement : 29%) de 2, 3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine (pureté : 84%) sous la forme d'une huile. ( 6 ) 2 , 3-Diméthyl-8-vinylquinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0.38 g de 2, 3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 10 ml de dioxane, 0,44 ml de tributylvinylétain, 0,19 g de chlorure de lithium et 0,08 g de palladium tetrakistriphénylphosphine. Le milieu reactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 3 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution acétate d' éthyle: cyclohexane 1:40). On obtient 0,169 g (Rendement: 68%) 2, 3-diméthyl-8-vinylquinoléine sous la forme d'une huile.
(4) 2,3-diméthyl-8-(l,2-dihydroxyéthyl)quinoléine
Dans un tricol de 100 ml, on place 1,17 g (10 mmoles) de N- méthyl-N-oxide-morpholine, 10 ml d'eau et 30 ml d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, 0,4 mole d'une solution 1% massique de tétroxyde d'osmium dans le tert-butanol, suivie d'une solution de 1,4 g (7,6 mmoles) de 2, 3-diméthyl-8- vinylquinoléine dans 10 ml d'acétone. Le mélange reactionnel est agité 2 heures à température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x100 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution à 1% de bisulfite de sodium et 100 ml d' une solution à 1 % de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 1,34 g (Rendement : 81 %) de 2, 3-diméthyl-8- (1, 2-dihydroxy éthyl) quinoléine sous forme d'un solide blanc. F = 120°C.
(5) 2, 3-diméthyl-8- (l-hydroxy-2- [ tert-butyldiméthyl silyloxy] éthyl) quinoléine
Dans un ballon de 100 ml, on place 1,32 g (6,1 mmoles) de 2, 3-diméthyl-8- (1, 2-dihydroxy-éthyl) quinoléine, 0,2 ml de N, N-diméthylformamide, 50 ml de dichlorométhane et 0,612 g (9 mmoles) d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0°C, on ajoute 1,0 g (6,6 mmoles) de tert-butyldiméthylchlorosilane et on agite 2 heures à 0°C. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On obtient 1,68 g (Rendement : 83 %) de 2,3 diméthyl-8- (2- [ tert-butyldiméthyl silyloxy] -1-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile.
(6) 2, 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) -quinoléine
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,04 g (3,15 mmoles) de 2, 3-diméthyl-8-l-hydroxy-2- [ tert-butyldiméthylsilyloxy] -1- hydroxyéthyl) quinoléine, 20 ml d'éther éthylique et 0,53 ml (3,77 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à -30°C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 0,30 ml (3,9 mmoles) de chlorure de ésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange reactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 6,5 ml (63 mmoles) de diéthylamine, 5 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange reactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 0,64 g (Rendement 53 %) de 2, 3-diméthyl-8- (l-diéthylamino-2- [tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine sous forme d'une huile. (7) 2, 3-Diméthyl-8- [l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine.
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,60 g (1,55 mmoles) de 2, 3-diméthyl-8- [l-diéthylamino-2- [tert-butyldiméthyl silyloxy] éthyl] quinoléine et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute une solution de 0,60 g (2,3 mmoles) de fluorure de tert- butylammonium trihydrate dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange reactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 0,4 g (Rendement : 95% %) de 2, 3-diméthyl-8- (1- diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléne sous forme d'une huile.
(8) pamoate de 2, 3-diméthyl-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine.
On ajoute au 2, 3-diméthyl-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine un équivalent d'acide pamoïque et le mélange est trituré dans de l'acétone puis filtré. On ajoute au filtrat de l'eau, on filtre et le précipité est séché au dessiccateur sur P205 pour donner le pamoate de 2, 3-diméthyl- 8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'un solide jaune - F:228°C.
Exemple 2: Synthèse asymétrique du (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine, chlorhydrate
(1) (+) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (1 (S) , 2-dihydroxyéthyl) quinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,0 g de 2-éthyl-3- méthyl-8-vinylquinoléine, 65 ml de t-butanol, 65 ml d'eau. La solution est refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 16,8 g d'AD-mix-α (complexe à base de K2Os02(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidine 1,4- phtalazinediyl diéther) . L'agitation est poursuivie pendant 18h à 0°C et une solution de 12,6 g de sodium sulfite dans 30 ml d'eau est ajouté. Le mélange obtenu est agité 1 h à température ambiante, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution acétate d' éthyle/heptane 3/7). On obtient 2,0 g (Rendement: 86,5%) de (+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(l(S) ,2- dihydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'un solide blanc.
F:66°C, [ ] 20 D=+33,9° (C=l, méthanol) , excès énantiomérique: 95 % par HPLC chirale.
(2) : (+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(l (S) -hydroxy-2-[ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine.
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,72 g (7,45 mmoles) de (-) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) , 2-dihydroxyéthyl) quinoléine, 25 ml de dichlorométhane et 0,75 g d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0°C, on ajoute 1,12 g (7,45 mmoles) de tert- butyl diméthyl chlorosilane et on agite 2 heures à 0°C. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On obtient 1,85 g (Rendement : 72 %) de (+)-2- éthyl-3-méthyl-8- (1 (S) -hydroxy-2- [tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine sous forme d'une huile.
(3) (+) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) quinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1,85 g (5,35 mmoles) de (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (S) -hydroxy-2- [ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine, 65 ml d' éther éthylique et 1,33 ml (9,6 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à -30 °C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 0,67 g (8,53 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange reactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Une partie du résidu (0,8 g sur les 2,5 g obtenu) est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 2,5 ml (34,6 mmoles) de diéthylamine, 3 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange reactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 30 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 0,45 g (Rendement 60 %) de (+)- 2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) quinoléine sous forme d'une huile.
(4) : (+)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(l (R) -diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,40 g (1,0 mmoles) de (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (l-diéthylamino-2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) quinoléine et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute une solution de 0,40 g (1,52 mmoles) de fluorure de tert- butylammonium trihydrate dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange reactionnel est agité à 45 °C pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d' élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,25 g (Rendement : 87,4% %) de (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile. (5) Chlorhydrate de (+) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (1 (R) - diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine
On ajoute à 250 mg de (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) - diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine un équivalent d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l' isopropanol . On évapore l' isopropanol et on recristallise dans l'acétone. On obtient 0,20 g de (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino- 2-hydroxyéthyl) quinoléine, chlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F:187°C. [α] 20 D= +2,01 ° (C=l, méthanol)
Exemple 3
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une aminé adéquate à l'étape (6), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.
Dans ce Tableau:- pam. représente un sel d'acide pamoique,
HC1 représente un chlorhydrate,
"-" représente un composé sous forme libre, nPr représente un groupe propyle linéaire, cPr représente un groupe cyclopropyle, i-Pr représente un groupe iso-propyle,
Et représente un groupe éthyle, - Me représente un groupe méthyle. Dans la colonne B(D), D est indiqué lorsqu'il ne représente pas un hydrogène. Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "*", sont sous forme chirale pour le carbone portant l'aminé. (R) et (S) indique la configuration R ou S du carbone auquel il se rattache. Tous les autres composés du tableau sont des racémiques.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phénylephrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phénylephrine (% Eraax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3,
* un %Eraax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
un %Eraax artère habituellement inférieur à 5
2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 °C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :
* Rats démédulés
Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA50) •
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention:
- d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 μg/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 μg/kg,
- d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 μg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 μg/kg,
- la PA50 n'a pu être atteinte.
* Lapins
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 μg/kg) .
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i. v. ) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus ou leurs sels, solvates ou hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 μg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le pois et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés^ de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus qui comprend administrer un composé selon l'invention.

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I]
dans laquelle :
* A représente un atome d'hydrogène, un azido, un halogène, un hydroxy, un thiol, un amino, un phényle, un groupe C1.6 alkyle, Cλ_6 alkylamino, di (C^g alkyl) amino, hydroxylamine, C1.6 alkyl hydroxylamine, I^O-C^g dialkyl hydroxylamine, C^g alcoxy ou C1.6 alkylsulfanyle,
* B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C^g alkyle, C2_6 alkényle, C^g fluoroalkyle ou C^ perfluoroalkyle, ou ensemble forment un oxo,
* Rλ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonyle, un hydroxycarbonyle, un cyano, un carboxamide, un groupe C^g alkyle, C2_6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C^g alcoxycarbonyle, C^g hydroxyalkyle, C^g alcoxy, C^g alcoxy Cx_3 alkyle, C1.6 fluoroalkyle, Cλ_2 perfluoroalkyle ou CF3(OH)CH, ou Rλ et R2f ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, C3_5 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle,
* R2r R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C^g alkyle, ou R2 et R3# ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, C3_5 alkénylène ou Rx et R2( ensemble, sont tels que définis ci- dessus,
* R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe _6 alkyle, C2_6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C3_6 cycloalkényle, C1.6 fluoroalkyle, C^ perfluoroalkyle ou R5 et R6# ensemble, forment une chaîne C2_6 alkylène, C3_6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cx_4 alkyle, et ses sels, à l'exception de la 8- (1-aminoéthyl) quinoléine .
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
* A représente un hydroxy, un phényle, un groupe C^ alkyle, N,0-C1_3 dialkyl hydroxylamine ou C^ alcoxy;
* B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un phényle, un groupe C^ alkyle ou ensemble forment un oxo;
* Rx représente un groupe C^ alkyle, C^ perfluoroalkyle ou R1 et R2j ensemble, forment une chaîne C3_5 alkylène, ou Rλ et R2 forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle;
* R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe Cx_3 alkyle, ou R2 et R3r ensemble, forment une chaîne C3.5 alkylène, ou Rx et R2; ensemble, sont tels que définis ci-dessus,
* R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C^g alkyle, ou R5 et R6/ ensemble, forment une piperidyle, cette piperidyle étant éventuellement substitué par un groupe C^ alkyle.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu' il consiste en le : - 2, 3-Diméthyl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -quinoléine, ou
- (+) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -diéthylamino-2- hydroxyéthyl ) quinoléine .
4. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule II
dans laquelle Rl r R2, R3, R4, B et D sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg est un groupe protecteur, avec une aminé de formule HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1, suivi d'une déprotection,
5. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe Cι_6 alcoxy, B et D, ensemble, un groupe oxo, par réaction d'un composé de formule XVI
dans laquelle Rl r R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, A est un groupe Cι_6 alcoxy, B et D représentent un groupe oxo, avec une aminé de formule HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation du composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A n'est pas un groupe hydroxy, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XVII
dans laquelle Rl r R2, R3, R4, R5/ R6, B et D sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un groupe nucleophuge, avec un groupe nucléophile A tel que défini dans la revendication 1.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1, étant entendu que la 8-(l- aminoéthyl) quinoléine n'est pas exclue.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1, étant entendu que la 8- (1-aminoéthyl) quinoléine n'est pas exclue, et un ou plusieurs excipients appropriés.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US6808274B2 (en) 2002-06-04 2004-10-26 Raytheon Company Method and system for deploying a mirror assembly from a recessed position
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032870A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752840A1 (fr) * 1996-08-29 1998-03-06 Synthelabo Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0029379A1 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897892B2 (en) 2000-10-13 2005-05-24 Alexander L. Kormos System and method for forming images for display in a vehicle
US7227515B2 (en) 2000-10-13 2007-06-05 L-3 Communications Corporation System and method for forming images for display in a vehicle
US6789901B1 (en) 2002-01-04 2004-09-14 Raytheon Company System and method for providing images for an operator of a vehicle
US6808274B2 (en) 2002-06-04 2004-10-26 Raytheon Company Method and system for deploying a mirror assembly from a recessed position

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