EP1242381A2 - Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses - Google Patents

Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses

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Publication number
EP1242381A2
EP1242381A2 EP00988917A EP00988917A EP1242381A2 EP 1242381 A2 EP1242381 A2 EP 1242381A2 EP 00988917 A EP00988917 A EP 00988917A EP 00988917 A EP00988917 A EP 00988917A EP 1242381 A2 EP1242381 A2 EP 1242381A2
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EP
European Patent Office
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formula
hydrogen atom
compound
hydroxy
represent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00988917A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe R. Bovy
Alain Braun
Christophe Philippo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1242381A2 publication Critical patent/EP1242381A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to 2-phenyl-quinoline derivatives, their preparations and their therapeutic applications.
  • B represents a hydrogen atom
  • Ri represents 4-chlorophenyl
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 and R 5 both represent ethyl; and R 6 represents a 6-chloro or
  • A represents a hydroxy
  • B represents a hydrogen atom
  • R-i represents phenyl
  • R 2 and R 3 each represents a hydrogen atom; R 4 and R 5 together form a C 6 alkylene chain; and R 6 represents a hydrogen atom or a 6-methyl.
  • A represents a hydroxy
  • B represents a hydrogen atom
  • Ri represents 4-chlorophenyl
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • * R ⁇ represents a 6-chloro
  • R 3 represents a hydrogen
  • R4 and R5 both represent ethyl or butyl
  • R 6 represents a 6-chloro
  • R 3 represents a methyl and R 4 and R 5 both represent a butyl
  • R ⁇ represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen and R 4 and R 5 both represent a butyl
  • R 6 represents 5-chloro
  • R 3 represents methyl
  • R and R 5 both represent butyl.
  • the subject of the present invention is the 2-phenyl-quinoline derivatives, corresponding to the following general formula (I)
  • - A represents a hydrogen atom or a hydroxy
  • - B represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • - Ri represents a phenyl optionally substituted by a halogen, a hydroxy, a group C * ⁇ -3 alkoxy, C ⁇ -3 alkyl, C ⁇ -3 fluoroalkyle or C ⁇ -2 perfluoroalkyle.
  • R 2 , R 3 and R ⁇ identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy, a Ci- ⁇ alkyl group, C 2- ⁇ alkenyl,
  • R 4 and R 5 identical or different, each represent a hydrogen atom, a group C1.
  • 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, or R and R 5 together form a chain C 2 - ⁇ alkylene, C 3 -6 alkenylene to give with the nitrogen to which they are attached a heterocycle such as , for example, a piperidyl, azetidinyl or pyrrolidyl, this heterocycle being optionally substituted by one or two C-alkyl groups; and their salts or hydrates, excluding the compounds for which: • A represents a hydroxy; B represents a hydrogen atom; Ri represents 4-chlorophenyl;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a 6-chloro
  • R 3 represents a hydrogen
  • R 4 and R 5 both represent an ethyl or a butyl
  • R ⁇ represents 6-chloro
  • R 3 represents methyl and R and R5 both represent butyl
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen
  • R 4 and R 5 both represent butyl
  • R 6 represents 5-chloro, R 3 represents methyl and R and R5 both represent butyl; and • A represents a hydroxy; B represents a hydrogen atom; R1 represents phenyl;
  • R 2 and R 3 each represents a hydrogen atom; R and R5 together form a C 2- ⁇ alkylene chain; and
  • R 6 represents a hydrogen atom or a 6-methyl.
  • the preferred compounds according to the invention are those, as defined above, for which A represents a hydroxy and more particularly the compounds for which A represents a hydroxy and B represents a hydrogen atom.
  • * Ri represents a phenyl optionally substituted by a halogen, a C * ⁇ -3 alkyl, C ⁇ -3 alkoxy or C * ⁇ -2 perfluoroalkyl group, or
  • R 2 and R 3 represent, each independently of one another, a hydrogen atom or a C-alkyl group, more preferably methyl or ethyl, or
  • R 4 and R 5 each represent a C-alkyl group, more preferably a methyl, ethyl, propyl or iso-propyl group, or
  • R and R 5 together form a C 2- s alkylene chain to give, with the nitrogen to which they are attached, a heterocycle, preferably an azetidinyl or a piperidyl, this heterocycle being optionally substituted by a C ⁇ -2 alkyl group; or * R 6 represents a hydrogen atom.
  • the subgroup of preferred compounds is that in which A represents a hydroxy, B represents a hydrogen atom and Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R are as defined in the sub- preferred compound groups.
  • z can take the values from 2 to 6, a carbon chain being able to have from 1 (2 or 3) to z carbon atoms, - alkyl, a linear or branched saturated aliphatic group; for example, a C- ⁇ -6 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, etc; preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl, - fluoroalkyl, an alklyl "in which one or two hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom,
  • cycloalkyl a cyclic alkyl, for example, a C 3 - 6 cycloalkyl group represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a cyclohexyl,
  • alkylene and alkenylene respectively a divalent alkyl and alkenyl
  • protection group Pg is intended to mean a group which allows on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during a synthesis and on the other hand to regenerate the reactive function intact at the end of the synthesis.
  • Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2 nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • R 2 , R 3 and R represent such reactive functions, the latter can be protected before reaction and deprotected according to these methods, the person skilled in the art will easily determine the cases where this protection is necessary.
  • leaving group is intended to mean a group which can be easily cleaved from a molecule, with the departure of an electronic pair, by breaking a heterolytic bond. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens, or an activated hydroxy group such as a mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as preparation references are given in "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
  • the compounds of general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including * the racemic mixtures are part of the invention.
  • the invention comprises all the stereoisomers of these compounds.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, pamoate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the 2-phenyl-quinoline derivatives of formula (I) according to the invention. They can be prepared according to various methods, in particular those described below. 1.
  • the compounds of formula (I), in particular those for which A represents a hydroxy group, can be prepared according to reaction scheme 1.
  • an aldehyde of formula II is reacted with a stannate derivative of formula III.
  • This reaction can be carried out according to the method described by A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907) in an ethereal organic solvent such as ether or tetrahydrofuran (THF), in the presence of n-butyl lithium.
  • the reaction is preferably carried out at -78 ° C.
  • the compounds of formula II can be prepared, according to scheme 2, by a reaction for formylation of a quinoline derivative of formula IV, in which R 1, R 2 , R 3 and R 6 are as defined in formula (I) and Y represents a leaving group such as for example a halogen, or an activated hydroxy group such as a triflate group.
  • the reaction can be carried out by means of a palladium catalysis according to the process described by Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) or alternatively, by lithiation of the quinoline derivative of formula IV and treatment with N, N-dimethylformamide (DMF).
  • the compounds of formula III can be prepared by a person skilled in the art according to the method described by A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907).
  • the compounds of formula IV can be synthesized according to methods known to those skilled in the art, in particular those described in patent application PCT / FR99 / 02129. Other methods which have been employed make use of the methods described below. Thus, the compounds of formula IV can be prepared by a Skraup or Doebner-Miller reaction, according to reaction scheme 3.
  • This compound is then treated with a phenyllithian derivative of formula VIII in a solvent such as toluene to give the compound of formula IX.
  • the group Z of the compound thus obtained is then transformed into a leaving group according to methods known to those skilled in the art.
  • Z represents a methoxy group
  • this is first transformed into a hydroxy group, for example in the presence of boron tribromide in a chlorinated solvent such as dichlorormethane or chloroform, then in a leaving group according to methods known to those skilled in the art to give the compound of formula IV in which Y represents a leaving group.
  • the meanings of Ri, R 2 , R 3 and R 6 of the compounds of formula IV, V, VI and VII, VIII and IX are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula IV can be prepared by a Friedlander condensation reaction.
  • an ethenyl quinoline derivative of formula XIV is reacted with an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide (in racemic or chiral series by using AD-mix- ⁇ or AD -mix- ⁇ ) or metachloroperbenzoic acid followed by hydrolysis in basic or acidic medium, so as to form a diol of formula XIII in which W represents a hydroxy.
  • an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide (in racemic or chiral series by using AD-mix- ⁇ or AD -mix- ⁇ ) or metachloroperbenzoic acid followed by hydrolysis in basic or acidic medium, so as to form a diol of formula XIII in which W represents a hydroxy.
  • the hydroxy group twin to group B of the diol thus obtained can then be optionally selectively activated, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain the compound of formula XIII, in which W represents a leaving group, such as a tosyle group, an acetyl group or a bromine atom.
  • W represents a leaving group, such as a tosyle group, an acetyl group or a bromine atom.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the compound of formula XIII, by reacting the latter with an amine NHR.4R5.
  • the meanings of R * ⁇ , R 2 , R 3 , R 4 , R5, R ⁇ and B in each of the compounds of formula XIV or XIII and of the amine NHR R 5 are those indicated in formula (I).
  • the ethenyl quinoline derivative of formula XIV can itself be prepared by palladic coupling of Stille, under the conditions defined by DR Me Kean et ai. (J. Org. Chem., 52; 1987: 492), from a derivative of formula IV as defined above for which Y represents a leaving group, such as a halogen or an activated hydroxy group, such than a triflate group.
  • the ethenyl quinoline derivative of formula XIV can be prepared from an aldehyde derivative of formula II as defined above, by a Wittig reaction with the corresponding (Pphenyl) 3 P + - " CHB, under conditions conventional for those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), in particular those for which A represents a hydroxy group, can also be prepared, according to scheme 6, from a quinoline derivative of formula XV, for which Y represents a leaving group such that a halogen, such as bromine, iodine or chlorine or an activated hydroxy group such as a triflate group, by a palladic coupling, for example a Stille or Suzuki reaction, respectively with a compound of formula R ⁇ Sn (nC 4 Hg) 3 or R * ⁇ B (OH) 2 , to give an intermediate compound of formula XVI, then by opening the epoxide of the latter compound according to methods known to those skilled in the art, for example in a solvent such than acetonitrile at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a halogen such as bromine, iodine or chlorine
  • an activated hydroxy group such as a triflate group
  • the compound of formula XV can itself be obtained according to reaction scheme 7.
  • a quinoline of formula XVII is oxidized, by methods known to those skilled in the art, to an N-oxide compound of formula XVIII which in the presence of acetic anhydride, and under the conditions defined in the Tzeng patent , C et al US 5,646,164, rearranges into a 2-acetoxy quinoline compound of formula XIX.
  • a leaving group Y such as a halogen, such as bromine, iodine or chlorine, or an activated hydroxy group such as a triflate group, to give the ethenyl derivative of formula XXI.
  • the quinoline derivative of formula XV can then be prepared by the action of a peracid such as metachloroperbenzoic acid on the quinoline of formula XXI.
  • reaction can be carried out under conditions known to those skilled in the art, for example in a chlorinated solvent such as dichloromethane or chloroform, preferably at temperatures of 20 to 80 ° C.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane or chloroform
  • R 2 , R 3 , R ⁇ and B of the compounds of formula XV, XVII, XVIII, XIX, XX and XXI are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A represents a hydrogen atom, can be prepared by dehydroxylation of a compound of formula (I) corresponding, where A is a hydroxy group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid or according to the method described by A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572-8573).
  • - pam. represents a salt of pamoic acid
  • - Me represents a methyl group.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their selective smooth muscle contracting activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the Maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E ma ).
  • Wistar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the aorta and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with pentobarbital.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • the test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous administration (i.v.).
  • the compounds are administered iv over 5 minutes in a single dose (100 ⁇ g / kg) * We measured here the increase in urethral pressure (PU) and blood pressure (PA), compared to basal pressure, urethral and arterial respectively.
  • PU urethral pressure
  • PA blood pressure
  • the results obtained are expressed as a percentage of premedication values at 5 minutes after dosing.
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 70%, usually between 90 and 125%.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it was 0%.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of urinary incontinence, in particular stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the arteries.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their venoconstrictor activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and mounted in a tank with isolated organs in a modified Krebs solution oxygenated with a mixture of 95% O 2 and 5% CO 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M. After rinsing, the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the "nasal mucosa.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose can contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg of active ingredient in combination 'with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy; B représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle; R1 représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, C1-3 alkyle, C1-3 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle. R2, R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle; R4 et R5 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 2-PHENYL-QUINOLElNE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-phényl-quinoléine, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique.
Le document « Chemical Abstracts vol. 104, n° 13 du 31 mars 1986 » cite les composés RN69758-24-3, 6957-69-3 et 35871-03-5 de formule (I)
( dans laquelle
• A représente un hydroxy ;
B représente un atome d'hydrogène ; Ri représente un 4-chlorophényle ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un hydrogène ;
R4 et R5 représentent tous les deux un éthyle ; et R6 représente un 6-chloro ou
• A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; R-i représente un phényle ;
R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4et R5, forment ensemble une chaîne C6 alkylene ; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un 6-méthyle.
Ces composés sont actifs dans le traitement de la malaria. Le document de J-Gillepsie, JR et al. « Antimalarials. II. 8-quinolinemethanols » (JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. , Vol. 13, n°5 -1970, pages 860-864) divulgue en son tableau III les composés 1 b, 3a, 3b, 5b et de formule (I) dans laquelle :
• A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; Ri représente un 4-chlorophényle ; R2 représente un atome d'hydrogène ; et * Rβ représente un 6-chloro, R3 représente un hydrogène et
R4 et R5 représentent tous les deux un éthyle ou un butyle ; ou
* R6 représente un 6-chloro, R3 représente un méthyle et R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* Rβ représente un atome d'hydrogène, R3 représente un hydrogène et R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un 5-chloro, R3 représente un méthyle et R et R5 représentent tous les deux un butyle.
Ces composés sont actifs dans le traitement de la malaria.
La présente invention a pour objets les dérivés de 2-phényl-quinoléine, répondant à la formule générale (I) suivante
dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
- B représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-3 alkyle,
- R-i représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un groupe C*ι-3 alcoxy, Cι-3 alkyle, Cι-3 fluoroalkyle ou Cι-2 perfluoroalkyle.
- R2, R3 et Rβ, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un groupe C-i-β alkyle, C2-β alkenyle,
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, C2-6 alkenyle, C3-6 cycloalkyle, ou R et R5, forment ensemble une chaîne C2-β alkylene, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes C- alkyle ; et leurs sels ou hydrates, à l'exclusion des composés pour lesquels : • A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; Ri représente un 4-chlorophényle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ; et
* R6 représente un 6-chloro, R3 représente un hydrogène et R4 et R5 représentent tous les deux un éthyle ou un butyle ; ou
* Rβ représente un 6-chloro, R3 représente un méthyle et R et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un hydrogène et
R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un 5-chloro, R3 représente un méthyle et R et R5 représentent tous les deux un butyle ; et • A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; R-i représente un phényle ;
R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R et R5, forment ensemble une chaîne C2-β alkylene ; et
R6 représente un atome d'hydrogène ou un 6-méthyle.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux, tels que définis ci-dessus, pour lesquels A représente un hydroxy et plus particulièrement les composés pour lesquels A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, les sous-groupes de composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés:
* Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe C*ι-3 alkyle ,Cι-3 alcoxy ou C*ι-2 perfluoroalkyle, ou
* R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C- alkyle plus préférentiellement un méthyle ou éthyle, ou
* R4 et R5 représentent chacun un groupe C- alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle, propyle ou iso-propyle, ou
R et R5, forment ensemble une chaîne C2-s alkylene pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle, de préférence une azétidinyle ou une pipéridyle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cι-2 alkyle ; ou * R6 représente un atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, le sous-groupe de composés préférés est celui dans lequel A représente un hydroxy, B représente un atome d'hydrogène et Ri, R2, R3, R4, R5 et R sont tels que définis dans les sous-groupes de composés préférés.
Notamment, dans le cadre de la présente invention, les composés du tableau sont préférés et plus particulièrement les suivants:
- 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine,
- 2-Phényl-8-(2-éthyl-/so-propylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine et - 2-Phényl-3-méthyl -8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- C*ι.z (C2-z ou Ca-z). où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe C-ι-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, - fluoroalkyle, un alklyle"dont un ou deux atomes d'hydrogènes ont été substitués par un atome de fluor,
- perfluoroalkyle, un alklyle dont tous les atomes d'hydrogènes ont été substitués par un atome de fluor,
- cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle,
- alkenyle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques,
- alkylene et alkénylène, respectivement un alkyle et alkenyle divalents,
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
On entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). D'autre part, dans le cas, où par exemple R2, R3et R représentent de telles fonctions réactives, ces derniers peuvent être protégés avant réaction et déprotégés selon ces méthode, l'homme du métier déterminera aisément les cas où cette protection est nécessaire.
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ..etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris*les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des dérivés de 2-phényl-quinoléine de formule (I) selon l'invention. Ils peuvent être préparés selon différents procédés notamment ceux décrits ci-après. 1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.
Schéma 1
Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé stannate de formule III. Cette réaction peut être réalisée selon la méthode décrite par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907) dans un solvant organique éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofurane (THF), en présence de n-butyl lithium. La réaction est réalisée de préférence à -78°C.
Les significations de Ri, R2, R3, R-., R5, R et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule II peuvent être préparés, selon le schéma 2, par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV, dans laquelle R-i, R2, R3 et R6 sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un groupe partant tel que par exemple un halogène, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé quinoléine de formule IV et traitement par le N,N-diméthylformamide (DMF). Schéma 2
Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907).
Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier notamment celles décrites dans la demande de brevet PCT/FR99/02129. D'autres méthodes qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous. Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller, selon le schéma réactionnel 3.
Selon ce schéma et dans les conditions définies par Belser P. Tetrahedron 1996Nol 52,Ν°8, 2937-2944 ou avantageusement dans les conditions définies par Z. Song J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 17-21, une aniline de formule VII, pour laquelle Z représente un groupe hydroxy ou méthoxy, et un aldéhyde ou une cétone α,β-insaturés de formule VI sont chauffés en présence d'un agent déhydrant tel que l'acide sulfurique et d'un oxydant tel que l'iodure de sodium pour former un dérivé quinoléine de formule V substituée en position 8 par un groupe Z. Ce composé est alors traité par un dérivé phényllithien de formule VIII dans un solvant tel que le toluène pour donner le composé de formule IX. Le groupe Z du composé ainsi obtenu est ensuite transformé en groupe partant selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, lorsque Z représente un groupe méthoxy, celui-ci est d'abord transformé en un groupe hydroxy, par exemple en présence de tribromure de bore dans un solvant chloré tel que le dichlororméthane ou le chloroforme, puis en groupe partant selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule IV dans laquelle Y représente un groupe partant. Les significations de R-i, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, V, VI et VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
Schéma 3
IX IV
D'autre part, les composés de formule IV peuvent être préparés par une réaction de condensation de Friedlânder.
Selon ce procédé décrit dans le schéma réactionnel 4 et dans les conditions définies par R. P. Thummel et al J. Org. Chem. 1993, 58, 1666-1671 , le chauffage d'une phénylcétone de formule XI, pour laquelle Y est tel que défini précédemment, avec une acyl-2-aniline de formule X, dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le toluène, et en présence de potasse alcoolique fournit les composés de formule IV. Les significations de Ri, R2, R3 et R des composés de formule IV, X et XI sont celles indiquées dans la formule I. Schéma 4
2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 5.
Schéma 5
XIV XIII
Selon ce schéma, on fait réagir un dérivé éthényl quinoléine de formule XIV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-α ou de l'AD-mix-β ) ou l'acide métachloroperbenzoïque suivi d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol de formule XIII dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe partant, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule XIII, en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR.4R5. Les significations de R*ι, R2, R3, R4, R5, Rβet B dans chacun des composés de formule XIV ou XIII et de l'aminé NHR R5, sont celles indiquées dans la formule (I). Le dérivé éthényl quinoléine de formule XIV peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Me Kean et ai. (J. Org. Chem., 52; 1987: 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci- dessus pour lequel Y représente un groupe partant, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate.
Alternativement, le dérivé éthényl quinoléine de formule XIV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de Wittig avec l'ylure (Phényl)3P+-"CHB correspondant , dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
3. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être également préparés , selon le schéma 6, à partir d'un dérivé quinoléine de formule XV, pour lequel Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, comme un brome, un iode ou un chlore ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate, par un couplage palladique, par exemple une réaction de Stille ou de Suzuki, respectivement avec un composé de formule RιSn(n-C4Hg)3 ou R*ιB(OH)2 , pour donner un composé intermédiaire de formule XVI, puis par ouverture de l'époxide de ce dernier composé selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple dans un solvant tel que l'acétonitrile à des températures entre 20 et 80°C. Les significations de B, R-i, R2, R3, R4ι R5et Rβ de l'aminé XII, du composé de formule XV et des composés de formule R*ιSn(n-C Hg)3 ou RιB(OH)2 sont celles indiquées dans la formule I.
Schéma 6
1) Pd°
Le composé de formule XV peut lui-même être obtenu selon le schéma réactionnel 7.
Selon ce schéma, une quinoléine de formule XVII est oxydé, par des méthodes connues par l'homme du métier, en un composé N-oxyde de formule XVIII qui en présence d'anhydride acétique, et dans les conditions définies dans le brevet de Tzeng, C et al US 5,646,164, se réarrange en un composé 2-acétoxy quinoléine de formule XIX. Le groupe hydroxy en position 8 de ce dernier est converti en un groupe partant tel qu'un groupe triflate, puis est mis en réaction avec un composé vinylstannane de formule BCH=CH-Sn(n-C H9)3 dans les conditions définies par Me Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492, pour fournir le dérivé éthényl de formule XX, dont le groupe acétoxy en position 2 est ensuite converti en un groupe partant Y, tel qu'un halogène, comme un brome, un iode ou un chlore, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate, pour donner le dérivé éthényl de formule XXI. Le dérivé quinoléine de formule XV peut être alors préparé par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur la quinoléine de formule XXI. La réaction peut être réalisée dans les conditions connues de l'homme du métier par exemple dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence à des températures de 20 à 80°C. Les significations de R2, R3, Rβ et B des composés de formule XV, XVII, XVIII, XIX, XX et XXI sont celles indiquées dans la formule I.
Schéma 7
4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572-8573).
5. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un hydrogène, peuvent encore être préparés selon les méthodes décrites dans PCT/FR99/02129.
Les composés de départ, notamment les composés de formule VII, X, XI, XII et XVI sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention sans toutefois limiter son étendue.
Exemple 1 : 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hvdroxyéthvπquinoléine. chlorhydrate
Rι= Phényl; R2= CH3; R3= H; R4 = R5= C2H5; R6 = H; A = OH; B= H
(1 ) 3-Méthoxy-2-aminobenzaldéhyde
Dans une solution de 100 ml d'éthanol, 100 ml d'acide acétique et, 50 ml d'eau, sont dissout 5 g de 3--méthoxy 2-nitrobenzaldéhyde. Après addition de 1 ,4 g de fer et de 1 ,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 10-15 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, sont additionnés 150 ml d'eau et le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 500 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,17 g de 3-méthoxy-2- aminobenzaldéhyde sous forme d'une huile incolore, utilisée sans purification pour l'étape suivante. (Rendement : quantitatif)
(2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine
15,3 g (101 moles) de 3-méthoxy 2-amino benzaldéhyde et 14 ml (105 moles) de propiophénone sont dissout dans 400 ml d'éthanol. 1 ,4 g (25 moles) d'hydroxyde de potassium sont ajoutés au mélange réactionnel et ce dernier est porté à 100°C durant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, ce dernier est concentré sous vide et additionné de 200 ml d'eau. Un précipité jaune se forme après quelques minutes. Le milieu est filtré et le précipité jaune est repris par un mélange de 300 ml d'éther éthylique et de 200 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'éther éthylique. Puis après addition de 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la phase aqueuse 100 ml d'une solution de soude 3N. Cette dernière est alors extraite avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 21 ,2 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine sous forme d'un solide jaune pâle - PF = 105°C. (Rendement : 85 %) (3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine
A une solution de 21,2 g (85 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés, goutte à goutte, à -30°C, 17,6 ml (180 mmoles) de tribromure de bore. Le bain réfrigérant est alors enlevé et le milieu réactionnel est agité durant 3 heures jusqu'à son retour à température ambiante. Puis, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et le milieu est basifié à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. Ce dernier est ensuite extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 12,7 g de 2-phényl-3-méthyl-8- hydroxyquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 64 %)
(4) 2-Phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine
A une solution de 12,5 g (53 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine dans150 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0°C, 16,9 ml (110 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après évaporation de la pyridine, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3 7) pour donner 17,8 g de 2-phényl-3-méthyl-8- trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85°C. (Rendement : 91 %)
(5) 2-Phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine
A une solution de 17,7 g (48 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- trifluorométhanesulfonatequinoléine dans 250 ml de dioxane préalablement dégazé à l'aide d'un flux d'azote sont ajoutés séquentiellement à température ambiante 6,3 g (150 mmoles) de chlorure de lithium, 16,8 ml (57 mmoles) de tributylvinylétain, et 1 ,6 g (1 ,5 mmoles) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 110 °C durant 16 heures. Après évaporation du dioxane, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3 7) pour fournir 11,3 g de 2-phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 96 %)
(6) 2-Phényl-3-méthyl-8-oxiranequiπoléine
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,5 g de 2-phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine (20,3 mmoles)et 10 ml de chloroforme. La solution est refroidie à 0°C, par un bain de glace, et on additionne 0,6 g (3,46 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque. On poursuit l'agitation pendant 2 h à 0°C et on ajoute 15 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait par 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 95:5) pour fournir 0,263 g de 2-phényl-3-méthyl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement 50%)
(7) 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine
Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,120 g de 2-phényl-3- méthyl-8-oxiranequinoléine (0,46 mmoles), 1 ml de diéthylamine et 5 ml de chloroforme. La solution est chauffée à reflux pendant 4 h puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5) pour fournir 0,124 g de 2-phényl-3- méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une cire; rendement 81%. (8) 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1 -hydroxyéthyOquinoleine, chlorhydrate
On ajoute à 0,116 g (0,347 mmoles) 2-phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)quinoléine obtenue à l'étape (7), 3,1 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1 M dans l'isopropanol et le sel est concentré sous vide. Le résidu est repris dans un minimum d'éther éthylique puis filtré et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 0,1 g de 2-hényl-3-méthyl-8-(2- diéthylamino-1 -hydroxyéthyOquinoleine, chlorhydrate - PF:208-210°C.
Exemple 2 : 2-Phényl-8-r2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hvdroxyéthvn quinoléine, pamoate
R*ι= Phényl; R2= R3 = H; R4 = Et, R5= i-C3H7; R6 = H ; A = OH; B= H
(1) N-Oxyde de 8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de 1 L, on place 59,74 g (411 mmoles) de 8-hydroxyquinoléine, 350 ml (822 mmoles) de dichlorométhane , 82,2 ml d'eau oxygénée à 35% et 0,52 g (2,5 mmoles)de trioxyde de méthylrhenium (MTO). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (25°C) pendant 24 h puis on ajoute successivement 80 ml d'eau oxygénée et 0,32 g de dioxyde de manganèse. Le mélange est agité pendant 1h30 puis décanté. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 64 g de N-oxyde de 8- hydroxyquinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 112°C. (Rendement 97%)
(2) 2-Acétoxy-8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de 1 L, on place 64 g (397 mmoles) de N-oxyde de 8- hydroxyquinoléine, 550 ml d'anhydride acétique et 40 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (135°C) pendant 24 h puis on ajoute à nouveau 40 ml d'acide acétique et on poursuit le chauffage pendant 1h30. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 400 ml de toluène. Un précipité apparaît et est filtré. On ajoute à nouveau 400 ml de toluène et on filtre. Le précipité est lavé par 200 ml d'éther éthylique et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 70,5 g de 2-acétoxy-8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide brun - PF = °C. (Rendement 88%)
(3) 2-Acétoxy-8-trifluorométhanesulfoπatequinoléine
Dans un ballon de 1L, on place 36 g (176 mmoles) de 2-acétoxy-8- hydroxyquinoléine et 300 ml. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 62,3 ml (370 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 3h. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 3M et de glace. Un précipité brun apparaît et est filtré puis lavé par 3x50 ml d'eau et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 56,6 g de 2- acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide brun - PF = 90°C. (Rendement 96%)
(4) 2-Acétoxy-8-vinyiquinoiéine
Dans un ballon de 1 L contenant 300 ml de dioxane préalablement dégasé, on place 33,6 g (100 mmoles) de 2- acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 12,7 g de LiCI (300 mmoles) 34,9 g (110 mmoles) de tributylvinylétain et 5,8 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h puis concentré sous vide et hydrolyse par l'ajout de 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (4x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) pour fournir une fraction contenant du 2- hydroxy-8-vinylquinoléiπe et 18,6 g de 2-acétoxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 87%)
(5) 2-Hydroxy-8-vinylquinoléine
Dans un ballon de 1 L, on place 18,6 g (87,3 mmoles) de 2- acétoxy-8- vinylquinoléine, 290 ml d'eau et 290 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 55°C pendant 2h puis le méthanol est évaporé sous vide. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 15,0 g de 2-hydroxy-8-vinylquinoléine sous forme d'un solide jaune - PF = 96°C. (Rendement quantitatif)
(6) 2-Trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on place 7,5 g (43,86 mmoles) de 2-hydroxy-8- vinylquinoléine, 5,32 -ml de pyridine (65,78 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 11 ,10 ml (65,78 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. L'agitation est poursuivie à 0°C pendant ΛA h et le mélange réactionnel est hydrolyse par ajout de 100 ml d'eau. On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : heptane/dichlorométhane 1/1) pour fournir 7,2 g de 2-trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 52%)
(7) 2-Trifluorométhanesuifonate-8-oxiranequinoléine
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 1 ,85 g (6,1 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine et 2,7 g (12,2 mmoles) d'acide méta- chloroperbenzoïque dansδO ml de chloroforme. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 24 h puis jeté sur une solution saturée de bicarbonate de sodium. . On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 1 ,75 g de 2-trifluorométhanesulfonate-8- oxiranequinoléine sous forme d'une huile. (Rendement = 83%) (9) 2-Phényl-8-oxiranequinoléine
Dans un tricol de 20 ml, on introduit à une solution préalablement dégazée de 0,319 g (1 ,0 mmole) de 2-trifluorométhanesulfonate-8-oxiranequinoléine dans 10 ml de toluène, 243 mg (2,0 mmoles) de d'acide phényle boronique, 207 mg (1 ,5 mmoles) de carbonate de potassium et 35 mg (0,3 mmoles) de tétrakistriphénylphosphine palladium. Le mélange est chauffé par un bain d'huile à 60°C pendant 4 h et on ajoute 30 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 2/8) pour fournir 140 mg 2-phényl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement = 55%)
(10) 2-Phényl-8-[2-(éthyi-iso-propylamino)-1 -hydroxyéthyOquinoleine
Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,110 g de 2-phényl-8- oxiranequinoléine (0,44 mmoles), 1,2 ml de d'éthyl-/so-propylamine et 10 ml de chloroforme. La solution est chauffée à 60°C pendant 4 h puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5) pour fournir 0,140 g de 2-phényl-8-[2- (éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl]quinoléine sous forme d'une cire. (Rendement = 95%)
(11) 2-Phényl-8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine, pamoate
A une solution de 120 mg (0,33 mmoles) de 2-phényl-8-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine dans 2 ml de DMF on ajoute une solution de 129 mg (0,33 mmoles) d'acide pamoïque dans 2 ml de DMF. La solution est agitée pendant 15 min puis 15 ml d'eau distillée sont ajouté. Le précipité jaune obtenu est filtré, lavé par 5 x 10 ml d'eau distillée puis est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 248 mg de 2-phényl-8-[2-(éthyl- iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl]quinoléine. pamoate sous forme d'un solide jaune - PF = 110 °C. (Rendement quantitatif) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus. Tableau
Dans ce Tableau:
- pam. représente un sel d'acide pamoïque,
- HCI représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre,
- Ph représente un phényle
- i-Pr représente un groupe iso-propyle
- Et représente un groupe éthyle,
- Me représente un groupe méthyle. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels.
Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O2 et 5 % dé CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Ema ).
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent:
* un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8,
* un pD2 artère inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants: *Rats démédulés
Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie , MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40:257-267).
Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intra-veineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA5o)* Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention:
- d'une PU-io avec des doses inférieures à 100 μg/kg, habituellement comprises entre 20 et 100 μg/kg,
- d'une PA-io avec des doses supérieures à 110 μg/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 μg/kg,
- La PA50 n'a pu être atteinte.
*Lapins
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1 ,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.).
Les composés sont administré par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 μg/kg)* On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 125%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice.
L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% O2 et 5% CO2 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso- constricteur de la muqueuse "nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison'avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylέneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
- B représente un atome d'hydrogène ou un groupe C*ι-3 alkyle,
- Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un groupe Cι-3 alcoxy, C*ι-3 alkyle, Cι-3 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle.
- R2, R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy , un groupe C-i-β alkyle, C2-6 alkenyle,
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C-ι-6 alkyle, C2-β alkenyle, C3-6 cycloalkyle, ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylene, C3^ alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle, cet heterocycle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes C- alkyle ; et ses sels ou hydrates à l'exclusion des composés pour lesquels : • A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; R-i représente un 4-chlorophényle ; R2 représente un atome d'hydrogène ; et
* Rβ représente un 6-chloro, R3 représente un hydrogène et R4 et R5 représentent tous les deux un éthyle ou un butyle ; ou * R6 représente un 6-chloro, R3 représente un méthyle et
R et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* Rβ représente un atome d'hydrogène, R3 représente un hydrogène et R et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un 5-chloro, R3 représente un méthyle et R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; et * A représente un hydroxy ;
B représente un atome d'hydrogène ; Ri représente un phényle ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylene ; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un 6-méthyle.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que * A représente un hydroxy,
* B représente un atome d'hydrogène
* Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe C-ι.3 alkyle, C1.3 alcoxy ou C-ι.2 perfluoroalkyle,
* R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hdyrogène ou un groupe C1.4 alkyle,
* R4 et R5 représentent chacun un groupe C- alkyleO ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2- alkylene pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés une azétidinyle ou une pipéridyle, cette une azétidinyle ou pipéridyle étant éventuellement substitué par un groupe C1-2 alkyle ; et * Rβ représente un atome d'hydrogène.
3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1 -hydroxyéthyOquinoleine ou - 2-Phényl-8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine ou
- 2-Phényl-3-méthyl -8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'un des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II
avec un dérivé stannate de formule III
R.
. N Sn(n-
R5 C W4H '99)'3
B
III
les significations de R*ι, R2, R3, R , R5τ R6 et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1 , pour donner le composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe hydroxy, et éventuellement on déshydroxyle pour donner le composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XVI
avec une aminé NHR4R5, les significations de R-i, R2, R3, Rβ et B de l'oxirane de formule XVI et de R4 et R5 deladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir, un composé de formule XIII,
XIII dans laquelle W représente un groupe hydroxy activé, avec une aminé NHR4R5, les significations de R-i, R2, R3, R , R5, Rβ et B du composé de formule XIII et de ladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3 et un ou plusieurs excipients appropriés.
8. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3, ou d'un composé de formule (I), selon la revendication 1 , dans laquelle • A représente un hydroxy ; B représente un atome d'hydrogène ; Ri représente un 4-chlorophényle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ; et
* Rβ représente un 6-chloro, R3 représente un hydrogène et R4 et R5 représentent tous les deux un éthyle ou un butyle ; ou
* R6 représente un 6-chloro, R3 représente un méthyle et 4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un hydrogène et R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; ou
* R6 représente un 5-chloro, R3 représente un méthyle et R4 et R5 représentent tous les deux un butyle ; et • A représente un hydroxy ;
B représente un atome d'hydrogène ;
R-i représente un phényle ;
R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
R4βt R5, forment ensemble une chaîne C2-β alkylene ; et Rβ représente un atome d'hydrogène ou un 6-méthyle ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire, des insuffisances veineuses, de la migraine ou des troubles gastrointestinaux.
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