FR2584718A2 - Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

DERIVES DE BENZIMIDAZOLONE, REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N EST 2, 3 OU 4,AR EST UN RADICAL PHENYLE OU THIENYLE POUVANT EVENTUELLEMENT PORTER UN ATOME D'HALOGENE, ET AR EST UN RADICAL THIENYLE OU PYRIDYLE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Description

Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de benzimidazolone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Dans le brevet principal ont été décrits les composés de formule (I) donnée en annexe, dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, soit R2 est un atome d'hydrogène, et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, et n est 2,3, ou 4.
Le présent certificat d'addition a pour objet les composés de formule (-16is) donnée en annexe dans laquelle n est 2, 3 ou 4, Arl est un radical phényle ou thiényle pouvant éventuellement porter un atome d'halogène, et
Ar2 est un radical thiényle ou pyridyle.
Selon l'invention on peut préparer les composés (Ibis) selon le schéma réactionnel 1 donné en annexe 1 : on fait réagir un composé (II) avec un composé (III) dans un solvant protique tel qu'un alcool ou aprotique tel que la méthylisolutylcétone, à une température de 25 à 1200C.
Les composés (II) sont décrits dans la littérature par
Vernin et al., J. Het. Chem., 18, 85 (1981).
Les composés (III) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 2 donné en annexe 2 : on fait réagir un composé (IV) avec un composé organométallique (V) comportant le radical Ar2 puis on hydrolyse ou on hydrogénolyse le composé obtenu (VI) pour arriver au composé (III).
Exemple [[[(pyridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl-4 pipéri dinyl-1]-2 éthyl]-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2.
1.1. [(pyridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl]-4 pipéridine.
1.1.1. r yridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl -4 benzyl-l pipéridine.
A une solution refroidie b -650C de 15,6 ml (2,5.1O2 mole) de n-BuLi et de 20 ml de tétrahydrofuranne (THr) on ajoute, goutte à goutte, 2,1 ml (22.10 2 mole) de bromo-2 pyridine en solution dans 10 ml de THF. On agite le mélange 1/4 h à -650C puis ajoute, goutte à goutte, 5,6 g (2.10 2 mole) de benzyl-l benzoyl-4 pipéridine dans 20 ml de THr, en maintenant la température -650C. On laisse le mélange se réchauffer très lentement, puis au repos une nuit. On chauffe à la température du reflux 2 h. On évapore à sec, reprend par un mélange d'eau et d'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre, évapore.
On chromatograhie sur silice (éluant CH2C12/MeOH 95/5).
On recueille un produit qui cristallise dans de l'éther de pétrole.
F = l42-l430C.
1.1.2. [(pyridinyl-2)(phényl)hydroxy-méthyI -4 pipéridine.
On hydrogène, dans un appareil de Parr, à 400C,en présence de palladium sur charbon, sous une pression de 0,35 MPa, 5,4 9 (1,5 10 -2 mole) du dérivé obtenu précédemment en solution dans 50 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide acétique.
Lorsque l'absorption est terminée, on filtre le catalyseur puis on évapore le mélange b sec.
On reprend le résidu avec un peu d'eau, alcalinise avec de la soude, extrait avec de l'éther. On sèche, filtre, évapore.
On triture le produit qui cristallise dans de l'éther isopropylique.
F = 125-1280C.
1.2. [[[(pyridinyl-2)( phényl hydroxyméthyl]-4 pipéri dinyl-1j-2 éthyl]-l dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2
On introduit dans un ballon 2,5 g (10 -2 mole) de (pyridinyl-2)(phényl) hydroxy-méthyl] -4 pipéridine, 2,5 g (10 -2 mole) de (bromo-l éthyl-2)-l dihydro-1,3 2H- benzimidazolone-2, 1,2 g de Na2CO3, 1 cristal de NaI et 75 ml de méthylisobutylcétone.
On maintient le mélange a la température de reflux pendant 4 h et on évapore à sec. On reprend le résidu avec un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ; on sèche la phase organique, filtre, évapore.
Par trituration dans de l'éther, on obtient un produit que l'on fait recristalliser dans de la méthyléthylcétone.
F = 206-2070C.
Les composés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant.
Tableau
Figure img00040001

(Ibis)
Figure img00040002
<tb> Composé <SEP> Ar1 <SEP> Ar2 <SEP> n <SEP> F(base)( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> C6H5 <SEP> pyridinyl-2 <SEP> 206-207
<tb> <SEP> 2 <SEP> C6H5 <SEP> pyridinyl-2 <SEP> 3 <SEP> 201-203
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> pyridinyl-2 <SEP> 3 <SEP> 192-195
<tb> <SEP> 4 <SEP> thiényl-2 <SEP> thiényl-2 <SEP> 209-211
<tb> <SEP> 5 <SEP> thiényl-2 <SEP> thiényl-2 <SEP> 3 <SEP> 224-226
<tb> <SEP> 6 <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> pyridinyl-2 <SEP> 4 <SEP> 69-70
<tb>
Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques
montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la
sérotonine.
1. Activité in vitro : iléon isolé de cobave
Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée
par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur
des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun
deuis 18 heures.
Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain
de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 S C02
5 %) et relié a un capteur isotonique avec une tension maxi
male de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées a l'aide
d'un microdynamométre Ugo Basile.
Les contractions sont induites par les divers agents spasmo
gènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est détérminée (hist-amine : 1 à 8.10'8 g/ml).
Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée
ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en
contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la
substance spasmogène.
Les CA50 (concentration diminuant de 50 S les contractions
induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de lD 7 à 10 8 molaire.
2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine
ou la sérotonine
L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures
du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 ug), provoque
un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un
pléthysmomètre à mercure go Basile.
Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween
en solution à 1 S dans de l'eau distillée sont administrés
p.o. (0,5 ml/10O g) 1 heure avant l'injection de l'agent
inflammatoire.
Les DA40 (dose qui diminue de 40 S le volume de l'oedème) sont mesurées.
Les composés de l'invention ont une DA40 allant de 1 à 10 g/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine.
Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses.
Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. I1 sont destinés en particulier au traitement de la migraine.
L'invention.comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale, parentérale ou cutanée.
Les voies d'administration peuvent être les voies orale, parentérale ou cutanée.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg.
Annexe 1
Figure img00070001
Schéma réactionnel 1
Figure img00070002

(Ibis)
Annexe 2
Schéma réactionnel 2
Figure img00080001
Figure img00080002
Figure img00080003

hydrolyse
ou hydrogénolyse
R = groupe protecteur tel que
acétyle ou benzyle.
Figure img00080004

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. Dérivés de benzimidazolone répondant à la formule
Figure img00090001
Ar2 est un radical thidnyle ou pyridyle.
Arl est un radical phényle ou thiényle pouvant éventuellement porter un atome d'halogène, et
(Ibis) dans laquelle n est 2, 3 ou 4,
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
Figure img00090002
avec un composé de formule III,
Figure img00090003
dans un solvant pro tique ou aprotique, à une température de 25 à 1200C.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
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