FR2618151A1 - Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Dérivés de pipéridine répondant à la formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : X représente un radical (CH2 )2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 à 4, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et R3 représente l'un des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-1, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tétrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent è la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle
X représente un radical (CH2)2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 è 4,
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et
R3 représente l'un des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-l, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tétrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7.
X représente un radical (CH2)2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 è 4,
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et
R3 représente l'un des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-l, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tétrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7.
Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe : on déméthyle un composé (ici), qui peut être la cyproheptadine lorsque R1 et
R2 = liaison et X = CH=CH, par exemple, par action du bromure de cyanogène suivie d'une hydrolyse, on obtient un composé (III) que l'on fait réagir avec un composé
R3 -(CH2)n-Y dans lequel Y est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe tosyle ou mésyle.
R2 = liaison et X = CH=CH, par exemple, par action du bromure de cyanogène suivie d'une hydrolyse, on obtient un composé (III) que l'on fait réagir avec un composé
R3 -(CH2)n-Y dans lequel Y est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe tosyle ou mésyle.
Lorsque R1 et R2 représentent une liaison et/ou lorsque X est le radical CH=CH, on peut effectuer une hydrogénation catalytique des composés (I) insaturés pour obtenir les composés (I) saturés correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
Exemple 1 : 5H-dibenzo[a,d]cycloheptènylidène-5)-4 Ln oxo-2 benzimidazolyl-l) éthyl-21-l pipéridine.
Dans un erlenmeyer de 250 ml, on introduit 4 g (0,0148 mole) de (SN-dibenzora,d cycloheptenylidène-5)-4 pipéridine, 3,6 g (0,0148 mole) de (bromo-2 éthyl)-l benzimidazolinone-2, 4 g (0,030 mole) de carbonate de potassium, 100 ml de méthylisobutylcétone et porte le mélange à la température de
reflux, sous atmosphère d'argon, pendant 4 heures. Après
filtration, on évapore à sec le mélange réactionnel et le reprend par du chlorure de méthylène. On lave la solution obtenue d l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium puis l'évapore è- sec. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éther, puis on le fait
recristalliser de l'isopropanol. Après séchage prolongé à 1209C sous pression réduite, on obtient le composé. F=2000C.
reflux, sous atmosphère d'argon, pendant 4 heures. Après
filtration, on évapore à sec le mélange réactionnel et le reprend par du chlorure de méthylène. On lave la solution obtenue d l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium puis l'évapore è- sec. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éther, puis on le fait
recristalliser de l'isopropanol. Après séchage prolongé à 1209C sous pression réduite, on obtient le composé. F=2000C.
Exemple 2 : :[dihydro-10,11 (5H dibenzora,b cycloheptényl-5) -4 {( oxo-2 benzimidazolyl-l) éthyl-2]-1 pipéridine
On hydrogène 2 g (0,0046 mole) du produit obtenu dans
l'exemple 1 en solution dans 50 ml d'acide acétique, è 600C
sous une pression de 3,5 bars, en présence de 0,5 g de Pd/C 5, pendant 4 heures. Après séparation du catalyseur et évaporation de l'acide acétique, on neutralise le produit
par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et
l'extrait par du chlorure de méthyle ne. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et
l'évapore à sec. On fait cristalliser l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle à chaud.
On hydrogène 2 g (0,0046 mole) du produit obtenu dans
l'exemple 1 en solution dans 50 ml d'acide acétique, è 600C
sous une pression de 3,5 bars, en présence de 0,5 g de Pd/C 5, pendant 4 heures. Après séparation du catalyseur et évaporation de l'acide acétique, on neutralise le produit
par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et
l'extrait par du chlorure de méthyle ne. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et
l'évapore à sec. On fait cristalliser l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle à chaud.
Le produit obtenu fond à 195 C.
Exemple 3 : (5H-dibenzo[a,d]cycloheptènylidène-5)-4 t(dioxo-2,4 quinazolinyl-3) éthyl-2-]-1 pipéridine
On chauffe à la température de reflux pendant 12 heures, sous argon, une solution de 3,9 g (0,014 mole) de
(SH-dibenzo a,d cycloheptènylidéne-5)-4 pipéridine et de 2,7 g (0,014 mole) de dihydro-2,3 5H-oxazolo {2,3-b] quinazolinone-5 (décrit par R.J Grout et M.N Partridge dans
J. Chem. Soc. 3546 (1960), dâns 30 ml de toluène. On filtre
le produit cristallisé obtenu après refroidissement à la température ambiante, le lave avec du toluène puis le sèche à 100 C sous pression réduite. On obtient ainsi le composé qui fond à 2400 C.
On chauffe à la température de reflux pendant 12 heures, sous argon, une solution de 3,9 g (0,014 mole) de
(SH-dibenzo a,d cycloheptènylidéne-5)-4 pipéridine et de 2,7 g (0,014 mole) de dihydro-2,3 5H-oxazolo {2,3-b] quinazolinone-5 (décrit par R.J Grout et M.N Partridge dans
J. Chem. Soc. 3546 (1960), dâns 30 ml de toluène. On filtre
le produit cristallisé obtenu après refroidissement à la température ambiante, le lave avec du toluène puis le sèche à 100 C sous pression réduite. On obtient ainsi le composé qui fond à 2400 C.
Les dérivés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant.
<tb> <SEP> R
<tb> Copvré <SEP> & <SEP> fui2 <SEP> X <SEP> R3 <SEP> (( Cs)
<tb> <SEP> jbsel <SEP> :
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> CE=CH <SEP> E <SEP> 200
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> liaison <SEP> CE=CF <SEP> o <SEP> < <SEP> t <SEP> 195
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 3 <SEP> L <SEP> liaison <SEP> CH=CE <SEP> < t <SEP> 190
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> .<SEP> liaison <SEP> 1 <SEP> CH=0H <SEP> ç <SEP> W <SEP> 24'
<tb> <SEP> 5 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> liaison <SEP> CH=CH <SEP> \;t <SEP> 183
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> t <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CE2-CE2 <SEP> Oj <SEP> 195
<tb> <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> E <SEP> H <SEP> CE2 <SEP> CE2 <SEP> 0$30 <SEP> 181
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 8 <SEP> i <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> clI,-Cfi,
<tb> <SEP> l
<tb> <SEP> l
<tb>
TABLEAU (suite)
<tb> Copvré <SEP> & <SEP> fui2 <SEP> X <SEP> R3 <SEP> (( Cs)
<tb> <SEP> jbsel <SEP> :
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> CE=CH <SEP> E <SEP> 200
<tb> <SEP> H
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<tb> <SEP> CH3
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<tb>
TABLEAU (suite)
<tb> <SEP> R,
<tb> X] <SEP> | <SEP> li <SEP> X <SEP> B3 <SEP> (base)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> Ch2-22 <SEP> < <SEP> 196
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 1C <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> CE2-CE2 <SEP> H <SEP> 205
<tb>
Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine.
<tb> X] <SEP> | <SEP> li <SEP> X <SEP> B3 <SEP> (base)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> Ch2-22 <SEP> < <SEP> 196
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 1C <SEP> 2 <SEP> liaison <SEP> CE2-CE2 <SEP> H <SEP> 205
<tb>
Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine.
1. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye
Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures.
Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures.
Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 %, C02 5 %) et relié à un capteur isotonique avec une tension maxi male de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile.
Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : 1 à 8.10 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant une mn avant l'introduction de la substance spasmogène.
Les.CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 6 à 10 -8 molaire.
2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine
ou la sérotonine
L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 p9), provoque un oedéme mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile.
ou la sérotonine
L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 p9), provoque un oedéme mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile.
Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 S dans de l'eau distillée sont administrés p. o. (0,5 ml/lO0 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire.
Les DA40 (dose qui diminue de 40 S le volume de l'oedème) sonF mesurées.
Les composés de l'invention ont une DA4Û allant de 2 à 30 mgZkg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine.
Certains compo-sés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine.
Les composés de l'invention peuvent donc entre utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestation allergiques diverses.
Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. Ils sont destinés en particulier au traitement de la migraine.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.
Les voies d'administration peuvent être les voies orale, parentérale et cutanée.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg.
Claims (4)
- R3 représente ltun des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-l, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tetrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7.R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, etX représente un radical (CH2)2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 à 4,dans laquelleREVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine répondant à la formule (I)
- 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composétel que spécifié dans la revendication 1.
- 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'ellecontient un composé tel que spécifié dans larevendication 1 en association avec tout excipientapproprié.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8710027A FR2618151B1 (fr) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2618151A1 true FR2618151A1 (fr) | 1989-01-20 |
FR2618151B1 FR2618151B1 (fr) | 1991-01-11 |
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ID=9353187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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FR8710027A Expired - Fee Related FR2618151B1 (fr) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
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FR (1) | FR2618151B1 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0770602A3 (fr) * | 1995-10-23 | 1997-05-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Cristaux des dérivés de dibenzocycloheptènes pipéridine, intermédiaires pour la production et procédé de préparation |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2739968A (en) * | 1950-12-05 | 1956-03-27 | Schering Corp | Substituted piperidines |
US3014911A (en) * | 1958-09-29 | 1961-12-26 | Merck & Co Inc | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene |
GB2083470A (en) * | 1980-09-04 | 1982-03-24 | Eisai Co Ltd | Theophylline and theobromine derivatives |
EP0181793A1 (fr) * | 1984-10-16 | 1986-05-21 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1987
- 1987-07-16 FR FR8710027A patent/FR2618151B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2739968A (en) * | 1950-12-05 | 1956-03-27 | Schering Corp | Substituted piperidines |
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EP0181793A1 (fr) * | 1984-10-16 | 1986-05-21 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0770602A3 (fr) * | 1995-10-23 | 1997-05-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Cristaux des dérivés de dibenzocycloheptènes pipéridine, intermédiaires pour la production et procédé de préparation |
US6184233B1 (en) | 1995-10-23 | 2001-02-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of piperidine derivatives, intermediates for production of the same, and process for producing the same |
US6444821B2 (en) | 1995-10-23 | 2002-09-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of piperidine derivatives, intermediates for production of the same, and process for producing the same |
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