FR2751647A1 - Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un groupe cyclo C4-8 alkyle, ou un groupe de formule (Y): (CF DESSIN DANS BOPI) représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un atome d'azote ou un groupe CH, R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que chlore ou fluor, ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe C1-4 di (alkylsulfonyl) amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, ou un groupe phényle, R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6 ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy, R6 représente un groupe C1-4 akyle, linéaire ou ramifié, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe C1-4 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe C1-4 alcoxy, ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole de formule générale (I)
dans laquelle:
A représente un atome d'azote ou un groupe CH,
B représente un groupe cyclo C48 alkyle, ou un groupe de formule (Y)
dans laquelle:
A représente un atome d'azote ou un groupe CH,
B représente un groupe cyclo C48 alkyle, ou un groupe de formule (Y)
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente un atome d'azote ou un groupe CH,
R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que chlore ou fluor, ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino, R représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle, ou un groupe phényle,
R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6,
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy,
R6 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C14 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe C1-4 alcoxy, ou un groupe C14 alkylcarbonylamino.
Z représente un atome d'azote ou un groupe CH,
R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que chlore ou fluor, ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino, R représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle, ou un groupe phényle,
R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6,
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy,
R6 représente un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C14 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe C1-4 alcoxy, ou un groupe C14 alkylcarbonylamino.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, de N-oxyde ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les composés de 1 invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de 1 invention pour lesquels X représente un atome d'oxygène peuvent être préparés selon le schéma 1 dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
On fait réagir une orthoarylènediamine de formule générale (II) dans laquelle R1, A et B sont tels que définis cidessus, avec de 1 urée sans solvant à des températures supérieures à 160 C ou avec du phosgène (ou ses polymères) en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène à des températures comprises entre -100C et 1100C pour donner le composé de formule générale (III) dans laquelle A, B et Rl sont tels que définis ci-dessus. Le composé résultant (III) est mis en réaction en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore dans des conditions définies par
A.M. Simonov, Russ. Chem. Rev., 122, 1996, pour donner le composé de formule générale (IV), dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un halogène tel que chlore ou brome. La substitution du groupe Hal du composé de formule générale (IV) par l'alcool de formule (V) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, peut être réalisée dans un solvant polaire tel que la diméthylformamide, le tétrahydrofurane, ou la N-méthyl-2pyrrolidinone à une température variant entre -100C et 800C sous l'action d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium, le tert-butoxyde de potassium pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et R1, A, B, et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
A.M. Simonov, Russ. Chem. Rev., 122, 1996, pour donner le composé de formule générale (IV), dans laquelle A, B et R1 sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un halogène tel que chlore ou brome. La substitution du groupe Hal du composé de formule générale (IV) par l'alcool de formule (V) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, peut être réalisée dans un solvant polaire tel que la diméthylformamide, le tétrahydrofurane, ou la N-méthyl-2pyrrolidinone à une température variant entre -100C et 800C sous l'action d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium, le tert-butoxyde de potassium pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et R1, A, B, et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Schéma 1
Les composés de l'invention pour lesquels X représente un atome de soufre peuvent être préparés selon le schéma 2 dans les conditions classiques pour l'homme du métier.
On fait réagir une orthoarylène diamine de formule générale (II) dans laquelle Rl, A et B sont tels que définis ci-dessus avec de la thiourée. La réaction peut être conduite en absence de solvant au-delà d'une température de 1800C, pour donner le composé de formule générale (VI) dans laquelle R1,
A et B sont tels que définis ci-dessus.
A et B sont tels que définis ci-dessus.
Schéma 2
Le composé de formule générale (VI) ainsi obtenu est mis en réaction avec un électrophile de formule générale (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et L représente un groupe partant tel qu'un halogène ou un mésylate. La réaction peut être conduite dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane en présence d'une base non nucléophile tel que l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, à des températures variant entre -100C et 800C.
Alternativement, les composés de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène ou X est un atome de soufre peuvent être préparés suivant le schéma 3 par réaction d'un composé de formule générale (VIII) avec soit un halogénure d'alkyle de formule générale (IX), soit un aldéhyde ou une cétone de formule générale (X) en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium et éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, ou soit un chlorure d'acide de formule générale (XI), le carbonyle étant ensuite réduit par un hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, R2 et R3 étant tels que définis cidessus.
Schéma 3
Les composés de formule générale (I), dans laquelle R3 représente un phényle et R6 et/ou Rl représentent une fonction réactive peuvent être modifiés par des réactions classiques telles que réduction, oxydation ou acylation, connues de l'homme du métier, pour donner de nouveaux composés de formule générale (I), conformes à l'invention, dans laquelle R2, R3,A, B et X sont tels que définis cidessus. Par exemple lorsque R6 et/ou R1 représentent un groupe nitro, celui-ci peut être réduit pour donner un groupe amino. Ce groupe amino peut être éventuellement acylé ou transformé en groupe alkylsulfonylamino, di(alkylsulfonyl)amino, ou encore en groupe alkylamino, ou dialkylamino, par des méthodes connues de l'homme du métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle
R2, A, B et X sont tels que définis ci-dessus et R6, lorsque
R3 représente un groupe phényle, et/ou R1 représentent un groupe amino, un groupe C14 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C14 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, ou un groupe C14 alkylcarbonylamino.
R2, A, B et X sont tels que définis ci-dessus et R6, lorsque
R3 représente un groupe phényle, et/ou R1 représentent un groupe amino, un groupe C14 alkylsulfonylamino, un groupe
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C14 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, ou un groupe C14 alkylcarbonylamino.
Les composés de départ de formule générale (II) dans laquelle
A, B et R1 sont tels que définis ci-dessus, sont obtenus, suivant le schéma 4, par substitution nucléophile aromatique d'un ortho (fluoro ou chloro) nitroaryle par une cyclo C46 alkylamine de formule générale (XIII), à des températures comprises entre -30 et 800c, ou par une aniline de formule générale (XIII), à des températures comprises entre 20 et 1800C, donnant un intermédiaire de formule générale (XIV), suivie de la réduction du groupe nitro par un hydrate de sulfure de sodium dans le méthanol en présence d'une base selon la méthode décrite par O. Ozegowski dans J. Prakt.
A, B et R1 sont tels que définis ci-dessus, sont obtenus, suivant le schéma 4, par substitution nucléophile aromatique d'un ortho (fluoro ou chloro) nitroaryle par une cyclo C46 alkylamine de formule générale (XIII), à des températures comprises entre -30 et 800c, ou par une aniline de formule générale (XIII), à des températures comprises entre 20 et 1800C, donnant un intermédiaire de formule générale (XIV), suivie de la réduction du groupe nitro par un hydrate de sulfure de sodium dans le méthanol en présence d'une base selon la méthode décrite par O. Ozegowski dans J. Prakt.
Chem. 20, 166, 1963, par hydrogénation catalytique, ou au moyen d'un hydrate de chlorure d'étain dans de l'acétate d'éthyle au reflux selon des procédés connus de l'homme du métier.
Schéma 4
Les composés de formule générale (V), dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, sont commerciaux ou sont obtenus suivant le schéma 5 par réaction classique de Nalkylation avec un halogénure d'alkyle de formule générale (IX) suivie de la réduction de la fonction carbonylée, ou par réduction de la fonction carbonylée sur des produits commercialement accessibles, comme décrit par exemple par
Lyons dans J. Chem. Soc. Chem. Commun., 412,1975.
Lyons dans J. Chem. Soc. Chem. Commun., 412,1975.
Les composés de formule générale (VII) sont obtenus par mésylation ou déshydrohalogénation du composé de formule générale (V) selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Schéma 5
Les composés de formule générale (VIII), dans laquelle A, B,
X, et R1 sont tels que définis ci-dessus, sont obtenus, selon des méthodes connus de l'homme du métier, par débenzylation au moyen de formiate d'ammonium en catalyse palladique des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un hydrogène et R3 représente un phényle.
X, et R1 sont tels que définis ci-dessus, sont obtenus, selon des méthodes connus de l'homme du métier, par débenzylation au moyen de formiate d'ammonium en catalyse palladique des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un hydrogène et R3 représente un phényle.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : Préparation de composés de formule (XIV)
Exemple la : N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzenamine
On introduit dans un ballon, 17,2 ml de 2-méthoxy-aniline et 8 ml de 2-fluoro-nitrobenzène, 0,1 ml d'hexaméthylphosphotriamide et quelques mg de chlorure de cuivre (II). On porte à 1600 C durant 20 h, puis, après retour à température ambiante, on reprend par 200 ml un mélange 1/1 eau/éther éthylique. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther et on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'un mélange 9/1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et d'une solution d'ammoniaque à 25 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur celite et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.
Exemple la : N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzenamine
On introduit dans un ballon, 17,2 ml de 2-méthoxy-aniline et 8 ml de 2-fluoro-nitrobenzène, 0,1 ml d'hexaméthylphosphotriamide et quelques mg de chlorure de cuivre (II). On porte à 1600 C durant 20 h, puis, après retour à température ambiante, on reprend par 200 ml un mélange 1/1 eau/éther éthylique. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther et on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'un mélange 9/1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et d'une solution d'ammoniaque à 25 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur celite et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.
On obtient 16 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple la, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés intermédiaires de formule (XIV). Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) conforme à l'invention et ayant les numéros de 1 à 16 dans le tableau ci-après.
Exemple lb : N-cyclohexyl-2-nitrobenzenamine
On refroidit 15,8 ml de 2-fluoronitrobenzène dans 20 ml de dichlorométhane à 50 C et on additionne lentement 46 ml de cyclohexylamine. On remonte à température ambiante et on reprend par 200 ml d'un mélange 1/1 eau/dichlorométhane. On extrait 2 fois la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane.
On refroidit 15,8 ml de 2-fluoronitrobenzène dans 20 ml de dichlorométhane à 50 C et on additionne lentement 46 ml de cyclohexylamine. On remonte à température ambiante et on reprend par 200 ml d'un mélange 1/1 eau/dichlorométhane. On extrait 2 fois la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane.
On obtient ainsi 31,5 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple lb, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (XIV). Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 19 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 2 : Préparation de composés de formule (II)
Exemple 2a : N-(2-méthoxyphényl)benzène-1,2-diamine
On mélange 16 g de N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzenamine et 74 g de dihydrate de chlorure d'étain dans 120 ml d'acétate d'éthyle et on porte au reflux 3 h. Après retour à température ambiante, on jette sur de la glace et on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 13 g de produit utilisé tel quel et immédiatement pour la réaction de formation des composés de formule (III) ou (VI).
Exemple 2a : N-(2-méthoxyphényl)benzène-1,2-diamine
On mélange 16 g de N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzenamine et 74 g de dihydrate de chlorure d'étain dans 120 ml d'acétate d'éthyle et on porte au reflux 3 h. Après retour à température ambiante, on jette sur de la glace et on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 13 g de produit utilisé tel quel et immédiatement pour la réaction de formation des composés de formule (III) ou (VI).
En reproduisant le procédé de l'exemple 2a, avec les produits de départ adéquats (XIV), on a préparé d'autres composés de formule (II). . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 16 dans le tableau ci-après.
Exemple 2b : N-cyclohexylbenzène-1,2-diamine
Dans un flacon de Parr de 500 ml, on solubilise 8,8 g de Ncyclohexyl-2-nitrobenzenamine dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. On laisse sous 345 kPa d'hydrogène 1 h à température ambiante puis on filtre et on concentre. On récupère 7,6 g de produit.
Dans un flacon de Parr de 500 ml, on solubilise 8,8 g de Ncyclohexyl-2-nitrobenzenamine dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. On laisse sous 345 kPa d'hydrogène 1 h à température ambiante puis on filtre et on concentre. On récupère 7,6 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 2b, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (II). Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) conforme à l'invention et ayant les numéros de 19 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 3 :Préparation de composés de formule (III)
Exemple 3a : 1-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-one
On mélange 13 g de N-(2-méthoxyphényl)benzène-1,2-diamine et 11 g d'urée fraîchement recristallisée et on chauffe à 1500 C durant 5 h. Une fois revenue à une température inférieure à 100" C, on triture dans l'eau, on décante la gomme obtenue puis on la triture dans l'éther éthylique pour conduire après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore à 11,5 g de produit.
Exemple 3a : 1-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-one
On mélange 13 g de N-(2-méthoxyphényl)benzène-1,2-diamine et 11 g d'urée fraîchement recristallisée et on chauffe à 1500 C durant 5 h. Une fois revenue à une température inférieure à 100" C, on triture dans l'eau, on décante la gomme obtenue puis on la triture dans l'éther éthylique pour conduire après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore à 11,5 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 3a, avec les produits de départ adéquats (II), on a préparé d'autres composés de formule (III). Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 17 et de 19 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 3b : 1-(4-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one
On solubilise 1,8 g de N-(4-chlorophényl)benzène-1,2-diamine dans 50 ml de chlorure de méthylène et on additionne 1 ml de diphosgène. Il y a précipitation immédiate. On filtre et on récupère 1,9 g de produit.
On solubilise 1,8 g de N-(4-chlorophényl)benzène-1,2-diamine dans 50 ml de chlorure de méthylène et on additionne 1 ml de diphosgène. Il y a précipitation immédiate. On filtre et on récupère 1,9 g de produit.
Ce composé a été notamment utilisé pour la synthèse du composé de formule générale (I) conforme à l'invention et ayant le numéro 18 dans le tableau ci-après.
Exemple 4 : Préparation de composés de formule (VI) 1-phényl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thione
On chauffe à 1900 C, 18 g d'orthophénylènediamine et 15 g de thiourée durant 3 h. Après retour à température ambiante, on lave le précipité plusieurs fois à l'eau et on sèche sur pentoxyde de phosphore.
On chauffe à 1900 C, 18 g d'orthophénylènediamine et 15 g de thiourée durant 3 h. Après retour à température ambiante, on lave le précipité plusieurs fois à l'eau et on sèche sur pentoxyde de phosphore.
On obtient 20 g de produit.
Cette méthode de synthèse avec les produits de départ adéquats (II) a été utilisée pour la synthèse de composés de formule (VI) pouvant servir à la préparation des composés de formule générale (I) conformes à l'invention et ayant les numéros 22 et 23 dans le tableau ci-après.
Exemple 5 : 1-benzyl-4-pipéridineméthanol
On agite sous reflux pendant 2 heures, un mélange de 31,4 g (0,2 mol) d'isonipécotate d'éthyle, 55,28 g (0,4 mol) de bicarbonate de potassium et 23,79 ml (0,2 mol) de bromure de benzyle dans 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on le filtre sur
Célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 51,23 g de résidu huileux qui est mis en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ajouté à une suspension de 20 g (0,527 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant une nuit à température ambiante puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée. On ajoute goutte à goutte, 20 ml d'eau puis 20 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et 60 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on filtre sur Célite, on lave avec du tétrahydrofurane et un peu d'eau et on évapore le filtrat.
On agite sous reflux pendant 2 heures, un mélange de 31,4 g (0,2 mol) d'isonipécotate d'éthyle, 55,28 g (0,4 mol) de bicarbonate de potassium et 23,79 ml (0,2 mol) de bromure de benzyle dans 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on le filtre sur
Célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 51,23 g de résidu huileux qui est mis en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ajouté à une suspension de 20 g (0,527 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant une nuit à température ambiante puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée. On ajoute goutte à goutte, 20 ml d'eau puis 20 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et 60 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on filtre sur Célite, on lave avec du tétrahydrofurane et un peu d'eau et on évapore le filtrat.
On obtient 37,2 g de produit sous forme d'huile.
Exemple 6 : méthanesulfonate de [l-(phénylméthyl)pipéridin-4- yl]méthyle d'après brevet US 5354747
On refroidit à 50 C 0,8 ml de chlorure de mésyle dans 2 ml de dichlorométhane et on additionne une solution composée de 2,05 g de 1-benzyl-4-pipéridine-méthanol et 1,45 ml de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. Après 2 h, on jette sur la glace, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On récupère 2,8 g de produit qui est utilisé tel quel et rapidement dans la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre.
On refroidit à 50 C 0,8 ml de chlorure de mésyle dans 2 ml de dichlorométhane et on additionne une solution composée de 2,05 g de 1-benzyl-4-pipéridine-méthanol et 1,45 ml de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. Après 2 h, on jette sur la glace, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On récupère 2,8 g de produit qui est utilisé tel quel et rapidement dans la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre.
Exemple 7 : Préparation de composés de formule (IV) 2-chloro-1-(2-méthoxyphényl)-lH-benzimidazole
On porte 11,5 g de 1-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-one et 160 ml de chlorure de phosphoryle au reflux durant 3 h puis on distille ce dernier et on jette le résidu sur de la glace. On alcalinise avec de la soude et on extrait à l'éther éthylique. Après concentration, on purifie sur gel de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 6,6 g de produit.
On porte 11,5 g de 1-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-one et 160 ml de chlorure de phosphoryle au reflux durant 3 h puis on distille ce dernier et on jette le résidu sur de la glace. On alcalinise avec de la soude et on extrait à l'éther éthylique. Après concentration, on purifie sur gel de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 6,6 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 7, avec les produits de départ adéquats (III), on a préparé d'autres composés de formule (IV). Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 8 : Préparation de composés de formule (I) (X représente un atome d'oxygène) 1-(2-méthoxyphényl)-2-[[1-(phénylméthyl)pipéridin-4- yl]méthoxy] -îH-benzimidazole 360 mg d'hydrure de sodium et 2,84 g de 1-benzyl-4pipéridineméthanol sont chauffés progressivement à 700 C dans 20 ml de diméthylformamide jusqu a complétion du dégagement d'hydrogène. On refroidit alors à 0 C et on additionne 3 g de 2-chloro-1-(2-méthoxyphényl)-lH-benzimidazole en solution dans 30 ml de diméthylformamide. On laisse remonter lentement la température à l'ambiante et on rajoute 50 ml d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on prépurifie par traitement acido-basique. Après concentration, on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 1/99 à 5/95. On récupère 2,5 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 8, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 9 : Préparation de composés de formule (I) (X représente un atome de soufre) 1-phényl-2-[[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthylsulfanyl]- 1H-benzimidazole
Dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 440 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60 % dans l'huile puis 2,25 g de 1-phényl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thione. On porte à 45" C pour achever la déprotonation puis on refroidit à 0 C et on ajoute 2,8 g de méthanesulfonate de [1 (phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthyle fraîchement préparé et on laisse la température remonter lentement à l'ambiante. On jette sur la glace et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.
Dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 440 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60 % dans l'huile puis 2,25 g de 1-phényl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thione. On porte à 45" C pour achever la déprotonation puis on refroidit à 0 C et on ajoute 2,8 g de méthanesulfonate de [1 (phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthyle fraîchement préparé et on laisse la température remonter lentement à l'ambiante. On jette sur la glace et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.
On récupère 0,6 g de produit.
Le procédé de l'exemple 9, avec les produits de départ adéquats, a permis de préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre et ayant les numéros de 22 et 23 dans le tableau ci-après.
Exemple 10 : Préparation de composés de formule (VIII) 1-phényl-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)-lH-benzimidazole 450 mg de 1-phényl-2-[ [1-(phénylméthyl)pipéridin-4- yl]méthoxy]-1H-benzimidazole sont mis en suspension dans 10 ml de méthanol et additionné successivement de 700 mg de formiate d'ammonium et 350 mg de palladium à 10 % sur charbon. On porte à ébulition 45 minutes puis on filtre le catalyseur et on concentre sous vide. On reprend par de la soude normale, extrait avec du dichlorométhane et sèche sur sulfate de sodium.
Après concentration, on récupère 260 mg de produit.
Exemple 11 : Préparation de composés de formule (I) 2-[[1-[(3-chlorophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthOxy]-1- phényl-lH-benzimidazole
On agite durant 2 h, 500 mg de l-phényl-2-(pipéridin-4 ylméthoxy)-1H-benzimidazole, 240 mg de carbonate de potassium et 0,21 ml de bromure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de diméthylformamide, puis on rajoute 30 ml d'eau et on extrait trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 ml), et à la saumure. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque à 25 % 97/3/0,3.
On agite durant 2 h, 500 mg de l-phényl-2-(pipéridin-4 ylméthoxy)-1H-benzimidazole, 240 mg de carbonate de potassium et 0,21 ml de bromure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de diméthylformamide, puis on rajoute 30 ml d'eau et on extrait trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 ml), et à la saumure. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque à 25 % 97/3/0,3.
En reproduisant le procédé de l'exemple 11, avec les produits de départ adéquats (VIII), on a préparé d'autres composés de formule générale (I)conformes à l'invention.
Exemple 12 : Préparation de composés de formule générale (I) 2-[[1-[(3-aminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthOxy]-1- phényl-lH-benzimidazole
On solubilise 3,49 g de 2-[[1-[(3nitrophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-1-phényl-lHbenzimidazole dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 3 pointes de spatules de nickel de Raney. On laisse une heure sous 345 kPa d'hydrogène à température ambiante puis on filtre et on concentre à sec. On récupère 2,26 g de produit. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,54 g de produit.
On solubilise 3,49 g de 2-[[1-[(3nitrophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-1-phényl-lHbenzimidazole dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 3 pointes de spatules de nickel de Raney. On laisse une heure sous 345 kPa d'hydrogène à température ambiante puis on filtre et on concentre à sec. On récupère 2,26 g de produit. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,54 g de produit.
Ont été obtenus par cette méthode de préparation les dérivés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 35 à 37 dans le tableau ci-après.
Exemple 13 : Préparation de composés de formule générale (I) 2-[[1-[(3-acétylaminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthOxy]-1- phényl-lH-benzimidazole
On introduit dans un ballon 0,5 g de 2-[[1-[(3 aminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy] -1-phényl-lH- benzimidazole et 1,2 g de pyridine. On met sous azote. On ajoute 0,13 ml d'anhydride acétique. On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures. On traite la réaction par addition d'eau et de bicarbonate de soude 1M jusqu'à obtenir un pH basique. On extrait à l'éther, puis après lavage à l'eau on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (97/3/0,3). On obtient 0,34 g de produit de formule générale (I) et ayant le numéro 40 dans le tableau ci-après.
On introduit dans un ballon 0,5 g de 2-[[1-[(3 aminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy] -1-phényl-lH- benzimidazole et 1,2 g de pyridine. On met sous azote. On ajoute 0,13 ml d'anhydride acétique. On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures. On traite la réaction par addition d'eau et de bicarbonate de soude 1M jusqu'à obtenir un pH basique. On extrait à l'éther, puis après lavage à l'eau on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (97/3/0,3). On obtient 0,34 g de produit de formule générale (I) et ayant le numéro 40 dans le tableau ci-après.
Exemple 14 Préparation de composés de formule (I) 2-[[1-[(3-méthylsulfonylaminophényl)méthyl]pipéridin-4- ylméthoxyj-l-phényl-1H-benzimidazole et 2-[ [1- (3- diméthylsulfonylaminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthOxy]-1- phényl-lH-benzimidazole
On introduit dans un ballon 0,8 g de 2-[[1-[(3acétylaminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-1-phényl-1Hbenzimidazole dans 6 ml éther et 0,44 ml de triéthylamine. On refroidit à -30 C et on ajoute à la seringue goutte à goutte 0,23 ml de chlorure de mésyle. Après 20 minutes, on traite la solution. On ajoute du dichlorométhane, de l'eau et de la soude. On extrait avec du dichlorométhane. On lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque (96/4/0,4). On obtient 0,33 g du méthylsulfonyle et 0,15 g du diméthylsulfonyle correspondant respectivement aux composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros 41 et 42 dans le tableau ci-après.
On introduit dans un ballon 0,8 g de 2-[[1-[(3acétylaminophényl)méthyl]pipéridin-4-yl]méthoxy]-1-phényl-1Hbenzimidazole dans 6 ml éther et 0,44 ml de triéthylamine. On refroidit à -30 C et on ajoute à la seringue goutte à goutte 0,23 ml de chlorure de mésyle. Après 20 minutes, on traite la solution. On ajoute du dichlorométhane, de l'eau et de la soude. On extrait avec du dichlorométhane. On lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque (96/4/0,4). On obtient 0,33 g du méthylsulfonyle et 0,15 g du diméthylsulfonyle correspondant respectivement aux composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros 41 et 42 dans le tableau ci-après.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau: Composés de formule (I)
<tb> N <SEP> A <SEP> R1 <SEP> B <SEP> X <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> F <SEP> Sel
<tb> <SEP> R4 <SEP> | <SEP> R5 <SEP> <SEP> Z <SEP> OC <SEP>
<tb> 1 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 2-OCH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 142 <SEP> Ox
<tb> 2 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 164 <SEP> Ox
<tb> 3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-C2H5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 151 <SEP> Fu
<tb> 4 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-iC3H7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 156 <SEP> Fu
<tb> 5 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 182 <SEP> Fu
<tb> 6 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Fu
<tb> 7 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 181 <SEP> Fu
<tb> 8 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-F <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 186 <SEP> Fu
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 171 <SEP> Fu
<tb> 10 <SEP> | <SEP> CH <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 159
<tb> 11 <SEP> CH <SEP> 5-F <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 163 <SEP> Ox
<tb> 12 <SEP> CH <SEP> 5-CF3 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 144 <SEP> Fu
<tb> 13 <SEP> CH <SEP> 5-CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 154 <SEP> Fu
<tb> 14 <SEP> CH <SEP> 5-NO2 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 174 <SEP> Fu
<tb> 15 <SEP> N <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 168 <SEP> Ox
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<tb> 17 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 165 <SEP> Ox
<tb> 18 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 191 <SEP> Fu
<tb> 19 <SEP> CH <SEP> H <SEP> Cyclobutyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Ox
<tb> 20 <SEP> CH <SEP> H <SEP> cyclopentyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 162 <SEP> Ox
<tb> 21 <SEP> CH <SEP> H <SEP> cyclohexyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 161 <SEP> Ox
<tb> 22 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> S <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 190 <SEP> Ox
<tb> 23 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> S <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 193 <SEP> Ox
<tb> 24 <SEP> CH <SEP> | <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 152 <SEP> Fu
<tb> 25 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 174 <SEP> Fu
<tb> 26 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-CH3 <SEP> 173 <SEP> Fu
<tb> 27 <SEP> | <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> @ <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-OCH3 <SEP> 168 <SEP> Fu
<tb> 28 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-OCF3 <SEP> 170 <SEP> Fu
<tb> 29 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-Cl <SEP> 164 <SEP> Fu
<tb>
Tableau: Composés de formule I (suite)
<tb> <SEP> R4 <SEP> | <SEP> R5 <SEP> <SEP> Z <SEP> OC <SEP>
<tb> 1 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 2-OCH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 142 <SEP> Ox
<tb> 2 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 164 <SEP> Ox
<tb> 3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-C2H5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 151 <SEP> Fu
<tb> 4 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-iC3H7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 156 <SEP> Fu
<tb> 5 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 182 <SEP> Fu
<tb> 6 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Fu
<tb> 7 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 181 <SEP> Fu
<tb> 8 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-F <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 186 <SEP> Fu
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 171 <SEP> Fu
<tb> 10 <SEP> | <SEP> CH <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 159
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<tb> 19 <SEP> CH <SEP> H <SEP> Cyclobutyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Ox
<tb> 20 <SEP> CH <SEP> H <SEP> cyclopentyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 162 <SEP> Ox
<tb> 21 <SEP> CH <SEP> H <SEP> cyclohexyl <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 161 <SEP> Ox
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<tb> 23 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> S <SEP> H <SEP> Phe <SEP> - <SEP> 193 <SEP> Ox
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<tb> 26 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-CH3 <SEP> 173 <SEP> Fu
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Tableau: Composés de formule I (suite)
<tb> N <SEP> A <SEP> R1 <SEP> B <SEP> X <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> Pf <SEP> Sel
<tb> <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Z <SEP> C
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<tb> 37 <SEP> CM <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 4-NH2
<tb> 38 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-NHCH3
<tb> 39 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, Les Ulis, France), 0,49 nM pour M1 et 0,5nM pour M2 et M3, et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La nonspécificité de la liaison a été déterminée par 1 AM d' atropine (Sigma, St Louis, Mo) pour les récepteurs Ml, M2 et 0,5 uM pour M3. L'incubation (60 min à 25"C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). . La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng
Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
<tb> <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Z <SEP> C
<tb> 30 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-Cl <SEP> 164 <SEP> Fu
<tb> 31 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 4-Cl <SEP> 162 <SEP> Fu
<tb> 32 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-NO2
<tb> 33 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-NO2 <SEP> 167 <SEP> Fu
<tb> 34 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 4-NO2
<tb> 35 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-NH2
<tb> 36 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-NH2 <SEP> 159 <SEP> Fu
<tb> 37 <SEP> CM <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 4-NH2
<tb> 38 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> O <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-NHCH3
<tb> 39 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, Les Ulis, France), 0,49 nM pour M1 et 0,5nM pour M2 et M3, et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La nonspécificité de la liaison a été déterminée par 1 AM d' atropine (Sigma, St Louis, Mo) pour les récepteurs Ml, M2 et 0,5 uM pour M3. L'incubation (60 min à 25"C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). . La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng
Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs
M3 se situent entre 1 et 300 nM.
M3 se situent entre 1 et 300 nM.
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs
M 1 et M 2 sont plus élevés d'un facteur 1 à 50.
M 1 et M 2 sont plus élevés d'un facteur 1 à 50.
Les composés de 1 invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis à vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3.
Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg; fournisseur ESD) agés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM): NaCl 114 ; KCl : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgSO4 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 ;
NaHCO3 : 25, ;acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1 M), du méthysergide(luM), de l'ondansetron (1uM), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs ss-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5
HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4 Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4mm de large et 15 mm de long.
NaHCO3 : 25, ;acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1 M), du méthysergide(luM), de l'ondansetron (1uM), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs ss-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5
HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4 Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4mm de large et 15 mm de long.
Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 37"C sous aération carbogène (95% 02, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de lg.
La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1su), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 uM) avant la réalisation d' une gamme concentration -réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (pu)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (PKB ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of
Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Les PKb des composés de l'invention se situent entre 6 et 9.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à - 80"C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à + 4"C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH = 7,4 à 20"C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron. On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 ul de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmole), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/BC, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM.
La liaison spécifique représente 90 ss de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (cil)
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 800 nM.
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 800 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95% O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
Les composés sont étudiés à une concentration de 1 uM. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM à 10 uM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1uM.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de 1 invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des instabilités vessicales et en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour.
Claims (4)
1. Composés de benzimidazole de formule générale (I)
dans laquelle:
A représente un atome d'azote ou un groupe CH,
B représente un groupe cyclo Ces alkyle, ou un groupe de formule (Y)
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe C14 alcoxy, ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
R6 représente un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor ou chlore, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy,
R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R6,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, ou un groupe phényle,
C14 di(alkylsulfonyl)amino, un groupe C4 alkylamino, un groupe C14 dialkylamino, ou un groupe C14 alkylcarbonylamino,
R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que chlore ou fluor, ou un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C14 alkylsulfonylamino, un groupe
Z représente un atome d'azote ou un groupe CH,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV)
dans laquelle R1, A et B sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un halogène tel que chlore ou brome, avec un composé de formule (V)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on fait réagir un composé de formule (VI)
dans laquelle R1, A et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (VII)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et L représente un groupe partant ou bien on fait réagir un composé de formule générale (VIII)
dans laquelle R1, A, B, et X sont tels que définis dans la revendication 1, avec soit un halogénure d'alkyle de formule générale (IX), soit un aldéhyde ou une cétone de formule générale (X) en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium et éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, ou soit un chlorure d'acide de formule générale (XI), le carbonyle étant ensuite réduit par un hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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