FR2786179A1 - Composes quaternaires de piperidine antagonistes du recepteur ccr-3, composition pharmaceutique les contenant, leur utilisation et leur preparation - Google Patents

Composes quaternaires de piperidine antagonistes du recepteur ccr-3, composition pharmaceutique les contenant, leur utilisation et leur preparation Download PDF

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Abstract

Cette invention a trait à certains sels quaternaires de pipéridine de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) qui sont des antagonistes du récepteur CCR-3, aux compositions pharmaceutiques les contenant, aux procédés pour leur utilisation et aux procédés pour préparer ces composés.

Description

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Cette invention a trait à certains sels quaternaires de pipéridine qui sont des antagonistes du récepteur CCR-3, aux compositions pharmaceutiques les contenant, aux procédés pour leur utilisation et aux procédés pour préparer ces composés.
L'éosinophilie tissulaire est une caractéristique d'un certain nombre d'états pathologiques tels que l'asthme, la rhinite, l'eczéma et les maladies parasitaires (voir Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323: 1033 à 1039 (1990) et Kay, A. B. et Corrigan, C.J. Br.
Med. Bull. 48:51-64 (1992)). Dans l'asthme, l'activation et l'accumulation des éosinophiles sont associées à une lésion à l'épithélium bronchique et l'hypersensibilité aux médiateurs constricteurs. Les chimiokines telles que RANTES, l'éotaxine et MCP-3 sont connus pour activer les éosinophiles ((voir Baggiolini, M. et Dahinden, C.A.
Immunol. Today. 15 :127 133 (1994), Rot, A.M. et al. J.
Exp. Med. 176,1489 à 1495 (1992) et Ponath, P. D. et al.
J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604 à 612 (1996)).
Toutefois, à la différence de RANTES et MCP-3 qui induisent également la migration d'autres types de cellules leucocytes, l'éotaxine est sélectivement chimiotactique pour les éosinophiles ((voir GriffithJohnson, D. A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun.
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197 :1167 (1993) et Jose, P. J. et al. Biochem. Biophy.
Res. Commun. 207, 788 (1994)). On a observé l'accumulation spécifique d'éosinophiles au site d'administration de l'éotaxine que ce soit par injection intradermique ou intrapéritonéale ou inhalation d'aérosol ((voir Griffith-Johnson, D. A. et al. Biochem. Biophy. Res.
Commun. 197 :1167 (1993); Jose, P. J. et al. J. Exp. Med.
179,881 à 887 (1994); Rothenberg, M. E. et al. J. Exp.
Med. 181,1211 (1995) et Ponath, P.D. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604 à 612 (1996)).
On a utilisé des glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, la méthprednisolone et l'hydrocortisone , pour traiter de nombreux troubles liés aux éosinophiles, incluant l'asthme bronchique (R. P. Schleimer et al., Am.
Rev. Respir. Dis., 141,559 (1990) ). On pense que les glucocorticoïdes inhibent la survie des éonisophiles à médiation IL-5, IL-3 dans ces maladies. Toutefois, une utilisation prolongée des glucocorticoïdes peut conduire à des effets secondaires tels que le glaucome, l'ostéoporose et le retard de croissance chez les patients (voir Hanania N. A. et al., J. Allergy and Clin.
Immunol., Vol. 96,571 à 579 (1995) et Saha M.T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2,138 à 142 (1997)). Il est donc souhaitable d'avoir un autre moyen de traitement des maladies liées aux éosinophiles sans subir ces effets secondaires non souhaitables.
Récemment, on a identifié le récepteur CCR-3 en tant que récepteur de chimiokine principal que les éosinophiles utilisent pour leur réponse à l'éotaxine, RANTES et MCP-3. Lorsqu'il est transfecté dans une souche de lymphome pré-fi murin, CCR-3 se liait à l'éotaxine, RANTES et MCP-3 et conférait des réponses chimiotactiques sur ces cellules à l'éotaxine, RANTES et MCP-3 (voir Ponath, P.D. et al. J Exp. Med. 183,2437 à 2448 (1996) ). Le récepteur CCR-3 est exprimé~sur la
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surface des éosinophiles, des cellules T (sous-type Th-2), des basophiles et mastocytes et est hautement sélectif pour l'éotaxine.
Des études ont montré qu'un prétraitement des éosinophiles avec un mAb anti-CCR-3 inhibe complètement le chimiotactisme des éosinophiles à l'éotaxine, RANTES et MCP-3 (voir Heath H. et al. J. Clin. Invest. , Vol.
99, #2,178 à 184 (1997) ). WO 98/04554 décrit des analogues de pipéridine qui sont des antagonistes du récepteur CCR-3.
Bloquer la capacité du récepteur CCR-3 de se lier à RANTES, MCP-3 et à éotaxine et empêcher ainsi l'engagement d'éosinophiles pourrait subvenir aux besoins du traitement des maladies inflammatoires à médiation éosinophile.
Par conséquent, la présente invention concerne de nouveaux sels quaternaires de pipéridine qui sont capables d'inhiber la liaison de l'éotaxine au récepteur CCR-3 et de fournir ainsi un moyen pour combattre les maladies induites par les éosinophiles, telles ,que l'asthme.
Dans un premier aspect, cette invention fournit des composés choisis dans les groupes des composés représentés par la formule (I):
Figure img00030001

dans laquelle:
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un de T et U représente -N+R5- où R5 est un groupe alkyle, halogénoalkyle, cyanoalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, amidoalkyle, sulfonylaminoalkyle, ou aralkyle et l'autre représente-CH-; X- représente un contre-ion acceptable sur le plan pharmaceutique; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; m est un nombre entier de 0 à 3 à condition que lorsque
T représente -N+R5- alors m vaut au moins 1; Ar et Ar1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe aryle ou hétéroaryle; F représente un groupe alkylène, alcénylène, ou une liaison ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; ou bien R conjointement avec, soit R5, soit R4, et les atomes auxquels ils sont attachés, forme un carbocycle ou un hétérocycle; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, ou hétéroaralkyloxy ;
Figure img00040001

E représente -C (O) N (R6) -, -S02N (R6) -, -N (R7) C (0) N (R6) -, -N(R7)SO2N(R6)-, -N(R7)C(S)N(R6)-, -N(R7)C(O)- ou -N(R7)SO2- où: R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle,
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aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, ou -(alkylène)-C-(0)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, ou hétéroaralkyloxy ; Q représente -CO- ou une chaîne alkylène éventuellement interrompue par -C(O)-, -NR8-, -O-, -S(O)0 à 2-, C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S02-, -S02N(R8)-,
Figure img00050001

- N ( R 9 ) C ( O ) N ( R 1 ) - , -N ( R 9 ) S O 2 N ( R I ) - ou -N(R9)C(S)N(R10)- où :
R8, R9 et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, ou - (alkylène) -C (0) -Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, où- hétéroaralkyloxy ; et les promédicaments, les isomères individuels, les mélanges d'isomères, et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique.
Dans un deuxième aspect, cette invention fournit des compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé de formule (I) ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
Dans un troisième aspect, cette invention fournit un procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère pouvant être traitée par l'administration d'un antagoniste du récepteur CCR-3, comprenant-l'administration
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d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé de formule (I) ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique. Les maladies incluent les maladies respiratoires telles que l'asthme.
Dans un quatrième aspect, cette invention fournit un procédé pour la préparation de composés de formule (I).
Sauf indication contraire, les termes suivants utilisés dans la description et les revendications ont les significations données ci-dessous: "Alkyle" désigne un radical hydrocarbure monovalent saturé linéaire de un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarbure monovalent saturé ramifié de trois à six atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, 2-propyle, pentyle, et analogues.
"Alcényle" désigne un radical hydrocarbure monovalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarbure monovalent ramifié de trois à six atomes de carbone contenant au moins une double liaison, par exemple, éthényle, propényle, et analogues.
"Alkylène" désigne un radical hydrocarbure divalent saturé linéaire de un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarbure divalent saturé ramifié de trois à six atomes de carbone, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène, et analogues.
"Alcénylène" désigne un radical hydrocarbure divalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarbure divalent ramifié de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une double liaison, par exemple, éthénylène, 2,4-pentadiénylène, et analogues.
"Acyle" désigne un radical -C(O)R où R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaralkyle ou
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hétéroaryle, par exemple, acétyle, benzoyle, thénoyle, et analogues.
"Acyloxy" désigne un radical -OC(O)R où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué, par exemple, acétoxy, benzoyloxy, et analogues.
"Acylamino" désigne un radical -NRC(O)R' où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué, par exemple, acétylamino, trifluoroacétylamino, benzoylamino, méthylacétylamino, et analogues.
"Halogéno" désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro et chloro.
"Halogénoalkyle" signifie un groupe alkyle substitué avec un ou plusieurs atomes halogénés identiques ou différents, par exemple, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, et analogues.
"Cycloalkyle" désigne un radical hydrocarbure cyclique monovalent saturé de trois à six carbones cycliques, par exemple, cyclopropyle, cyclohexyle, et analogues.
"Carbocycle" désigne un groupe cyclique, saturé, de 3 à 6 atomes cycliques dans lequel tous les atomes cycliques sont du carbone, par exemple, cyclopentyle, cyclohexyle, et analogues.
"Amino monosubstitué" désigne un radical-NHR où R représente un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué, par exemple, méthylamino, (1méthyléthyl)amino, phénylamino, et analogues.
"Amino disubstitué" désigne un radical -NRR' où R et R' représentent indépendamment un groupe alkyle, alcényle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou
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phényle éventuellement substitué. Des exemples représentatifs incluent mais n'y sont pas limités, diméthylamino, méthyléthylamino, di(l-méthyléthyl)amino, et analogues.
"Aryle" désigne un radical hydrocarbure aromatique monocyclique ou bicyclique monovalent de 6 à 10 atomes cycliques, et éventuellement substitué indépendamment avec un ou plusieurs substituants, de préférence un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, alcoxy, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, acylamino, hydroxylamino, amidino, guanidino, cycanoguanidinyle, hydrazino, hydrazido,-OR [où R représente un atome d'hydrogène, un groupe halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle] , -S(O)nR [où n est un nombre entier de 0 à 2 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino mono- ou disubstitué], -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), -C(O)R (où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué), -COOR (où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), -(alkylène)COOR (où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, ou hétéroaralkyle), méthylènedioxy 1,2-éthylènedioxy, -CONR'R" ou -(alkylène)CONR'R" (où R' et R" sont
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indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, halogénoalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle et hétéroaralkyle). De façon plus spécifique, le terme aryle inclut, mais ne s'y limite pas, phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, et leurs dérivés.
"Phényle éventuellement substitué" désigne un groupe phényle qui est éventuellement substitué indépendamment avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, halogéno, nitro, cyano,-OR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-NRR' (où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -CONR'R" (où R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle).
"Hétéroaryle" désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique monovalent de 5 à 10 atomes cycliques contenant un, deux, ou trois hétéroatomes cycliques choisis dans N, 0, ou S, les atomes cycliques restants étant C. Le radical aromatique est éventuellement substitué indépendamment avec un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué, acylamino, hydroxyamino, amidino, guanidino, cyanoguanidinyle, hydrazino, hydrazido,-OR [où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué], -S(O)nR [où n représente un nombre entier de 0 à 2 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement
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substitué, amino, amino mono- ou disubstitué], -C(O)R (où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle ou phényle éventuellement substitué), -COOR (où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ou phényle éventuellement substitué), -(alkylène)COOR (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué), méthylènedioxy, 1,2-éthylènedioxy, -CONR'R" ou -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, halogénoalkyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué). De façon plus spécifique, le terme hétéroaryle inclut, mais ne s'y limite pas, pyridyle, pyrrolyle, thiophène, pyrazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, indolyle, carbazolyle, azaindolyle, benzofuranyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, purinyle, quinoléinyle, benzopyranyle, et leurs dérivés.
"Hétérocycle" ou "hétérocyclyle" désigne un radical cyclique saturé ou insaturé de 3 à 8 atomes cycliques dans lequel un ou deux atomes cycliques sont des hétéroatomes choisis parmi N, 0 ou S(O)n (où n est un nombre entier de 0 à 2). L'hétérocycle peut être éventuellement substitué indépendamment avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, acylamino, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué,-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-XR (où X représente 0 ou S(0)n, où n est un nombre entier de 0 à 2 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle) ou -CONR'R" (où R' et R" sont indépendamment choisis parmi un hydrogène ou un groupe alkyle). Des exemples
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représentatifs incluent, mais n'y sont pas limités, les groupes tétrahydropyranyle, pipéridino, l-(4-chloro- phényl)pipéridino, et analogues.
"Héréroalkyle" désigne un radical alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle tel que défini ci-dessus, portant un substituant contenant un hétéroatome choisi parmi N, 0, S(0)n où n est un nombre entier de 0 à 2.
Des substituants représentatifs incluent -NRaRb, -ORa ou -S(O)nRc, dans lesquels n est un nombre entier de 0 à 2, Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, pyridyle,-COR (où R représente un groupe alkyle ou alcoxy) ou aminoalkyle, Rb représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, -S02R (où R représente un groupe alkyle ou hydroxyalkyle), -S02NRR' (où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-CONR'R", (où R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué. Des exemples représentatifs incluent, mais n'y sont pas limités, les groupes 2-méthoxyéthyle, benzyloxyméthyle, et analogues.
"Hydroxyalkyle" désigne un radical hydrocarbure monovalent linéaire de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarbure monovalent ramifié de trois à six atomes de carbones substitué avec un ou deux groupes hydroxy, à condition que si deux groupes hydroxy sont présents, ils ne le sont pas en même temps sur le même atome de carbone. Des exemples représentatifs incluent, mais n'y sont pas limités, les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 1-(hydroxyméthyl)-2méthylpropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-
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hydroxybutyle, 2,3-dihydroxypropyle, l-(hydroxyméthyl)- 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxybutyle, 3,4-dihydroxybutyle et 2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyle, de préférence les groupes 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxypropyle, et 1-(hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle, de préférence les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2,3-dihydroxypropyle, et 4-hydroxybutyle.
"Aminoalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un ou deux groupes amino, par exemple, 2-aminoéthyle, 2-aminopropyle, 3-aminopropyle, 1-(aminométhyl)-2-méthylpropyle, et analogues.
"Amidoalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe -NRCORa où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et Ra représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, par exemple, -(CH2)2NHCOCH3, -(CH2)3NHCOCH3, et analogues.
"Sulfonylaminoalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe -NRS02Ra, par exemple -(CH2)2NHS02CH3, -(CH2)3NHS02CH3, -(CH2)2NHS02C2H5, et analogues.
"Carboxyalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe carboxy, par exemple, carboxyméthyle, 2-carboxyéthyle, 2-carboxypropyle, 3-carboxypropyle, 1-(carboxyméthyl)-2-méthylpropyle, et analogues.
"Alcoxycarbonylalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe-COOR où R représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, par exemple, 2-méthoxycarbonyléthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, 3-éthoxycarbonylpropyle, 3-méthoxycarbonylpropyle, et analogues.
"Alcoxyalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe alcoxy, par exemple, méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-méthoxypropyle, 3-
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méthoxypropyle, 1-(méthoxyméthyl)-2-méthylpropyle, et analogues.
"Cyanoalkyle" désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, portant un groupe cyano, par exemple, 2-cyanoéthyle, 2-cyanopropyle, 3-cyanopropyle, 1-(cyano- méthyl)-2-méthylpropyle, et analogues.
"Cycloalkylalkyle" désigne un radical -RaRb où Ra représente un groupe alkylène et Rb représente un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, par exemple, cyclopropylméthyle, cyclohexylpropyle, 3-cyclohexyl-2méthylpropyle, et analogues.
"Aralkyle" désigne un radical -RaRb où Ra représente un groupe alkylène et Rb représente un groupe aryle tel que défini ci-dessus, par exemple, benzyle, phényléthyle, 3-(3-chlorophényl)-2-méthylpentyle, et analogues.
"Hétéroaralkyle" désigne un radical -RaRb où Ra représente un groupe alkylène et Rb représente un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, par exemple, pyridin-3-ylméthyle, 3-(benzofuran-2-yl)propyle, et analogues.
"Hétérocyclylalkyle" désigne un radical -RaRb où Ra représente un groupe alkylène et Rb représente un groupe hétérocyclylique tel que défini ci-dessus, par exemple, tétrahydropyran-2-ylméthyle, 4-méthylpipérazin- 1-yléthyle, et analogues.
"Alcoxy", "halogénoalkyloxy", "aryloxy", "hétéroaryloxy", "aralkyloxy", ou "hétéroaralkyloxy" désigne un radical-OR où R représente, respectivement, un groupe alkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle, ou hétéroaralkyle, tel que défini ci-dessus, par exemple, méthoxy, phénoxy, pyridin-2-yloxy, benzyloxy, et analogues.
"Eventuel" ou "éventuellement" signifie que l'événement ou la circonstance décrit ultérieurement peut
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mais n'a pas besoin de se produire, et que la description inclut les cas où l'événement ou la circonstance se produit et les cas dans lesquels cela ne se fait pas. Par exemple, "groupe hétérocyclo éventuellement mono- ou di-substitué avec un groupe alkyle" signifie que l'alkyle peut mais n'a pas besoin d'être présent, et la description inclut des situations où le groupe hétérocyclo est mono- ou disubstitué avec un groupe alkyle et les situations où le groupe hétérocyclo n'est pas substitué avec un groupe alkyle.
"Groupe amino-protecteur" se réfère à ceux des groupes organiques destinés à protéger les atomes d'azote contre des réactions non souhaitables pendant les modes opératoires de synthèse par exemple, les groupes benzylbenzyloxycarbonyle (CBZ), t-butoxycarbonyle (BOC), trifluoroacétyle, et analogues.
Les composés qui possèdent la même formule moléculaire mais diffèrent par la nature ou dans la séquence de liaisons de leurs atomes ou dans la disposition de leurs atomes dans l'espace sont appelés "isomères". Les isomères qui diffèrent dans la disposition de leurs atomes dans l'espace sont appelés "stéréoisomères". Les stéréoisomères qui ne sont pas les images miroir l'un de l'autre sont appelés "diastéréomères" et ceux qui sont des images miroir non superposables l'un de l'autre sont appelés "énantiomères". Quand un composé présente un centre asymétrique, par exemple, lorsqu'un atome de carbone est lié à quatre groupes différents, une paire d'énantiomères est possible. Un énantiomère peut être caractérisé par la configuration absolue de son centre asymétrique et est décrit par les règles de séquençage R et S de Cahn et Prelog, ou par la manière dans laquelle la molécule tourne le plan de lumière polarisée et désignée comme dextrogyre ou lévogyre (à savoir, comme isomères
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respectivement (+) ou (-)). Un composé chiral peut exister soit en tant qu'énantiomère individuel, soit en tant que mélange de ceux-ci. Un mélange contenant des proportions égales des énantiomères est nommé un "mélange racémique".
Les composés de cette invention peuvent posséder un ou plusieurs centres asymétriques ; tels composés peuvent donc être produits en tant que stéréoisomères (R) ou (S) individuels ou en tant que mélanges de ceuxci. Par exemple, si les substituants R3 et R4 dans un composé de formule (I) sont différents, alors le carbone auquel ils sont attachés est un centre asymétrique et le composé de formule (I) peut exister en tant que stéréoisomère (R) ou (S) . Sauf indication contraire, la description ou désignation d'un composé particulier dans la description et les revendications est destinée à inclure à la fois les énantiomères individuels et leurs mélanges, racémiques ou autres. Les procédés pour la détermination de la stéréochimie et la séparation des stéréoisomères sont bien connus dans la technique (voir la discussion dans le chapitre 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Un "excipient acceptable sur le plan pharmaceutique" désigne un excipient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable, et inclut un excipient qui est acceptable aussi bien pour une utilisation vétérinaire que pour une utilisation pharmaceutique humaine.
"Un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique" tel qu'utilisé dans la description et les revendications inclut à la fois un ou plus qu'un tel excipient.
Un "contre-ion acceptable sur le plan pharmaceutique" désigne un ion ayant une charge opposée à
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celle de la substance avec laquelle il est associé et qui est acceptable sur le plan pharmaceutique. Des exemples représentatifs incluent, mais n'y sont pas limités, les ions chlorure, bromure, iodure, méthanesulfonate, p-tolylsulfonate, trifluoroacétate, acétate, et analogues.
Un "sel acceptable sur le plan pharmaceutique" d'un composé désigne un sel qui est acceptable sur le plan pharmaceutique et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée de la molécule mère. De tels sels incluent: (1) les sels d'addition d'acide, formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, et analogues ; formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2- éthanedisulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide 4-méthylbicyclo[2.2.2]oct-2-ène-1-carboxylique, l'acide glucoheptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy- 2-ène-1-carboxylique), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide sali-
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cylique, l'acide stéarique, l'acide muconique, et analogues; ou (2) les sels formés quand un proton acide présent dans la molécule mère soit est remplacé par un ion métal, par exemple, un ion de métal alcalin, un ion alcalino-terreux, ou un ion aluminium; soit se coordonne avec une base organique telle que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la trométhamine, la N-méthylglucamine, et analogues.
"Groupe quittant" possède la signification associée de manière classique avec lui dans la chimie organique de synthèse, à savoir, un atome ou groupe capable d'être déplacé par un nucléophile et inclut les radicaux halogène, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, ester, ou amino tel que chloro, bromo, iodo, mésyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, méthoxy, N,O-diméthylhydroxylamino, et analogues.
"Promédicaments" désigne tout composé qui libère un médicament parent actif selon la formule (I) in vivo lorsqu'un tel promédicament est administré à un sujet mammifère. On prépare les promédicaments d'un composé de formule (I) en modifiant les groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I) d'une manière telle que les modifications peuvent être coupées in vivo pour libérer la molécule mère. Les promédicaments incluent les composés de formule (I) dans laquelle un groupe hydroxy, sulfhydryle ou amino dans le composé (I) est lié à tout groupe quelconque qui peut être coupé in vivo pour régénérer, respectivement, le groupe hydroxyle, amino, ou sulfhydryle libre. Des exemples de promédicaments incluent, mais n'y sont pas limités, les esters (par exemple, les dérivés d'acétate, de formiate et de benzoate), les carbamates (par exemple, le N,Ndiméthylaminocarbonyle) des groupes fonctionnels hydroxy dans les composés de formule (I), et analogues.
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"Traiter" ou "traitement" d'une maladie inclut: (1) d'empêcher la maladie, à savoir amener les symptômes cliniques de la maladie à ne pas se développer chez un mammifère qui peut être exposé ou prédisposé à la maladie mais qui n'éprouve ou ne présente pas encore de symptômes de la maladie, (2) d'inhiber la maladie, à savoir, arrêter ou réduire le développement de la maladie ou ses symptômes cliniques, ou (3) de faire disparaître la maladie, à savoir, entraîner la régression de la maladie ou de ses symptômes cliniques.
Une "quantité efficace sur le plan thérapeutique" désigne la quantité d'un composé qui, lorsqu'administré à un mammifère pour traiter une maladie, est suffisante pour effectuer un tel traitement pour la maladie. La "quantité efficace sur le plan thérapeutique" variera en fonction du composé, de la maladie et sa gravité et de l'âge, du poids, etc., du mammifère à traiter.
La nomenclature utilisée dans cette demande .est généralement basée sur les recommandations de l'IUPAC, par exemple, un composé de formule (I) dans laquelle T représente -N+R5-, U représente le carbone, m vaut 1, R, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène, R représente le groupe 1-méthyléthyle, R5 représente le groupe éthyle, X représente un iodure, E représente -NHC(O)NH-, F représente une liaison, Q représente -CH2-, Ar représente le groupe 3,4,5-triméthoxyphényle, Ar1 représente le groupe 3,4-chlorophényle et la stéréochimie au niveau du carbone auquel R3 et R4 sont attachés est R, est nommé, l' iodure de 4- ( 3, 4-dichloro-
Figure img00180001

benzyl)-1-éthyl-1-(3-méthyl-2(R)-[3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)uréido]butyl}pipéridinium;
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un composé de formule (I) dans laquelle T représente -N+R5-, U représente le carbone, m vaut 1, R, R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R4 représente le groupe 1-méthyléthyle, R5 représente le groupe méthyle, X représente un chlorure, E représente -C(0)NH-, F représente une liaison, Q représente -CH2-, Ar représente le groupe 4-(2-aminoéthyl)phényle, Ar1 représente le groupe 3,4-chlorophényle et la stéréochimie au niveau du carbone auquel R3 et R4 sont attachés est R, est nommé, le chlorure de 1-{2-(R)- [4-(2-aminoéthyl)benzoylamino]-3-méthylbutyl}-4-(3,4- dichlorobenzyl)-l-méthylpipéridinium.
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Les composés représentatifs de cette invention sont tels que suit: I. Les composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T = -N+R5-; U = carbone; m = 1; R=R1=R2=R3=hydrogène; F = liaison ; = -CH2-; E = -C(O)NH- et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont:
Figure img00200001
Figure img00200002

Com- Stéréo- Spectre Com- Stéréo- R4 p5 Air1 de masse Corn- Stéréo- Arl de masse posé chimie n chimie ~,#===~~~======================= ====== m/e
Figure img00200003
<tb>
<tb> 1 <SEP> (R) <SEP> 4-méthyl- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Méthyle <SEP> C1 <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 461
<tb> phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 2 <SEP> (R) <SEP> 4-méthyl- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Méthyle <SEP> TFA <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 461
<tb> phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 4-[2-(t-butoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 604
<tb> 3 <SEP> (R) <SEP> carbonylamino) <SEP> - <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> phényle
<tb> éthyl)]phényle
<tb> 3,4-dichloro-
<tb> (R) <SEP> 4-(2-amino- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Méthyle <SEP> Cl <SEP> phényle <SEP> 490
<tb> éthyl)phényle <SEP> éthyle <SEP> .HCl
<tb> 5 <SEP> (S) <SEP> 4-méthyl- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Méthyle <SEP> Cl <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 461
<tb> (S) <SEP> phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb>
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Figure img00210001
<tb> 6 <SEP> (R) <SEP> 4-(2-amino- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> C1 <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 504
<tb> éthyl)phényle <SEP> éthyle <SEP> y <SEP> phényle
<tb> .HC1
<tb> 4-[2-(t-butoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 604
<tb> (S) <SEP> carbonylamino)- <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> phényle
<tb> éthyl)] <SEP> phényle
<tb> 3,4-dichloro-
<tb> 4-(2-amino- <SEP> 1-méthylEthyle <SEP> Cl <SEP> 504
<tb> 8 <SEP> (S) <SEP> phényle
<tb> (S) <SEP> éthyl)phényle <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> phényle <SEP> 504 <SEP>
<tb> .HC1
<tb> (S) <SEP> 4-(2-amino- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> Cl <SEP> 3,4-dichloro- <SEP> 490
<tb> éthyl)phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> .HC1
<tb>
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II. Les composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T = carbone; U = -N+RS-; m = 0 ; R=Rl=R2=R3=R4=hydrogène; F = liaison ; = -CH2-; E = -C(O)NH- et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont:
Figure img00220001
Figure img00220002
<tb> Spectre
<tb> Com- <SEP> Stéréo- <SEP> Ar <SEP> R5 <SEP> x- <SEP> Ar1 <SEP> de <SEP> masse
<tb>
Figure img00220003

posé chimie ==~~~====~======= =====0====== ==== mie
Figure img00220004
<tb> n <SEP> =====================
<tb> (RS) <SEP> 4-amino-5-chloro- <SEP> méthyle <SEP> I <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 470
<tb> ( <SEP> ' <SEP> 2-méthoxyphényle <SEP> @
<tb>
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III. Les composés représentatifs de formule (I) dans laquelle T = -N+R5-; U = carbone ; m = 1 ; R=R1=R2=R3=hydrogène; F = liaison ; Q = -CH2-; E = -NHC(O)NH- et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont:
Figure img00230001
Figure img00230002
<tb> , <SEP> p.f. <SEP> Spectre
<tb> Com- <SEP> Stéréo- <SEP> Ar <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> X- <SEP> Ar1 <SEP> p.f. <SEP> de
<tb> posé <SEP> chimie <SEP> masse
<tb> n <SEP> m/e
<tb>
Figure img00230003

~=~===========================-==== 3, 4-
Figure img00230004
<tb> 1 <SEP> (R) <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 566
<tb> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 3,4-
<tb> 2 <SEP> (R) <SEP> 3-méthoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 506
<tb> phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 3,4-
<tb> 3 <SEP> (R) <SEP> 3,5-diméthoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 536
<tb> Phényle <SEP> Phényle <SEP> phényle
<tb> 3,4-
<tb> 4 <SEP> (R) <SEP> 3-acétyl- <SEP> 1,1-di- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichlorophényle <SEP> méthyléthyle <SEP> phényle
<tb>
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Figure img00240001
<tb> z== <SEP> ~~~~~= <SEP> ~~ <SEP> 3,4-
<tb> (R) <SEP> 3,5-diméthoxy- <SEP> 1,1-di- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro-
<tb> (R) <SEP> phényle <SEP> méthyléthyle <SEP> phényle
<tb> (R) <SEP> 3-acétyl- <SEP> 1-méthyl- <SEP> dichloro-
<tb> (R) <SEP> phényle <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> dichloro- <SEP> 520
<tb> (R) <SEP> phényle <SEP> ethyle <SEP> phényle
<tb> 3-méthoxy- <SEP> 1,1-di- <SEP> Ethyle <SEP> 3,4-
<tb>
Figure img00240002

(R) phényle méthyl- Ethyle dichloro- (R) phényle methyl- phényle éthyle phényle éthyle 3,4
Figure img00240003
<tb> 3-méthoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 3,4-
<tb> (R) <SEP> carbonyl- <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> phényle <SEP> 534
<tb> phényle <SEP> phényle
<tb> 9 <SEP> (R) <SEP> 2,5-dimétoxy- <SEP> 1,1- <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> 3,4-
<tb> 9 <SEP> (R) <SEP> phényle <SEP> diméthyl- <SEP> Ethyle <SEP> phényle
<tb> éthyle <SEP> phényle
<tb> ,#> <SEP> 2,3,4-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 3,4-
<tb> 10 <SEP> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 566
<tb> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> ethyle <SEP> phényle
<tb> 3-carboxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 3,4-
<tb> 11 <SEP> (R) <SEP> phényle <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> dichloro- <SEP> 520
<tb>
Figure img00240004

(R) phényle ethyle Ethyle phényle phényle
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001
<tb> 1,1-di- <SEP> 3,4-
<tb> 12 <SEP> (R) <SEP> 2-éthylphényle <SEP> méthyl- <SEP> Ethyle <SEP> phényle
<tb> éthyle <SEP> phényle
<tb> i-3 <SEP> ici <SEP> 3-méthoxy- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 3,4-
<tb> 13 <SEP> (S) <SEP> phényle <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> dichloro- <SEP> 506
<tb> ($) <SEP> phényle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 3,4-
<tb> 14 <SEP> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> Méthyle <SEP> dichloro-
<tb>
Figure img00250002

(R) méthoxyphényle éthyle phényle JS phényle 3-méthoxy- 1-méthyl- Méthvle 3, 4 {R) phényle éthyle Méthyle dichloro- (R) phényle éthyle phényle phényle éthyle phényle 16 ,n, 3,4,5-tri- 1-méthyl- , , 2- Cl dichloro- 3,4,5-tri- éthyle hydroxy- dichloro-
Figure img00250003
<tb> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> éthyle <SEP> phényle
<tb> 1-7 <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> éthoxy- <SEP> 3,4-
<tb> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> carbonyl <SEP> I <SEP> dichloro-
<tb> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> -méthyle <SEP> phényle
<tb> 3,4-
<tb> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> 131 <SEP> à
<tb> 18 <SEP> (R) <SEP> Benzyle <SEP> I <SEP> dichlorométhoxyphényl <SEP> éthyle <SEP> 207
<tb> phényle
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001
<tb> 3,4- <SEP> 102 <SEP> '
<tb> 19 <SEP> (R) <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> H <SEP> Méthyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 102 <SEP> à
<tb> 19 <SEP> (R) <SEP> 18
<tb> méthoxyphényle <SEP> 108
<tb> phényle
<tb> on <SEP> (R) <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> éthyle <SEP> Ethyle <SEP> I <SEP> dichloro-
<tb> 20 <SEP> (R)
<tb> méthoxyphényle <SEP> éthyle
<tb> phényle
<tb> 3,4-
<tb> 21 <SEP> (R) <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Méthyle <SEP> I <SEP> dichloro- <SEP> 123,7
<tb> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> phényle <SEP> à <SEP> 138
<tb> (R) <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 1-méthyl- <SEP> Carboxy- <SEP> dichloro-
<tb> 22 <SEP> (R) <SEP> méthoxyphényle <SEP> éthyle <SEP> méthyle <SEP> phényle
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
Tandis que l'on a donné la définition la plus large de cette invention, on préfère certains composés de formule (I).
(I) Un groupe de composés préféré est celui dans lequel:
T représente -N+R5- dans laquelle R5 est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, de préférence méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, de manière tout particulièrement préférée méthyle, éthyle, ou 2-hydroxyéthyle; m vaut 1;
R, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène;
F représente une liaison;
Q représente une chaîne alkylène, de manière plus particulièrement préférée méthylène ou éthylène, de manière tout particulièrement préférée méthylène.
Dans ce groupe (I), un groupe de composés plus particulièrement préféré est celui dans lequel: (A) E représente -C(O)NH-; et
R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle, de préférence 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxy- éthyle, de manière plus particulièrement préférée 1méthyléthyle ou 1,1-diméthyléthyle.
Dans les groupes préférés et plus particulièrement préférés, un groupe de composés encore plus particulièrement préféré est celui dans lequel: la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel les groupes R3 et R4 sont attachés est (R);
Ar représente un cycle aryle ou hétéroaryle, de préférence un cycle pyridin-2-yle, pyridin-3-yle,
<Desc/Clms Page number 28>
quinoléin-3-yle ou 5-méthylthiophén-2-yle ou un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R représente un groupe alkyle), -S02R (où R représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), de manière plus particulièrement préférée un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -S02Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)- amino-3-méthylbutyrylamino] éthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, diméthylamno- carbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle, ou diméthylamino, de manière tout particulièrement préférée phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylaminophényle, 3,4-méthylènedi- oxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)- éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]- éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthylphényle, 4-
<Desc/Clms Page number 29>
acétylaminométhylphényle, 4-méthylsulfonylaminophényle, 4-méthylsulfonylaminométhylphényle ou 4-aminophényle; et
Ar1 représente un cycle aryle ou hétéroaryle, de préférence 1-acétylindol-3-yle, 3-méthylbenzothiophén-2yle, 5-nitrothiophén-3-yle ou un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué, de manière plus particulièrement préférée un cycle phényle substitué avec un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro, de manière tout particulièrement préférée 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro- 4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
(B) Un autre groupe de composés plus particulièrement préféré parmi les groupes (I) est celui dans lequel :
E représente -NHC(O)NH-; et
R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle, de préférence 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxy- éthyle, de manière plus particulièrement préférée 1méthyléthyle ou 1,1-diméthyléthyle.
Dans les groupes préférés et plus particulièrement préférés, un groupe de composés encore plus particulièrement préféré est celui dans lequel: la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone auquel les groupes R3 et R4 sont attachés est (R);
Ar représente un cycle aryle ou hétéroaryle, de préférence un cycle pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, quinoléin-3-yle ou 5-méthylthiophén-2-yle ou un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou ltrois
<Desc/Clms Page number 30>
substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R représente un groupe alkyle), -S02R (où R représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), de manière plus particulièrement préférée un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, acétylamino, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -S02Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle, ou diméthylamino, de manière tout particulièrement préférée phényle, 3-méthoxyphényle, 3-méthylsulfonylphényle, 3-diméthylaminophényle, 3-acétylaminophényle, 3-acétylphényle, 3-[(2-acétylamino)éthyl]phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthylphényle, 3-diméthylaminocarbonylphényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthylphényle, 3-méthylsulfonylaminophényle, 3-méthylsulfonylaminométhylphényle ou 3-aminophényle ; etAr1 représente un cycle aryle ou hétéroaryle, de préférence 1-acétylindol-3-yle, 3-méthylbenzothiophén-2-
<Desc/Clms Page number 31>
yle, 5-nitrothiophén-3-yle ou un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué, de manière plus particulièrement préférée un cycle phényle substitué avec un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro, de manière tout particulièrement préférée 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro- 4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
(II) Un autre groupe de composés préféré est celui dans lequel:
R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle, de préférence 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1-hydroxyéthyle ou 2-hydroxy- éthyle, de manière plus particulièrement préférée 1-méthyléthyle ou 1,1-diméthyléthyle.
(III) Encore un autre groupe de composés préféré est celui dans lequel:
E représente -C(O)N(R6)- ou -N(R7)C(O)N(R6)-, de préférence -C(O)NH- ou -NHC(O)NH-.
Des composés plus particulièrement préférés supplémentaires sont un composé de C de formule I dans laquelle:
T représente -N+R5- où R5 représente un groupe alkyle ;
F représente une liaison ; etR, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
<Desc/Clms Page number 32>
1. Le composé de C, dans lequel: m vaut 1;
R5 représente un groupe méthyle ou éthyle; et
Q représente une chaîne méthylène.
2. Le composé de 1., dans lequel E représente -C(O)N(R6)-, -S02N(R6)-, -N(R7)C(O)N(R6)- ou -N(R7)C(O)- où R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène.
3. Le composé de 2., dans lequel E représente -C(O)NH-; et R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
4. Le composé de 3., dans lequel Ar et Ar1 représentent des cycles aryle éventuellement substitués.
5. Le composé de 4., dans lequel:
Ar représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, -COR,(où R représente un groupe alkyle), -S02R (où R représente' un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué,-CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRSO2R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué); et
A1 représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
<Desc/Clms Page number 33>
6. Le constitué de 5., dans lequel:
R4 représente un groupe 1-méthyléthyle, 1,1diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle; et
Ar1 représente un groupe 4-nitrophényle, 4trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
7. Le composé de 6., dans lequel:
Ar représente un groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylaminophényle, 4-diméthylaminocarbonylphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)- éthyl]phényle, 4-(2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]- éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle), 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthylphényle, 4-acétylaminométhylphényle, 4-méthylsulfonylaminophényle, 4-méthylsulfonylaminométhylphényle ou 4-aminophényle.
8. Le composé de 2., dans lequel E représente -NHC(O)NH-; et R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
9. Le composé de 8., dans lequel Ar et Ar1 représentent des cycles aryle éventuellement substitués.
<Desc/Clms Page number 34>
10. Le composé de 9., dans lequel:
Ar représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R représente un groupe alkyle), -S02R (où R représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué,-CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué); et
Ar1 représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
11. Le composé de 10., dans lequel:
R4 représente un groupe 1-méthyléthyle, 1,1diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle; et
Ar1 représente un groupe 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluoro- phényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
12. Le composé de 11., dans lequel:
Ar représente un groupe phényle, 3-méthoxyphényle, 3-méthylsulfonylphényle, 3-diméthylaminophényle, 3acétylaminophényle, 3-acétylphényle, 3-diméthylaminocarbonylphényle, 3-[(2-acétylamino)éthyl]phényle, 3aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxy-
<Desc/Clms Page number 35>
phényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthylphényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthylphényle, 3- méthylsulfonylaminophényle, 3-méthylsulfonylaminométhyl- phényle, ou 3-aminophényle.
13. Le composé de 12., dans lequel:
Ar1 représente un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle;
Ar2 représente un groupe 3,4-dichlorophényle;
R4 représente un groupe 1-méthyléthyle;
R5 représente un groupe méthyle;
X- est un iodure, à savoir l'iodure de 4-(3,4- dichlorobenzyl)-1-méthyl-1-{3-méthyl-2-(R)-[3-(3,4,5triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium.
Des formes de réalisation préférées supplémen- taires sont les composés de D de formule I, dans laquelle:
T représente -N+R5- où R5 est un groupe hydroxy- alkyle ;
F représente une liaison; et
R, R1, R2, et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
1. Le composé de D, dans lequel: m vaut 1;
R5 représente un groupe méthyle ou éthyle ; Q représente une chaîne méthylène.
De plus, les formes de réalisation préférées sont les composés de E de formule I, dans laquelle:
T représente -N+R5- où R5 est un groupe alcoxycarbonylalkyle ;
F représente une liaison; et
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R, R1, R2, et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
1. Le composé de E, dans lequel: m vaut 1;
R5 représente un groupe méthyle ou éthyle ; Q représente une chaîne méthylène.
On peut préparer les composés de la présente invention en de nombreuses manières connues de l'homme de métier. Les procédés préférés incluent, mais n'y sont pas limités, les modes opératoires de synthèse générale décrits ci-dessous.
Les matières de départ et les réactifs utilisés dans la préparation de ces composés sont soit disponibles chez des fournisseurs commerciaux tels que Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Californie, USA), Emka-Chemie, ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA), soit on les prépare à l'aide des procédés bien connus de l' homme de métier en suivant les modes opératoires présentés dans des références telles que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumes 1 à 15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumes 1 à 5 et Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volumes 1 à 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992), et Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ces schémas sont simplement illustratifs de certains procédés à l'aide desquels les composés de cette invention peuvent être synthétisés, et diverses modifications à ces schémas peuvent être faites et seront suggérées à l'homme de métier se référant à cette description.
<Desc/Clms Page number 37>
On peut isoler les matières de départ et les intermédiaires de la réaction et, si souhaité, les purifier en utilisant des techniques classiques incluant, mais ne s'y limitant pas, la filtration, la distillation, la cristallisation, la chromatographie, et analogues. De telles matières peuvent être caractérisées en utilisant des moyens classiques, incluant les constantes physiques et les données spectrales.
Synthèse des composés de formule (I)
En général, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle m, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q, Ar et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans son sens le plus large, en convertissant des dérivés aminoalkyle de formules II(a et b) et des dérivés carboxyalkyle de formules II (c et d) en un composé de formule (la) que l'on convertit ensuite en le sel quaternaire de formule (I) telle que présentée dans la figure 1 ci-dessous.
Figure img00370001
<Desc/Clms Page number 38>
On décrit en détail la synthèse des composés de formules II(a à d) et leur conversion en composés de formules (la) et (I) dans les schémas A à J ci-dessous.
Synthèse des composés de formules II(a à d)
Préparation des composés de formule (lia)
On prépare un composé de formule (IIa) dans laquelle T représente un atome d'azote, m vaut au moins 1 et R, R1, R2, R3, R4, R6, Q et Ar1 sont tels que définis dans leur sens le plus large ci-dessus, tel qu'illustré dans le schéma A ci-dessous.
Schéma A
Figure img00380001
En général, on prépare les composés de formule (lia) en deux étapes en convertissant d'abord un composé de formule 1 en un dérivés d'aminoalkyle N-protégé de formule 2, suivi par l'élimination du groupe amino protecteur en 2, tel que décrit en détail ci-dessous.
On prépare un dérivé d'aminoalkyle N-protégé de formule 2 [dans laquelle PG représente, un groupe amino protecteur (par exemple, tert-butoxycarbonyle' (-BOC),
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benzyloxycarbonyle (CBZ), benzyle, et analogues) et R6 représente un atome d'hydrogène], en faisant réagir un composé de formule 1 avec un composé de formule 3.
PG-N(R6)CR3R4(CHR)m-1X (3) dans laquelle X représente un aldéhyde, une cétone (X = -C (0) R où R représente un groupe alkyle), carboxy ou un dérivé carboxy réactif par exemple, un halogénure d'acide. Les conditions de réaction employées pour la préparation de 2 dépendent de la nature du groupe X. Si X est un groupe aldéhyde ou cétone, on réalise la réaction dans des conditions de réaction d'amination réductrice à savoir, en présence d'un agent réducteur approprié (par exemple, le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, et analogues) et d'un acide organique (par exemple, l'acide acétique glacial, l'acide trifluoroacétique, et analogues) à température ambiante. Les solvants appropriés pour la réaction sont les hydrocarbures halogénés (par exemple, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme, et analogues). Si X représente un groupe carboxy, on réalise la réaction en présence d'un agent de couplage approprié (par exemple, le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, le 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et analogues) dans un solvant organique approprié (par exemple, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, et analogues) pour obtenir un intermédiaire amide. La réduction de l'intermédiaire amide avec un agent réducteur approprié (par exemple, le diborane, l'hydrure de lithium et d'aluminium, et analogues) et un solvant organique éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne fournit ensuite un composé de formule 2. Si X est un dérivé d'acide tel qu'un chlorure d'acide, on réalise la réaction en présence d'une base appropriée telle que la
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triéthylamine, la pyridine, dans un solvant organique (par exemple le chlorure de méthylène, le dichloro- éthane, le N,N-diméthylformamide, et analogues) pour obtenir un intermédiaire amide qui est réduit en composé 2 comme décrit ci-dessus.
En général, les composés de formule 3 sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer à l'aide de procédés bien connus dans le domaine de la chimie organique. On illustre et on décrit en détail ci-dessous, certains exemples de tels modes opératoires.
Figure img00400001
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(i) On prépare de manière commode un aldéhyde de formule 3 (X représente-CHO, et m-1=0) , à partir de l'a-aminoacide naturel ou non naturel correspondant de formule 3 dans laquelle X représente un groupe carboxy et m-1 = 0 en convertissant d'abord l'a-aminoacide en l'ester correspondant suivi par la réduction du groupe ester en un groupe aldéhyde avec un agent réducteur approprié tel que DIBAL-H . On peut préparer un aldéhyde de formule 3 dans laquelle m-1=1 ou 2, si souhaité, à partir d'un aldéhyde ou d'une cétone (X=-COR où R représente un groupe alkyle) de formule 3 dans laquelle m-1=0 dans les conditions de réaction de Wittig. Par exemple, on prépare un aldéhyde 3 où m-1=1 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en condensant l'aldéhyde ou la cétone correspondant de formule 3 dans laquelle m-1=0 avec un réactif de Wittig dérivé de l'éther chlorométhylméthylique, suivi par une hydrolyse acide de l'intermédiaire éther énolique résultant. On peut préparer un aldéhyde 3 où m-1=2 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en condensant l'aldéhyde ou cétone correspondant 3 où m-1=0, avec un réactif de Wittig dérivé, respectivement, du bromoacétate ou du 2bromopropionate, suivi par une réduction séquentielle de la double liaison et du groupe ester dans l'ester [alpha],ss- insaturé résultant. On peut préparer la cétone de formule 3 dans laquelle m-1=0, à partir des a-aminoacides de formule 3 en convertissant les a-aminoacides 3 en amide de Weinreb, suivi par un traitement avec un réactif de Grignard de formule RMgBr dans laquelle R représente un groupe alkyle. En variante, on peut préparer l'aldéhyde par oxydation du groupe hydroxy dans un a-aminoalcool tel que le 2-amino-1-propanol, et analogues.
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Généralement, les aminoacides à la fois naturels et non naturels et leurs esters correspondants sont disponibles dans le commerce chez des vendeurs tels que Aldrich et Bachem. Des exemples d'aminoacides non naturels incluent, l'homosérine, l'homocystéine, la N-améthylarginine, la norleucine, la N-méthylisoleucine, la phénylglycine, l'hydroxyproline, la pyroglutamine, l'ornithine, l'acide 2-aminoisobutyrique, l'acide 2aminobutyrique, la p-cyclohexylalanine, la 3-(1naphtyl)alanine, la 3-(2-naphtyl)alanine, la citrulline, l'acide pipécolinique, l'acide pipérazique, la 4-chlorophénylalanine, la 4-fluorophénylalanine, la sarcosine, l'ester éthylique de sérine, et l'ester méthylique d'alanine et ils sont disponibles dans le commerce.
(ii) On peut préparer les composés de formule 3 dans laquelle X représente un groupe carboxy et m-1>0, à partir de l'aldéhyde correspondant de formule 3 (X représente -CHO), préparé tel que décrit dans (i) cidessus, par l'oxydation du groupe aldéhyde avec- un oxydant approprié (par exemple, le permanganate de potassium, et analogues). En variante, on peut les préparer à partir de l'ester a,p-insaturé formé dans la réaction de Wittig, voir (i) ci-dessus, par une réduction de la double liaison, suivi par l'hydrolyse du groupe ester à l'aide de procédés bien connus dans la technique.
(iii) On peut préparer les composés de formule 3 dans laquelle X représente -C(O)R (où R représente un groupe alkyle) et m-1=0, 1 ou 2, en alkylant l'aldéhyde correspondant de formule 3 (X représente-CHO) avec un réactif de Grignard, suivi par l'oxydation de l'alcool résultant avec un oxydant approprié tel que le permanganate de potassium, et analogues. En variante, on
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peut les préparer à partir de l'acide correspondant de formule 3 tel que décrit dans (i) ci-dessus.
(iv) On peut préparer les composés de formule 3 dans laquelle X représente un dérivé d'acide, par exemple, un chlorure d'acide, à partir des acides de formule 3 (X représente -COOH), préparés tel que décrit dans (iii) ci-dessus, en chlorant le groupe carboxy avec un agent de chloration approprié (par exemple, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle et analogues) dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène et analogues.
En variante on peut également préparer un composé de formule 2, en faisant réagir un composé de formule 1 avec un agent d'alkylation de formule 4.
PG-N(R6)CR3R4 (CHR)mY
4 dans laquelle Y est un groupe quittant dans les conditions d'alkylation tel qu'un groupe halogéno (par exemple, chloro, bromo ou iodo) ou sulfonyloxy (par exemple, méthylsulfonyloxy ou 4-méthylphénylsulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy). On réalise la réaction en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, la triéthylamine et analogues. Les solvants appropriés sont des solvants organiques aprotiques tels que le tétrahydrofuranne, le N,Ndiméthylformamide, et analogues.
En général, on peut préparer les composés de formule 4 dans laquelle Y est un groupe halogéno ou sulfonyloxy, à partir des composés de formule 3 en réduisant un aldéhyde, une cétone ou un groupe carboxy en un alcool, suivi par un traitement avec, respectivement, un agent d'halogénation approprié (par exemple, le chlorure de thionyle, le bromure de
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thionyle, le tétrabromure de carbone en présence de triphénylphosphine, et analogues) ou un agent de sulfonylation (par exemple le chlorure de méthylsulfonyle, le chlorure de para-toluènesulfonyle et l'anhydride triflique). Les agents réducteurs d'aldéhyde, de cétone et de groupe carboxy appropriés incluent l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borane et analogues.
Dans certains cas, on peut préparer un composé de formule (IIa), en faisant réagir un composé de formule 1 avec une nitro-oléfine conjuguée dans les conditions de réaction d'addition de Michael, suivi par une réduction du groupe nitro dans les conditions de réaction d'hydrogénation classiques. Les nitro-oléfines conjuguées sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer à l'aide des modes opératoires connus dans la littérature par exemple, voir Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 100(19), 8294 et 8295, (1978).
On convertit le dérivé d'aminoalkyle N-protégé 2 en un composé de formule (IIa) par élimination du groupe amino protecteur. Les conditions utilisées dépendent' de la nature du groupe protecteur. Par exemple, si le groupe protecteur est le groupe tert-butoxycarbonyle, il est éliminé dans les conditions de réaction d'hydrolyse acide, tandis que si c'est le groupe benzyle, il est éliminé dans les conditions de réaction d'hydrogénation catalytique.
On peut préparer un composé de formule (lia) dans laquelle R6 est autre qu'un atome d'hydrogène, si souhaité, en alkylant le composé correspondant de formule (IIa) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène avec un agent d'alkylation 6Y où Y est un groupe quittant dans des conditions d'alkylation, en utilisant les conditions de réaction décrites ci-dessus.
On peut préparer les composés de formule 1 à partir des pipéridinones N-protégées appropriées à
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l'aide des modes opératoires connus. On décrit certains exemples de tels modes opératoires ci-dessous: (i) On prépare les composés de formule 1 dans laquelle Q représente -C(O)- ou une chaîne alkylène en faisant réagir une 4-pipéridinone N-protégée appropriée avec un réactif de Wittig Br-(Ph)3P±alkylène-Ar1 pour obtenir un intermédiaire alkylidène. Le traitement de l'intermédiaire alkylidène avec du borane, suivi par l'oxydation de l'alkylborane résultant avec un oxydant tel que l'acide chromique dans les conditions de réaction décrites dans Brown, Carg J. Am. Chem. Soc. 83, 2951 (1961) et l'élimination du groupe N-protecteur fournit un composé de formule 1 dans laquelle Q représente -CO-. La réduction de la liaison oléfinique dans l'intermédiaire alkylidène suivie par l'élimination du groupe N-protecteur fournit les composés de formule 1 dans laquelle Q représente une chaîne alkylène. On donne une description détaillée de la synthèse d'une pipéridine de formule 1 à l'aide de ce procédé où Q 'est une chaîne alkylène, dans l'exemple 1.
(ii) On peut préparer les composés de formule 1 dans laquelle Q représente -O-alkylène-Ar1, en faisant réagir une 4-hydroxypipéridine avec un agent d'alkylation de formule Ar1-Q-Y dans laquelle Y est un groupe quittant dans les conditions de réaction d'alkylation telles que définies précédemment.
(iii) On peut préparer les composés de formule 1 dans laquelle Q représente -NH-alkylène-Arl, en faisant réagir une 4-pipéridone N-protégée avec une amine de formule NH2-alkylène-Arl dans les conditions de réaction d'amination réductrice telles que décrites précédemment.
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La 4-hydroxypipéridine et la 4-pipéridinone sont disponibles dans le commerce.
Préparation des composés de formule (IIb)
On peut préparer un composé de formule (IIb) dans laquelle U représente un atome d'azote, m vaut 1 et R, R1, R2, R3, R4, R6, Q et Ar1 sont tels que définis dans leur sens le plus large, à partir d'un composé de formule 5 telle qu'illustrée dans le schéma B cidessous.
Schéma B
Figure img00460001
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On peut préparer un composé de formule (IIb) dans laquelle m vaut 1, tel que présenté dans le procédé (a), en faisant réagir un composé de formule 5 avec un phosphonate-ylure de formule 6 dans les conditions de réaction de Wittig, à savoir, en présence d'une base non nucléophile forte (par exemple, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, et analogues) et dans un solvant organique aprotique approprié (par exemple, le tétra- hydrofuranne et analogues) pour obtenir un ester [alpha],ss- insaturé de formule 7. On convertit l'ester [alpha],ss-insaturé 7 en le dérivé d'alcool correspondant 8a (m=l) en convertissant d'abord 7 en un aldéhyde, suivi par un traitement avec un réactif organométallique tel qu'un réactif de Grignard ou un réactif organolithique, respectivement, de formule RMgBr ou R4Li. La double liaison est réduite dans des conditions de réaction d'hydrogénation et le groupe ester est réduit en groupe aldéhyde avec un agent réducteur approprié tel que DIBAL-H#. On convertit ensuite l'alcool 8a en un composé de formule (IIb) par une oxydation du groupe alcool en groupe cétone, suivie par le traitement avec une aminé de formule NH(R6) dans des conditions de réaction d'amination réductrice. On réalise la réaction d'oxydation avec des réactifs oxydants appropriés tels que le dichromate de pyridinium dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide et analogues.
On peut préparer un composé de formule (IIb) dans laquelle m vaut 0, tel que présenté dans le procédé (b) à partir d'un composé de formule 9, en convertissant 9 en le dérivé d'alcool correspondant 8b (m=0) par réduction du groupe ester en aldéhyde suivie par le traitement avec un réactif organométallique approprié.
On convertit ensuite le composé 8b en un composé de formule (IIb) dans laquelle m vaut 0 en réalisant l'oxydation et les étapes d'amination réductrice, en
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utilisant les conditions de réaction décrites ci-dessus.
On peut également préparer les composés de formule (IIb) dans laquelle m vaut 0 à l'aide des modes opératoires décrits dans WO 92/12128.
On peut préparer les composés de formule 5 ou 9 en N-alkylant une 4-pipéridone ou un isonipécotate d'éthyle avec un composé de formule Ar-Q-Y dans laquelle Y représente un groupe quittant, dans les conditions d'alkylation telles que décrites dans le schéma A cidessus.
Préparation des composés de formule (IIc)
On peut préparer un dérivé de carboxyalkyle de formule (IIc) dans laquelle T représente un atome d'azote, m, R1, R2, R3, R4, Q et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large, à partir d'un composé de formule 1 telle qu'illustrée dans le schéma C ci-dessous.
Schéma C
Figure img00480001
On prépare un dérivé carboxy de formule (IIc), tel que présenté ci-dessus, en faisant réagir un composé de
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formule 1 avec un agent d'alkylation de formule 10 dans laquelle Y représente un groupe halogéno ou sulfonyloxy, suivi par une hydrolyse du groupe ester. On réalise la réaction d'alkylation dans les conditions de réaction décrites précédemment (voir schéma A). On réalise l'hydrolyse du groupe ester en présence d'une base aqueuse (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, et analogues) dans un solvant organique alcoolique tel que le méthanol, l'éthanol, et analogues.
La réaction se déroule soit à température ambiante, soit en chauffant.
En variante, on prépare un dérivé carboxyéthyle de formule (IIc) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule 1 avec un ester [alpha],ss-insaturé de formule 11 dans les conditions de réaction d'addition de Michael, à savoir, en présence d'une base appropriée telle qu'un méthoxyde et dans un solvant organique protique (par exemple, le méthanol, l'éthanol et analogues) pour obtenir un dérivé 3-propionate de formule 12. L'hydrolyse du groupe ester dans 12 fournit ensuite le dérivé carboxyéthyle correspondant de formule (IIc) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
On prépare les composés de formule 1, tel que décrit précédemment dans les schémas A. Les composés de formules 10 et 11 soit sont disponibles dans le commerce, soit on peut les préparer à l'aide de procédés connus dans la technique. Par exemple, les acides halogénés et l'ester <x,p-insaturé tel que le 2-bromo-2méthylpropionale de méthyle, le 2-bromopropionate de méthyle, le 3-bromo-2-méthylpropionate de méthyle, l'[alpha]- bromophénylacétate de méthyle, le méthacrylate de méthyle sont disponibles dans le commerce.
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Préparation des composés de formule (IId)
On peut préparer un dérivé carboxyalkyle de formule (IId) dans laquelle U représente un atome d'azote, m, R1, R2, R3, R4, Q et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large, à partir d'un composé, respectivement, de formule 5 ou 13, telles qu'illustrées dans le schéma D ci-dessous.
Schéma D
Figure img00500001
On peut préparer un dérivé carboxyalkyle de formule (IId) tel que décrit ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule ~5 ou 13 avec un réactif de Wittig de formule Br(Ph3P) (CHR)mCR3R4CO2Et (m=l), suivi par une réduction de la double liaison et l'hydrolyse du groupe
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ester en acide dans l'ester insaturé 14a ou 14b résultant, tel que décrit précédemment.
Synthèse des composés de formule (la) à partir des composés de formules II(a à d)
On prépare les composés de formule (la) dans laquelle E représente -C(O)N(R6)- tel que décrit dans le schéma E ci-dessous:
Schéma E
Figure img00510001
On peut préparer un composé de formule (la) dans laquelle E représente un groupe amide, soit: (i) en faisant réagir un composé de formules II (a et b) avec un réactif d'acylation Ar-F-C(O)L, où L représente un groupe quittant dans des conditions d'acylation, tel qu'un groupe halogéno (particulièrement Cl ou Br) ou imidazolide. Les solvants appropriés pour la réaction incluent les solvants polaires aprotiques (par exemple, le dichlorométhane, le THF, le dioxanne et analogues). Quand on utilise un halogénure d'acyle en tant qu'agent d'acylation, on réalise la réaction en présence d'une base organique non nucléophile (par exemple, la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine); soit (ii) en chauffant un composé de formules II(a et b) avec un anhydride. Les solvants appropriés pour la réaction sont le tétrahydrofuranne, .le dioxanne et analogues.
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On prépare les composés de formule (la) dans laquelle E représente -N(R7)C(O)N(R6)- ou -N(R7)C(S)N(R6)-, tel que décrit dans le schéma F cidessous:
Schéma F
Figure img00520001
On peut préparer un composé de formule (la) dans laquelle E représente un groupe urée/thiourée, soit: (i) en faisant réagir un composé de formule II(a-b) avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole/thiocarbonyldiimidazole, suivi par le déplacement nucléophile du groupe imidazole avec une amine primaire ou secondaire. La réaction se produit à température ambiante. Les solvants appropriés incluent les solvants organiques polaires (par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues); (ii) en faisant réagir un composé de formule II(a-b) avec un halogénure de carbamoyle/thiocarbamoyle. On réalise la réaction en présence d'une base organique non nucléophile. Les solvants appropriés pour la réaction sont le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le tétrahydrofuranne ou la pyridine; soit (iii) en faisant réagir un composé de formule II(a-b) avec un isocyanate/isothiocyanate dans un
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solvant organique aprotique (par exemple, le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et analogues).
On donne une description détaillée de la conversion d'un composé de formule (IIa) en un composé de formule (la) dans laquelle E représentée -NHC(O)NH-, dans l'exemple 1.
On prépare les composés de formule (la) dans laquelle E représente -S02N(R6)-, tel que décrit dans le schéma G ci-dessous:
Schéma G
Figure img00530001
On peut préparer un composé de formule (la) dans laquelle E représente un groupe sulfonamido, en faisant réagir un composé de formule II(a-b) avec un halogénure de sulfonyle, en utilisant les conditions de réaction décrites dans le procédé (i) du schéma E. Les halogénures de sulfonyle sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer à l'aide de procédés tels que ceux décrits dans (1) Langer, R.F.; Can. J.
Chem. 61, 1583 à 1592, (1983) ; (2) Aveta, R.; et al.; Gazetta Chimica Italiana, 116,649 à 652, (1986); (3) King, J. F. et Hillhouse, J.H.; Can. J. Chem.; 54, 498, (1976) ; et (4) Szymonifka, M. J. et Heck, J.V.; Tet.
Lett.; 30,2869 à 2872, (1989).
On prépare les composés de formule (la) dans laquelle E représente -N(R7)SO2N(R6)-, tel que décrit dans le schéma H ci-dessous:
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Schéma H
Figure img00540001
On peut préparer un composé de formule (la) dans laquelle E représente un groupe sulfamide, en faisant réagir un composé de formule II(a-b) avec un halogénure de sulfamoyle, en utilisant les conditions de réaction décrites dans le procédé (i) du schéma E. Les halogénures de sulfamoyle sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer à l'aide de procédés tels que ceux décrits dans Graf, R.; German patent, 931225 (1952) et Catt, J.D. et Matler, W.L.; J. Org.
Chem., 39,566 à 568, (1974).
On prépare les composés de formule (la) dans laquelle E représente -N(R7)C(O)-, tel que décrit dans le schéma I ci-dessous:
Schéma I
Figure img00540002
On peut préparer un composé de formule (la) dans laquelle E représente un amide inverse, en faisant réagir un composé de formule II(c-d) avec une amine en présence d'un agent de couplage approprié (par exemple, le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et analogues) dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de
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méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et analogues.
Synthèse des composés de formule (I) à partir d'un composé de formule (la)
On peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle T ou U représente -N+R5- à partir d'un composé de formule (la) telle que représentée dans le schéma J ci-dessous.
Schéma J
Figure img00550001
On convertit un composé de formule (la) en un composé de formule (I) dans laquelle T ou U représente -N+R5- en le faisant réagir avec un agent d'alkylation de formule R5X dans laquelle R5 est tel que défini dans le Résumé de l'invention et X représente un groupe quittant tel qu'un groupe halogéno (bromure ou iodure, de préférence iodure), tosylate, mésylate, et analogues.
Les agents d'alkylation tels que l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le toluènesulfonate d'éthyle, l'iodure de 2-hydroxyéthyle et analogues sont disponibles dans le commerce.
On peut convertir un composé de formule (I) dans laquelle X- représente un iodure en un composé correspondant de formule (I) dans laquelle X- représente un chlorure en utilisant une résine échangeuse d'ions appropriée telle que Dowex 1x8-50.
On donne les descriptions détaillées de la conversion d'un composé de formule (la) en un composé de
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formule (I) dans laquelle E représente -NHC(O)NH-, dans les exemples 1 à 3.
Les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur CCR-3 et devraient donc inhiber l'engagement de l'éosinophile, des cellules T, des basophiles et mastocytes à l'aide des chimiokines telles que RANTES, l'éotaxine et MCP-3. Les sels quaternaires de la présente invention, sont, en général, plus puissants que leurs analogues pipéridine non quaternisée correspondants. Par conséquent, les composés de cette invention et compositions les contenant sont utiles dans le traitement des maladies induites par les éosinophiles telles que l'asthme, la rhinite, l'eczéma, et les maladies parasitaires chez les mammifères, en particulier chez les humains.
On peut mesurer l'activité antagoniste du CCR-3 des composés de cette invention, à l'aide de dosages in vitro tels que la liaison de ligand et des dosages de chimiotaxie tels que décrits en de plus amples détails dans les exemples 5,6 et 7. On peut les tester in vivo par l'asthme induit par ovalbumine chez des modèles de souris Balb/c, tel que décrit en de plus amples détails dans l'exemple 8.
En général, on administrera les composés de cette invention en une quantité efficace sur le plan thérapeutique à l'aide de l'un quelconque des modes acceptés d'administration pour les agents qui servent à des utilités similaires. La quantité réelle du composé de cette invention, à savoir, le principe actif, dépendra de nombreux facteurs tels que la gravité de la maladie à traiter, l'âge et la santé relative du sujet, la puissance du composé utilisé, la voie et forme d'administration, et autres facteurs.
Les quantités efficaces sur le plan thérapeutique des composés de formule (I) peuvent aller d'approxi-
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mativement 0,005 à 20 mg par kilogramme de poids corporel du receveur par jour ; préférence d'environ 0,01 à 10 mg/kg/jour. Ainsi, pour une administration à une personne de 70 kg, la plage posologique serait de manière tout particulièrement préférée d'environ 0,7 mg à 0,7 g par jour.
En général, on administrera les composés de cette invention sous forme de compositions pharmaceutiques par l'une quelconque des voies suivantes : orale, systémique (par exemple, transdermique, intra- nasale ou par suppositoire), ou parentérale (par exemple, intramusculaire, intraveineuse ou souscutanée). La manière préférée d'administration est orale, en utilisant un schéma posologique quotidien commode que l'on peut ajuster selon le degré d'atteinte.
Les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, pilules, gélules, semi-solides, poudres, formulation à libération prolongée, solutions, suspensions, élixirs, aérosols, ou tout autres compositions quelconques appropriées.
Le choix de formulation dépend de divers facteurs tels que le mode de l'administration de médicament (par exemple, pour une administration orale, on préfère les formulations sous la forme de comprimés, pilules ou gélules) et la biodisponibilité de la substance médicamenteuse.
Pour les formulations liposomales du médicament destiné à une délivrance parentérale ou orale, on dissous l'agent actif et les lipides dans un solvant organique approprié par exemple le tert-butanol, le cyclohexane (1% d'éthanol). On lyophilise la solution et on met en suspension le mélange de lipides dans un tampon aqueux puis on laisse pour former un liposome. Si nécessaire, on peut réduire la taille de liposome par sonification. (Voir, Frank Szoka, Jr. et Demetrios
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Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipide Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev.
Biophys. Boieng., 9 :467 à 508 (1980), et D.D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467 à 608, (1998)).
Récemment, on a développé des formulations pharmaceutiques particulièrement pour les médicaments qui présentent une biodisponibilité médiocre sur la base du principe que l'on peut accroître la biodisponibilité en augmentant l'aire de surface, à savoir, en diminuant la taille de particules. Par exemple, le brevet U.S. n 4 107 288 décrit une formulation pharmaceutique présentant des particules dans la plage de tailles de 10 à 1 000 nm dans laquelle la matière active est supportée sur une matrice réticulée de macromolécules. Le brevet U. S. n 5 145 684 décrit la production d'une formulation pharmaceutique dans laquelle on pulvérise la substance médicamenteuse à une taille de nanoparticules (taille de particules moyenne de 400 nm) en présence d'un modificateur de surface, puis on les disperse dans. un milieu liquide pour obtenir une formulation pharmaceutique qui présente une biodisponibilité remarquablement élevée.
Les compositions sont en général constituées d'un composé de formule (I) en combinaison avec au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Les excipients acceptables sont non toxiques, aident l'administration, et n'affectent pas défavorablement le bénéfice thérapeutique du composé de formule (I). Un tel excipient peut être tout excipient solide, liquide, semi-solide ou, dans le cas d'une composition d'aérosol, gazeux à savoir généralement disponible à l'homme de métier.
Les excipients pharmaceutiques solides incluent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose,
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le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé séché et analogues.
On peut choisir les excipients liquides et semi-solides parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et diverses huiles, incluant celles de pétrole, d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc. Les véhicules liquides préférés, particulièrement pour les solutions injectables, incluent l'eau, le sérum physiologique, le dextrose aqueux et les glycols.
On peut utiliser des gaz comprimés pour disperser un composé de cette invention sous forme d'aérosol. Les gaz inertes appropriés dans ce but sont l'azote, le dioxyde de carbone, etc.
D'autres excipients pharmaceutiques appropriés et leurs formulations sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, édité par E. W. Martin (tack Publishing Company, 18ème édition, 1990).
La teneur du composé dans une formulation peut varier dans une large plage employée par l'homme de métier. Typiquement, la formulation contiendra, sur une base de pourcent en poids (% en poids), d'environ 0,01 à 99,99% en poids d'un composé de formule ( I ) par rapport à la formulation totale, avec en complément un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. De préférence, le composé est présent à raison d'une teneur d'environ 1 à 80% en poids. On décrit des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule (I), dans l'exemple 4.
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EXEMPLES
Exemple 1 L'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-éthyl-1-{3-méthyl- 2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium (tableau III, composé 1)
Figure img00600001

Etape 1
On a ajouté lentement 43,2 ml de n-butyllithium (dans du pentane, 2 M, 108 mmoles), à une suspension glacée de 54 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyl- triphénylphosphonium (108 mmoles) (préparée en agitant des quantités équimolaires de bromure de 3,4dichlorobenzyle et de triphénylphosphine dans THF à 65 C pendant une nuit) dans 500 ml de THF sec sous une atmosphère d'argon. Après 15 minutes, on a laissé le mélange réactionnel chauffer jusqu'à la température ambiante et on a agité pendant 2 h supplémentaires. On a ajouté 21,42 g de 1-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridone (108 mmoles) et on a continué l'agitation pendant une nuit. On a ajouté 2 1 d'hexane et on a agité la réaction, puis on l'a filtrée. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 41,8 g d'une gomme orange. Une chromatographie en colonne sur 0,5 kg de silice de qualité éclair, en éluant avec un gradient de 70% de chlorure de méthylène/hexane à 100% de chlorure de méthylène, suivi par un gradient de 1% de méthanol/chlorure de méthylène à 5% de méthanol/chlorure de méthylène a donné 29 g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-
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(3,4-dichlorobenzylidène)pipéridine sous forme d'une huile légère marron clair.
Etape 2
On a ajouté 0,3 g d'oxyde de platine, à une solution de 29 g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzylidène)pipéridine (84,7 mmoles) dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on a agité le mélange réactionnel sous une atmosphère d'hydrogène pendant une nuit. On a filtré le mélange réactionnel à travers de la Célite et on a concentré le filtrat pour obtenir 30 g de 1- (tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine sous forme d'une huile marron clair.
Etape 3
On ajouté 50 ml d'acide trifluoroacétique, à une solution de 24 g de 1-(tert-buboxycarbonyl)-4-(3,4- dichlorobenzyl)pipéridine (69,7 mmoles) dans 150 ml de chlorure de méthylène et on a agité le mélange réactionnel pendant 1 h. On a éliminé le solvant sous pression réduite, suivi par l'addition de 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on a rendu le mélange résultant basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 1 N. On a séparé la couche organique, on a séché sur du sulfate de magnésium et on a éliminé le solvant sous pression réduite pour obtenir 17,1 g de 4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridine sous forme de solide brun clair.
Etape 4
On a ajouté 1,3 g de D-BOC-valine (5,98 mmoles) et 1,15 g de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (5,98 mmoles), à une solution de 1,12 g de 4-(3,4dichlorobenzyl)pipéridine (4,57 mmoles) dans 15 ml de chlorure de méthylène et on a agité le mélange réactionnel à température ambiante sous une atmosphère
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d'argon. Après 3 h, on a éliminé les solvants sous vide puis on a ajouté 10 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche organique, on a séché sur du sulfate de magnésium puis on a concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne avec 15 à 20% d'acétate d'éthyle/hexane en tant qu'éluant à donné 1,89 g de 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridin- 1-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-méthylpropyl- amine sous forme d'une mousse gommeuse.
Etape 5
A une solution de 5,9 g de 1-(R)-[4-(3,4-dichloro- benzyl)pipéridin-1-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)- 2-méthylpropylamine (13,2 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 30 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante. Après 4 h, on a concentré le mélange réactionnel et on a agité le résidu avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau tout en ajustant le pH à 8 avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 15%. On a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les portions organiques combinées sur du sulfate de magnésium, on a filtré et concentré sous vide pour obtenir 4,53 g de 1-(R)-[4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridin-1-ylcarbonyl-2-méthylpropylamine sous forme d'une gomme incolore.
Etape 6
A une solution de 4,53 g de 1-(R)-[4-(3,4dichlorobenzyl)pipéridin-1-ylcarbonyl-2-méthylpropylamine (13,3 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 92,4 ml de diborane (92,4 mmoles dans THF, 1 M) et on a agité le mélange réactionnel sous argon à 65 C. Après 3 h, on a refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace et on a ajouté
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lentement 60 ml d'acide chlorhydrique 6 N, avec agitation. On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a agité la solution aqueuse à 100 C. Après 1 h, on a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à 0 C puis on a ajouté lentement des pastilles d'hydroxyde de potassium jusqu'à obtenir un pH de 8. On a extrait la solution deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on a séché sur du sulfate de magnésium puis on a concentré sous vide. On a chromatographié 3,84 g de liquide incolore, en éluant avec un gradient de 2,5 à 10% de MeOH/CH2C12 contenant 1% de NH40H. On a dissous l'amine libre dans de l'éther anhydre et on a ajouté HC1 éthéré pour obtenir la 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridin- 1-ylméthyl]-2-méthylpropylamine sous forme de sel HCl.
Etape 7
On a ajouté 1,9 g d'isocyanate de 3,4,5triméthoxyphényle (9,11 mmoles), à une solution de 2,5 g de 1-(R)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)pipéridin-1-ylméthyl]-2- méthylpropylamine (7,59 mmoles) dans 25 ml de chlorure de méthylène sous une atmosphère d'argon. On a agité la solution pendant 45 minutes, à température ambiante, suivi par 30 minutes, à 38 C. On a concentré le mélange réactionnel sous vide. On a chromatographié le produit brut sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 1,5 à 2,5% de MeOH/CH2C12 contenant 1% de NH40H pour obtenir 3,7 g de 1-{1-(R)-[4-(3,4-dichloro-
Figure img00630001

benzyl)pipéridin-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3-(3,4,5- triméthoxyphényl)urée.
Etape 8
On a agité une solution de 0,19 g de 1-(1-(R)-[4- (3,4-dichlorobenzyl)pipéridin-1-ylméthyl]-2-méthyl- propyl)-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)urée (0,353 mmole) dans 4 ml d'iodoéthane, pendant une nuit à 68 C sous
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argon. On a concentré le mélange jaune sous vide et on a fait une chromatographie éclair du produit brut, en éluant avec un gradient de 3% à 4% de méthanol/chlorure de méthylène pour obtenir 0,18 g d'iodure de 4-(3,4-
Figure img00640001

dichlorobenzyl)-1-éthyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5- triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium sous forme de solide jaune, p. f. 125 à 133 C.
En procédant tel que décrit dans l'exemple 1 cidessus, mais en substituant l'iodure d'éthyle par une solution de 0,5 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène dans l'étape 8 et en agitant le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit on a obtenu l'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-
Figure img00640002

méthyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]- butyl}pipéridinium. p. f. 127 à 248 C. (Tableau III, composé 14).
En procédant tel que décrit dans l'exemple 1 cidessus, mais en substituant l'iodure d'éthyle par 5 ml d'iodoacétate d'éthyle dans l'étape 8 et en agitant le mélange réactionnel à température ambiante pendant 5 h on a obtenu l'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-l-
Figure img00640003

(éthoxycarbonylméthyl)-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-tri- méthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium. p. f. 131 à 139 C. (Tableau III, composé 17).
En procédant tel que décrit dans l'exemple cidessus, mais en substituant l'iodure d'éthyle par 0,5 ml de bromure de benzyle dans 10 ml de dichlorométhane à température ambiante on a obtenu le bromure de 4-(3,4-
Figure img00640004

dichlorobenzyl)-1-benzyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-tri- méthoxyphényl)-uréido]butyl}pipéridinium. p. f. 131 à 207 C. (Tableau III, composé 18).
En procédant tel que décrit dans l'exemple 1 cidessus, mais en remplaçant la D-Boc-valine par de la Boc-glycine dans l'étape 4 et en substituant l'iodure d'éthyle par une solution de 0,5 ml d'iodure de méthyle
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dans 20 ml de chlorure de méthylène dans l'étape 8 et en agitant le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit on a obtenu l'iodure de 4-(3,4-di-
Figure img00650001

chlorobenzyl)-1-méthyl-1-{2-[(3,4,5-triméthoxyphényl)- uréido]éthyl}pipéridinium. p. f. 102 à 108 C. (Tableau III, composé 19) .
Exemple 2
Le chlorure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-éthyl-1-{3- méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]- butyl}pipéridinium (tableau III, composé 20)
Figure img00650002
On a passé lentement une solution de 0,-2 g d'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-éthyl-1-{3-méthyl-
Figure img00650003

2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium dans 5 ml de méthanol, à travers une colonne de résine échangeuse d'ions Dowex 1x8-50 (3 g). On a concentré le produit élué sous vide pour obtenir le chlorure de 4-
Figure img00650004

(3,4-dichlorobenzyl)-1-éthyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5- triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium.
En procédant tel que décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant l'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-l-
Figure img00650005

éthyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium par l'iodure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-méthyl-1-{3-méthyl-2-[3-(3,9,5-triméthoxy- phényl)uréido]butyl}pipéridinium, on a obtenu le chlorure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-méthyl-1-{3-méthyl- 2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium.
Figure img00650006

n f7 1 '> - -7 3 1 -:Q ("" {'T':::Ihlo:::lll TTT mnc6 ')1
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Exemple 3 Le chlorure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-(2-
Figure img00660001

hydroxyéthyl)-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxy- phényl)uréido]butyl}pipéridinium (tableau III, composé 16).
Figure img00660002
On a dissous 0,21 g de 1-{1-(R)-[4-(3,4-dichloro- benzyl)pipéridin-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3-(3,4,5- triméthoxyphényl)urée, dans 5 ml de 2-chloroéthanol et on a chauffé la solution dans un bain d'huile à 90 C.
Après agitation sous azote pendant 1 jour, on a refroidi le mélange réactionnel, puis on l'a versé directement sur un tampon de gel de silice. L'élution avec 6% de méthanol dans le chlorure de méthylène, puis 11% de méthanol dans le chlorure de méthylène, suivie par l'élimination du solvant des fractions appropriés a donné 41,6 mg de chlorure de 4-(3,4-dichlorobenzyl)-l-
Figure img00660003

(2-hydroxyéthyl)-1-{3-méthyl-2-[3-(3,9,5-triméthoxy- phényl)uréido]butyl}pipéridinium sous forme d'une huile.
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Exemple 4 Le chlorure de 1-{2-(4-méthylbenzylamino)-3-
Figure img00670001

méthylbutyl)-4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-méthylpipéridinium (tableau I, composé 5)
Figure img00670002
A une solution à température ambiante de 0,104 g (0,232 mmole) de N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorobenzyl)- pipéridin-1-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide, préparée tel que décrit dans la demande de brevet U.S. n 09/134 103 déposée le 14 août 1998, on a ajouté 1 ml d'iodométhane dans 10 ml de chlorure de méthylène puis on a agité à température ambiante pendant une nuit. On a distillé le solvant et on a fait une chromatographie éclair sur gel de silice éclair avec un gradient de 2% par 3% de méthanol/chlorure de méthylène (contenant( 1% d'ammoniac). On a obtenu 12 mg d'iodure de 1-{2-(4- méthylbenzoylamino)-3-méthylbutyl}-4-(3,4-dichloro- benzyl)-l-méthylpipéridinium sous forme de solide. On a dissous celui-ci dans du méthanol et on l'a passé à travers une colonne de verre (diamètre interne de 25 mm) contenant 5,08 cm (2 in) de résine échangeuse d'ions Dowex 1X8-50, lavée au préalable avec du méthanol. On a passé le méthanol à travers la colonne jusqu'à ce que plus aucun produit ne soit détecté par CCM. On a distillé le solvant, fournissant 8 mg de chlorure de 1-
Figure img00670003

(2-(4-méthylbenzoylamino)-3-méthylbutyl}-4-(3,4-di- chlorobenzyl)-l-méthylpipéridinium.
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Exemple 5
Figure img00680001

La 4-(3,9-dichlorobenzyl)-1-(2-carboxyéthyl)-1-{3- méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridine (tableau III, composé 22)
Figure img00680002
On a agité un mélange de 0,27 g d'iodure de 4- (3,4-dichlorobenzyl)-1-(2-carbéthoxyéthyl)-1-(3-méthyl-
Figure img00680003

2-(3-(3,4,5-triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium (364 mmoles, provenant de l'exemple 5 ci-dessus), 5 ml de méthanol, 5 ml d'eau, et 30,6 mg de monohydrate d'hydroxyde de lithium (0,728 mmole), à 50 degrés pendant 6 h. Après distillation du solvant, on a ajouté 10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle au résidu brut puis on a ajusté le pH à pH 7 avec HC1 aqueux dilué.On a séparé la couche organique puis on a lavé la couche aqueuse avec davantage d'ETOAc. On a séché les portions organiques combinées (sulfate de magnésium anhydre) et on a distillé. On a chromatographié le résidu brut sur gel de silice éclair avec 7% de méthanol/chlorure méthylène (contenant 1% d'ammoniac) produisant 90 mg du produit souhaité, la 4-(3,4-dichlorobenzyl)-1-(2-
Figure img00680004

carboxyéthyl)-1-{3-méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)- uréido]butyl}pipéridine. p. f. 180 à 184 C.
Exemple 6
Exemples de formulation
Ce qui suit est représentatif des formulations pharmaceutiques contenant un composé de formule (I).
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Formulation de comprimé
On a intimement mélangé les ingrédients suivants et on les a pressés en comprimés sécables simples.
Figure img00690001
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> Quantité <SEP> par
<tb> comprimé, <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 400
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 50
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 25
<tb> Lactose <SEP> 120
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5
<tb>
Formulation de gélule
On a intimement mélangé les ingrédients suivants et on les a chargés dans une gélule de gélatine.
Figure img00690002
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> Quantité <SEP> par
<tb> comprimé, <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 200
<tb> Lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 148
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2
<tb>
Formulation de suspension
On a mélangé les ingrédients suivants pour former une suspension destinée à une administration orale.
Figure img00690003
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> ~~~~ <SEP> Quantité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> ~~~~~~~ <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ~~~~ <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,05 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 70>
Figure img00700001
<tb>
<tb> Sucre <SEP> granulé <SEP> 25,5 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> (solution <SEP> à <SEP> 70%) <SEP> 12,85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Arôme <SEP> 0,035 <SEP> ml
<tb> Colorants <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> q.s.p. <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Formulation injectable
On a mélangé les ingrédients suivants pour former une formulation injectable.
Figure img00700002
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> @ <SEP> Quantité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> tampon <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> 2,0 <SEP> ml
<tb> sodium <SEP> 0,4 <SEP> M <SEP> 2,0
<tb> HCl <SEP> (1 <SEP> N) <SEP> ou <SEP> NaOH <SEP> (1 <SEP> N) <SEP> q. <SEP> s.p. <SEP> pH <SEP> approprié
<tb> Eau <SEP> (distillée, <SEP> stérile) <SEP> q.s.p. <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
Formulation de liposome
On a mélangé les ingrédients suivants pour former une formulation de liposome.
Figure img00700003
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> Quantité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> L-a-phosphatidylcholine <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> tert-butanol <SEP> 4 <SEP> ml
<tb>
Sécher par congélation l'échantillon et lyophiliser pendant une nuit. Reconstituer l'échantillon avec 1 ml de solution de sérum physiologique à 0,9%. On peut réduire le liposome par sonification.
<Desc/Clms Page number 71>
Figure img00710001
<tb>
<tb>
5
<tb> 10
<tb> 15
<tb> 20
<tb>
Formulation topique
On a préparé une formulation topique avec les ingrédients suivants:
Figure img00710002
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> Quantité, <SEP> g
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 10
<tb> Span <SEP> 60 <SEP> 2
<tb> TWEEN <SEP> 60 <SEP> 2
<tb> Huile <SEP> minérale <SEP> 5
<tb> Vaseline <SEP> 10
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,15
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,05
<tb> BHA <SEP> (hydroxyanisol <SEP> butylé) <SEP> 0,01
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> 100
<tb>
On a combiné tous les ingrédients ci-dessus, sauf l'eau, puis on a chauffé à une température de 60 à 70 C avec agitation. On a ensuite ajouté, une quantité suffisante d'eau à 60 C, avec agitation vigoureuse pour émulsifier les ingrédients, et on a ensuite ajouté l'eau q.s.p. 100 g.
Formulation de suppositoire
On a préparé un suppositoire d'un poids total de 2,5 g en mélangeant le composé de l'invention avec Witepsol# H-15 (triglycérides d'acide gras végétal saturé ; Riches-Nelson, Inc., New York), et qui présente la composition suivante:
Figure img00710003
<tb>
<tb> Composé <SEP> de <SEP> cette <SEP> invention <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Witepsol# <SEP> H-15 <SEP> ~~~~~ <SEP> complément
<tb>
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Exemple 7
Liaison du récepteur CCR-3-- Dosage in vitro
On a déterminé l'activité antagoniste du CCR-3 des composés de l'invention par leur capacité à inhiber la liaison de l'éotaxine 1251 à des cellules transfectées CCR-3 L1.2 obtenues chez LeukoSite (Cambridge, MA).
On a effectué le dosage dans des plaques à fond rond de polypropylène à 96 puits Costar. On a dissous les composés d'essai dans DMSO, puis on a dilué avec un tampon de liaison (HEPES 50 mM, CaCl2 1 mM, MgC12 5 mM, 0,5% d'albumine de sérum bovin, 0,02% d'azide de sodium, pH 7,24) de manière telle que la concentration en DMSO finale soit de 2%. On a ajouté 25 l de la solution d'essai ou uniquement le tampon avec DMSO (échantillons témoins), à chaque puits, suivi par l'addition de 25 l d'éotaxine 125I (100 pmoles) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) et 1,5 x 105 des cellules trans- fectées CCR-3 L1.2 dans 25 l de tampon de liaison. Le volume de réaction final était de 75 l.
Après incubation du mélange réactionnel pendant 1 h à température ambiante, on a achevé la réaction en filtrant le mélange réactionnel à travers une plaque de filtre Packard Unifilter GF/C traitée à la polyéthylèneimine (Packard, Chicago, Il.). On a lavé les filtres quatre fois avec un tampon de lavage glacé contenant HEPES 10 mM et du chlorure de sodium 0,5 M (pH 7,2) et on a séché à 65 C pendant approximativement 10 minutes.
On a ajouté 25 pl/puits de fluide de scintillation Microscint-20TM (Packard) et on a déterminé la radioactivité retenue sur les filtres en utilisant l'appareil Packard TopCountTM.
La valeur IC50 (concentration en composé d'essai nécessaire pour réduire la liaison de l'éotaxine 1251 aux cellules transfectées CCR-3 L1.2 de 50%) pour les composés représentatifs de l'invention était:
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Composé IC50, Composé IC50, n uM n M
1 0,21 12 0, 198
7 4,37 14 1,32
Exemple 8
Inhibition de la chimiotaxie à médiation éotaxine de cellules transfectées CCR-3 L1.2 -- Dosage in vitro
On peut déterminer l'activité antagoniste du CCR-3 des composés de cette invention en mesurant l'inhibition de la chimiotaxie à médiation éotaxine des cellules transfectées CCR-3 L1.2, en utilisant une légère modification du procédé décrit dans Ponath, P. D. et al., 1996, "Cloning of the Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxin", J. Clin. Invest. 97:604 à 612. On a effectué de dosage dans une plaque de chimiotaxie à 24 puits (Collaborative Biomédical Products). On a fait croître les cellules transfectées CCR-3 L1.2, désignées comme 10E6, dans un milieu de culture contenant RPMI 1640, sérum de veau foetal HycloneTM à 10%, 5,5% x 10-5 de 2mercaptoéthanol et 0,8 mg/ml de G 418.18 à 24 heures avant l'essai, on a traité les cellules transfectées avec de l'acide n-butyrique à une concentration finale de 5 mM/1 x 106 cellules/ml, on les a isolées puis remises en suspension à raison de 1 x 107 cellules/ml dans un milieu de dosage contenant des parties égales de RPMI 1640 et de M199 avec 0,5% de BSA.
* On a ajouté l'éotaxine humaine mise en suspension dans PBS (Gibco # 14190-029) à 1 mg/ml, à la chambre inférieure en une concentration finale de 100 nm. On a inséré dans chaque puits des inserts de culture BiocoatTM Transwell (Costar Corp., Cambridge MA) présen-tant une taille de pores de 3 micromètres et on a ajouté 1 x 106 cellules L1.2 à la chambre supérieure en un volume,final
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de 100 l. On a ajouté les composés d'essai dans DMSO à la fois aux chambres supérieure et inférieure de manière telle que le volume de DMSO final soit de 0,5%. On a effectué le dosage contre deux ensembles de témoins. Le témoin positif contenait des cellules avec aucun composé d'essai dans la chambre supérieure et seulement l'éotaxine dans la chambre inférieure. Le témoin négatif contenait des cellules avec aucun composé d'essai dans la chambre supérieure et ni éotaxine ni composé d'essai dans la chambre inférieure. On a incubé la plaque à 37 C. Après 4 h, on a retiré les inserts des chambres et on a compté les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure en pipetant 500 l de la suspension de cellules de la chambre inférieure dans des tubes Cluster de 1,2 ml (Costar) et en les comptant sur un FACS pendant 30 s.
Exemple 9
Inhibition de la chimiotaxie à médiation éotaxine d'éosinophiles humains-- Dosage in vitro
On peut évaluer la capacité des composés de l'invention à inhiber la chimiotaxie à médiation éotaxine des éosinophiles humains, en utilisant une légère modification du mode opératoire décrit dans Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 :3652 3656 (1994). On a effectué des expérimentations en utilisant des plaques de chimiotaxie à 24 puits (Collaborative Biomedical Products). On a isolé les éosinophiles d'avec le sang en utilisant le mode opératoire décrit dans la demande PCT, publication n WO 96/22371. Les cellules endothéliales que l'on pourrait utiliser sont la lignée de cellules endothéliales ECV 304 qui peut être obtenue chez la European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, G.B.). On a cultivé les cellules endothéliales sur des inserts de culture
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tissulaire Biocoat# Transwell d'un diamètre de 6,5 mm (Costar Corp., Cambridge MA) avec une taille de pores de 3,0 pM. Le milieu de culture pour les cellules ECV 304 est constitué de M199, de sérum de veau foetal à 10%, de L-glutamine et d'antibiotiques. Le milieu de dosage est constitué de parties égales de RPMI 1640 et de M199, avec 0,5% de BSA. Vingt quatre heures avant le dosage, on a déposé 2 x 105 cellules ECV 304 sur chaque insert de la plaque de chimiotaxie à 24 puits et on a incubé à 37 C. On a ajouté 20 nM d'éotaxine diluée dans le milieu de dosage à la chambre inférieure. Le volume final dans la chambre inférieure était de 600 l. On a inséré les inserts de culture revêtus de tissu endothélial dans chaque puits. A la chambre supérieure, on a ajouté 106 cellules éosinophiles en suspension dans 100 pi de tampon de dosage. On a ajouté les composés d'essai dissous dans DMSO à la fois aux chambres supérieure et inférieure de manière telle que le volume de DMSO final dans chaque puits soit de 0,5%. On a effectué le dosage contre deux ensembles de témoins. Le témoin positif contient les cellules dans la chambre supérieure et l'éotaxine dans la chambre inférieure. Le témoin négatif contient les cellules dans la chambre supérieure et seulement le tampon de dosage dans la chambre inférieure. On a incubé les plaques à 37 C dans 5% de CO2/95% d'air pendant 1 h à 1,5 h.
On a compté les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure en utilisant une cytométrie d'écoulement. On a placé 500 l de la suspension de cellules provenant de la chambre inférieure dans un tube, et on a obtenu des comptes de cellules relatifs grâce à l'acquisition d'événements pendant une durée de 30 secondes.
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Exemple 10
Inhibition de la chimiotaxie éosinophile par l'antagoniste du CCR-3 chez des souris balb/c sensibilisées à l'ovalbumine-- dosage in vivo
On peut déterminer l'activité antagoniste du CCR-3 des composés de l'invention, en mesurant l'inhibition de l'accumulation d'éosinophiles dans le fluide BAL des souris balb/c sensibilisées à l'ovalbumine (OA) après provocation d'antigène par aérosol. Brièvement, on a sensibilisé des souris balb/c mâles pesant 20 à 25 g avec OA (10 ug dans 0,2 ml de solution d'hydroxyde d'aluminium), par voie intrapéritonéale aux jours 1 et 14. Après une semaine, on a divisé les souris en dix groupes. On a administré les composés d'essai ou véhicule (groupe témoin positif). Après 1 h, on a placé les souris dans une boîte en Plexiglas puis on les a exposées à un aérosol OA engendré par un nébuliseur PARISTARTM pendant 20 minutes. On a inclus les souris qui n'ont pas été sensibilisées ou soumises à ,une provocation, en tant que témoin négatif. Après 24 h ou 72 h, on a anesthésié les souris (uréthanne, approximativement 1 g/kg, i. p.), on a inséré une canule trachéale (tubage PE 60) et on a effectué un lavage des poumons quatre fois avec 0,3 ml de PBS. On a transféré le fluide Bal dans des tubes de matière plastique et on les a maintenus sur de la glace. On a déterminé les leucocytes totaux dans une aliquote de 20 l du fluide BAL, à l'aide d'un hémocytomètre et/ou Coulter CounterTM. On a fait les comptes différentiels de leucocytes sur les préparations Cytospin que l'on a coloré avec un colorant de Wright modifié (Diff-QuickTM) à l'aide des critères morphologiques classiques en utilisant la microscopie optique.

Claims (25)

  1. dans laquelle: un de T et U représente -N+R5- où R5 représente un groupe alkyle, halogénoalkyle, cyanoalkyle, hydroxy- alkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonyl- alkyle, amidoalkyle, sulfonylaminoalkyle, ou aralkyle et l'autre représente-CH-; X- représente un contre-ion acceptable sur le plan pharmaceutique ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; m représente un nombre entier de 0 à 3 à condition que lorsque T représente -N+R5- alors m vaut au moins 1; Ar et Ar1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe aryle ou hétéroaryle; F représente un groupe alkylène, alcénylène ou une liaison ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; ou bien R conjointement avec, soit R5, soit R4, et les atomes auxquels ils sont attachés, forme un carbocycle ou un hétérocycle; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle,
    Figure img00770001
    REVENDICATIONS 1. Composé parmi dans les composés de formule (I) :
    <Desc/Clms Page number 78>
    -C (0) N (R8 ) -, -N (R8 ) C (O) -, -N(R8)S02-, -S02N(R8 ))-, -N(R9)C(O)N(R10)-, -N(R9)SO2N(R10)- ou -N(R9)C(S)N(R10)- où : R8, R9 et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle,
    Figure img00780002
    R6 et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, ou -(alkylène)-C-(0)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, ou hétéroaralkyloxy ; Q représente -CO- ou une chaîne alkylène éventuellement interrompue par -C(0)-, -NR8-, -0-, -S (0) 0 à 2-,
    E représente -C (0) N (R6) -, -S02N (R6) -, -N (R ) C (O) N (R6) -, -N(R')so2N(R6)-, -N(R)C(S)N(R6)-, -N(p7)C(O)- ou -N(R7)SO2- où:
    Figure img00780001
    halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle, hétérocyclylalkyle, hétéroalkyle, ou - (alkylène) -C (0) -Z où Z est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, ou hétéroaralkyloxy ;
    <Desc/Clms Page number 79>
    aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy, ou hétéroaralkyloxy ; et des promédicaments, des isomères individuels, des mélanges d'isomères, et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel:
    T représente -N+R5- où R5 est un groupe alkyle;
    F représente une liaison ; R, R1, R2, et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
  3. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel: m vaut 1;
    R5 représente un groupe méthyle ou éthyle; et
    Q représente une chaîne méthylène.
  4. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel
    Figure img00790001
    E représente -C(O)N(R6)-, -S02N (R6) -, -N (R ) C (O) N (R6)- ou -N(R7)C(O)- où R6 et R' représentent des atomes d'hydrogène.
  5. 5. Composé selon la revendication 4, dans lequel E représente -C(0)NH-; et R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
  6. 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel Ar et Ar1 sont des cycles aryle éventuellement substitué.
  7. 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel:
    Ar représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R représente un groupe alkyle),
    <Desc/Clms Page number 80>
    Ar1 représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
    -S02R (où R représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué); et
  8. 8. Composé selon la revendication 7, dans lequel,:
    R4 représente un groupe 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, (1hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle ; etAr1 représente un groupe 4-nitrophényle, 4-tri- fluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
  9. 9. Composé selon la revendication 8, dans lequel:
    Ar représente un groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylaminophényle, 4-diméthylaminocarbonylphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)- éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]- éthyl}phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)-
    <Desc/Clms Page number 81>
    phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthylphényle, 4-acétylaminométhylphényle, 4-méthylsulfonylaminophényle, 4méthylsulfonylaminométhylphényle ou 4-aminophényle.
  10. 10. Composé selon la revendication 4, dans lequel E représente -NHC(O)NH-; et R4 représente un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
  11. 11. Composé selon la revendication 10, dans lequel Ar et Ar1 représentent des cycles aryle éventuellement substitué.
  12. 12. Composé selon la revendication 11, dans lequel:
    Ar représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R représente un groupe alkyle), -S02R (où R représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino ou amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' représente un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué); et
    Ar1 représente un cycle phényle éventuellement substitué avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
    <Desc/Clms Page number 82>
  13. 13. Composé selon la revendication 12, dans lequel:
    R4 représente un groupe 1-méthyléthyle, 1,1diméthyléthyle, 2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 1hydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle ; etAr1 représente un groupe 4-nitrophényle, 4-tri- fluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluoro- phényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
  14. 14. Composé selon la revendication 13, dans lequel:
    Ar représente un groupe phényle, 3-méthoxyphényle, 3-méthylsulfonylphényle, 3-diméthylaminophényle, 3acétylaminophényle, 3-acétylphényle, 3-diméthylaminocarbonylphényle, 3-[(2-acétylamino)éthyl]phényle, 3aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthylphényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthylphényle, 3méthylsulfonylaminophényle, 3-méthylsulfonylaminométhylphényle, ou 3-aminophényle.
  15. 15. Composé selon la revendication 14, dans lequel:
    Ar1 représente un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle;
    Ar2 représente un groupe 3,4-dichlorophényle;
    R4 représente un groupe 1-méthyléthyle;
    R5 représente un groupe méthyle;
    X- est un iodure, à savoir l'iodure de 4-(3,4-
    Figure img00820001
    dichlorobenzyl) -1-méthyl-l- { 3-méthyl-2- [R) - [3- (3, 4 , 5- triméthoxyphényl)uréido]butyl}pipéridinium.
  16. 16. Composé selon la revendication 1, dans lequel:
    <Desc/Clms Page number 83>
    F représente une liaison ; R, R1, R2, et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
    T représente -N+R5- où R5 représente un groupe hydroxyalkyle;
  17. 17. Composé selon la revendication 16, dans lequel : m vaut 1;
    R5 représente un groupe méthyle ou éthyle ; Q représente une chaîne méthylène.
  18. 18. Composé selon la revendication 1, dans lequel:
    T représente -N+R5- où R5 est un groupe alcoxycarbonylalkyle ;
    F représente une liaison ; R, R1, R2, et R3 représentent des atomes d'hydrogène.
  19. 19. Composé selon la revendication 18, dans lequel: m vaut 1;
    R5 représente un groupe méthyle ou éthyle ; Q représente une chaîne méthylène.
  20. 20. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé selon la revendication 1 et un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
  21. 21. Procédé pour préparer un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, qui comprend les étapes consistant: (1) à faire réagir un composé de formule (la)
    <Desc/Clms Page number 84>
    R2, R3, R4, Ar, Ar1, E, F et Q sont tels que définis dans la revendication 1, avec un agent d'alkylation de formule R5X dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe quittant dans des conditions d'alkylation; (2) à remplacer éventuellement un contre-ion dans le composé de formule (I) préparé dans l'étape (1) par un autre contre-ion; et (3) à convertir éventuellement le composé de formule (I) préparé dans les étapes (1) ou (2) ci-dessus, en le sel d'addition d'acide correspondant à l'aide d'un traitement avec un acide.
    R2 (la) dans laquelle T ou U est un atome d'azote, R, R1,
    Ar-(F)-(E)-CR3R4(CHR)m-T U#Q-Ar1 # #
    R1 #
  22. 22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, quand préparé à l'aide d'un procédé selon la revendication 21.
  23. 23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 en tant qu'agent thérapeutique.
  24. 24. Procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère pouvant être traitée par l'administration d'un antagoniste du CCR-3, en particulier l'asthme, comprenant l'administration à un mammifère d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.
    <Desc/Clms Page number 85>
  25. 25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament comprenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour le traitement d'une maladie pouvant être traitée par l'administration d'un antagoniste du CCR-3, en particulier l'asthme.
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