BE898278A

BE898278A - Benzoxazines antipsychotiques.

Info

Publication number: BE898278A
Application number: BE0/211910A
Authority: BE
Inventors: L Bernardi; E Lazzari; M L Malnati; G Mazzini; L Pegrassi; A Rossi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-11-24
Filing date: 1983-11-22
Publication date: 1984-05-22
Also published as: IT8323808A0; IT1210489B; JPS59106491A; DE3342164A1; US4558049A; JPH0222758B2; DE3342164C2

Abstract

L'invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe CN, NH2 ou NO2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés et leurs sels sont utiles comme agents antipsychotiques.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION pour "Benzoxazines antipsychotiques" par la Société : FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A.,
Via Carlo Imbonati, 24,   l - 20159   MILAN (Italie). 
 EMI1.1 
 



  ------------------ Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne, le 24 novembre   1982,   sous le NO 82 33533. 
 EMI1.2 
 ------------------ Inventeurs : Luigi BERNARDI, Ettore LAZZARI, Maria
Luisa MALNATI, Giuseppe MAZZINI,
Lorenzo PEGRASSI, Alessandro   ROSSI.   
 EMI1.3 
 ------------------ 

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 Benzoxazines antipsychotiques. 



   La présente invention concerne une classe de benzoxazines exerçant des activités pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central et utiles pour le traitement des troubles psychiques, en particulier, des syndromes schizophréniques. 



   Dans la littérature, on décrit d'autres composés ayant une structure semblable à celle des composés de la présente invention, mais exerçant une activité différente. Par exemple, dans EP-A-0065864 et EP-A-0070171, on décrit des dérivés de spiropipéridine exerçant une activité antihypertensive. 



   La présente invention fournit des 1'- (3-   benzoylpropyl) -spiro- (3, 1-benzoxazine-4 (2H) -4'-    pipéridin)-2-ones de formule (I) : 
 EMI2.1 
   dans laquelle R représente un atome d'halogène un   groupe cyano, un groupe amino ou un groupe nitro, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



  Ces composés exercent une activité antipsychotique. 



   Des"sels pharmaceutiquement acceptables" sont des sels qui conservent l'efficacité biologique et les propriétés de la base libre et qui ne sont pas inopportuns du point de vue biologique ou autre. 



  Parmi les acides appropriés pour la préparation des sels, il y a l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- 

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 drique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique et analogues. 



   Parmi les atomes d'halogènes préférés que R peut représenter, il y a les atomes de chlore, de brome et de fluor. 



   Des composés particulièrement préférés suivant la présente invention sont : 
 EMI3.1 
 la l'-[3- xazine-6-bromo-4 (2H) 4'-pipéridin) la l'-[3- xazine-6-nitro-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one la 11-[3- xazine-6-fluoro-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one, et la l'-[3- xazine-6-cyano-4 (2H) 4'-pipéridi2-one. 



   (4-fluorobenzoyl) propyl]spiro- (3, 1-benzo-On prépare les composés de formule (I) suivant l'invention par alkylation de   spiro-   (3,1-benzoxazine-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-ones   de formule (III) : 
 EMI3.2 
 avec des composés de formule (IV) ou (V) : 
 EMI3.3 
 

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 où R a la signification définie ci-dessus. 



     0n   effectue généralement cette réaction en présence d'iodure de potassium et d'une base organique ou inorganique telle que la triethylamine, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium, dans un solvant approprié tel qu'un alcool contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, le toluène, le benzène,   l'acétonitrile,   le diméthylformamide et le tétrahydrofuranne, à une température se situant dans l'intervalle allant d'environ 50 à environ   1600C.   De préférence, on effectue l'alkylation en faisant réagir un composé de formule (III) à   1000C   en présence d'iodure de potassium et de carbonate de potassium anhydre et en utilisant le diméthylformamide comme solvant, avec le composé protégé (v) comme réactif d'alkylation.

   On traite le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol pour obtenir les   l'-benzoylpropylspiro-     (3, 1-benzoxazine-4 (2H-     4'-pipéridin)-2-ones   de formule   (I).   On prépare les composés de formule (III), qui sont les produits intermédiaires principaux, comme indiqué dans le schéma A ci-dessous. 



   Schéma A 
 EMI4.1 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 On soumet un 2-bromonitrobenzène (VI) à une métallation à une température d'environ-100 C par échange halogène/métal avec n-BuLi, puis on fait réagir avec la l-méthyl-4-pipéridone (VII) pour obte- 

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 nir le nitrocarbinol (VIII). Ensuite, on soumet le groupe nitro à une réduction catalytique en aminocarbinol (IX) que l'on cyclise en un composé (X) par réaction avec du phosgène ou avec le carbonyldiimidazole. 



   On transforme les composés de formule (X) en composés de formule (XI) dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe cyano par une réaction connue en soi, par exemple, par halogénation aromatique, nitration, nitration et réduction, diazotation et remplacement diazoïque respectivement comme décrit dans les exemples ci-après. 



   On obtient le composé intermédiaire de formule (III) à partir d'un composé de formule (XI) moyennant une désalkylation à l'intervention de la réaction de Braun. 



   Les composés et les sels de la présente invention exercent des activités pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central. Plus particulièrement, ils exercent une activité significative en tant qu'agents antipsychotiques avec une très faible toxicité et une très faible incidence d'effets secondaires comparativement à l'halopéridol (II) 
 EMI6.1 
 qui est un médicament largement utilisé dans la thérapie des troubles psychiques, en particulier, des syndromes schizophréniques. 

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   Les composés et les sels de l'invention se sont avérés être très actifs comme antagonistes au comportement ascensionnel provoqué par l'apomorphine chez la souris,   c'est-à-dire   comme antagonistes dopaminergiques centraux, suivant la technique de Protais P. et al. (Psychopharmacology, 50, 1 (1976)). 



   Les neuroleptiques classiques peuvent être même plus actifs dans le modèle expérimental mentionné ci-dessus, mais ils sont excessivement actifs pour briser le rendement comportemental. En revan-   che,   les composés et les sels de la présente invention ont donné des résultats qui étaient moins actifs ou inactifs dans une série d'essais comportant les effets secondaires inopportuns exercés sur la coordination neuromusculaire chez le rat par l'essai à la barre rotative (Dunham, M. W. et al., J. Am. Pharm. 



  Ass. 46, 208 (1957)), l'interférence avec la réponse conditionnée d'évitement chez le rat (Gupta, B. D. et   al., Psychopharmacologia, 14,   95 (1969)), l'induction potentielle de la catalepsie chez le rat (la catalepsie est généralement l'état dans lequel un animal se mettra de lui-même dans des positions corporelles inhabituelles qu'il maintiendra pendant des périodes prolongées ; voir, par exemple, Rech, R. H. et al., 
 EMI7.1 
 "An Introduction to Psychopharmacology"Raven N. Y., Potential antagonism to rational behaviour produced by dopaminergic agents in rats with   6-OHDA   induced unilateral lesions of the dopaminergic nigrostriatal   pathway",   (Ungerstedt, U. et al., Brain Res. 14, 461, 1969)). 



   Les composés et les sels de la présente invention ont également fait l'objet d'essais suivant Irwin   S."Technique   in mice" (Psychopharmacologia 13, 322 (1968)) et il a été démontré qu'ils 

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 affectaient faiblement l'activité spontanée et la température du corps et qu'ils avaient également de très faibles toxicités. Un résumé des caractéristiques pharmacologiques principales des composés et des sels de la présente invention vis-à-vis de l'halopéridol est donné dans le tableau   I ci-après.   



   TABLEAU I 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Essais <SEP> Composé <SEP> Composé <SEP> Halo- <SEP> 
<tb> de <SEP> de <SEP> péril'exem-l'exem-dol
<tb> ple <SEP> 1 <SEP> pie <SEP> 3
<tb> Antagonisme <SEP> à <SEP> l'apomorphine <SEP> chez <SEP> la
<tb> souris <SEP> (DE-Q, <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> par <SEP> voie <SEP> orale) <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 0,2
<tb> Réduction <SEP> de <SEP> l'acti-12, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 0,78
<tb> vité <SEP> spontanée <SEP> et <SEP> de <SEP> 100 <SEP> 110 <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> la <SEP> température <SEP> du
<tb> corps <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris
<tb> (dose <SEP> active <SEP> minimum,
<tb> mg/kg <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale)
<tb> DL50 <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris
<tb> (mg/kg <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale) <SEP> > 800 <SEP> > 800 <SEP> 75
<tb> Dose <SEP> active <SEP> minimum
<tb> (rat,

   <SEP> mg/kg <SEP> par <SEP> voie
<tb> orale) <SEP> dans <SEP> : <SEP> 
<tb> l'essai <SEP> à <SEP> la <SEP> barre
<tb> rotative <SEP> > 50 <SEP> 50 <SEP> 0,5
<tb> Essai <SEP> de <SEP> réponse
<tb> d'évitement <SEP> conditionné <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Comportement <SEP> de
<tb> retournement <SEP> > 20 <SEP> > <SEP> 15 <SEP> 0,5
<tb> Catalepsie <SEP> provoquée <SEP> > 200 <SEP> 200 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

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Comme le démontre ce profil pharmacologique, les composés de l'invention sont des agents antipsychotiques plus sélectifs que l'halopéridol. En fait, ils sont de puissants antagonistes centraux de la dopamine exerçant nettement moins d'effets d'interruption du rendement comportemental, tout en ayant de très faibles toxicités. 



   L'implication de la dopamine dans des états psychotiques est fortement suggérée par plusieurs observations cliniques basées non seulement sur le fait que tous les médicaments neuroleptiques connus bloquent les récepteurs de la dopamine, tandis que même des composés d'une structure apparentée n'exer- çant pas un tel effet n'ont pas d'activité thérapeutique, mais également sur la découverte selon laquelle les antagonistes de la dopamine ou les agents libérant de la dopamine peuvent aggraver la psychose pré-existante chez des patients souffrant d'une maladie schizophrénique active. Le blocage des systèmes récepteurs de dopamine peut être plus ou moins spécifique et peut apparaître dans différentes régions de l'organisme.

   Un blocage répandu des récepteurs de la dopamine entraîne habituellement une importante altération comportementale comme cela se produit lors du traitement avec ce que l'on appelle les neuroleptiques spécifiques. En fait, presque tous les agents neuroleptiques habituellement disponibles produisent différents troubles neurologiques à la fois chez les animaux de laboratoire et chez les patients.

   Les composés et les sels de la présente invention ont un profil antipsychotique plus sélectif et ils sont de très puissants antagonistes centraux de la dopamine n'exerçant aucune influence ou n'exerçant qu'une très faible influence sur le tonus musculaire, la coordination   neuromusculaire,   

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 le rendement comportemental et la pression artérielle, comme l'indiquent les résultats du tableau I ; en conséquence, on peut s'attendre à ce qu'ils soient utilisés avantageusement dans la thérapie des troubles psychotiques. 



   De plus, un composé représentatif de la présente invention (le composé de l'exemple 1 ciaprès) a fait l'objet d'essais vis-à-vis du composé préparé conformément à l'exemple 5 de EP-A-0065864 (repris dans le tableau II ci-après sous le numéro 20855). 



   Le composé 20855 est la   1-[4- (4-fluorophé-   
 EMI10.1 
 Il¯ nyl)-4-oxo-n-butyl]-spiro 4'-2'-0x0-3'1'- [pipéridine-4benzoxazine] et, parmi les composés décrits dans EP-A-0065864 et EP-A-0070171, il est le composé le plus semblable aux composés de la présente invention. 



  Le tableau II ci-après démontre clairement que le composé de la technique antérieure n'est pas doté d'une activité antipsychotique. 



   TABLEAU II 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Essai <SEP> Composé <SEP> de <SEP> 20855
<tb> l'exemple <SEP> 1
<tb> Antagonisme <SEP> à
<tb> l'apomorphine <SEP> chez
<tb> la <SEP> souris <SEP> (DE <SEP> 17 <SEP> > 20 <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> par <SEP> voie
<tb> orale)
<tb> 
 
La présente invention fournit également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif, conjointement avec un diluant ou un support pharmaceu- 

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 tiquement acceptable. Les composés de formule   (I)   et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour le traitement des troubles psychotiques. 



  Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés par voie parentérale ou par voie orale, de   préférence,   par voie orale et ils sont administrés à un patient humain en une quantité thérapeutiquement efficace. Suivant le mode d'administration, les compositions peuvent être sous une forme de dosage solide, semi-solide ou liquide, par exemple, des comprimés, des pilules, des capsules, des poudres, des liquides, des suspensions ou analogues. La composition contiendra un diluant ou un support pharmaceutique classique, ainsi qu'un composé actif de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et, en outre, elle peut contenir d'autres agents médicinaux, agents pharmaceutiques, supports, adjuvants, etc. 



   Le dosage des médicaments de la présente invention varie suivant le sexe, l'âge, l'état ou le rapport médical du patient, ainsi qu'en fonction du mode et du but de l'administration. En règle générale, les médicaments peuvent être administrés sous forme de doses individuelles ou de doses divisées de façon à fournir l'ingrédient actif, par exemple, à raison d'environ 0,01 à 20 mg, de préférence, à raison d'environ   0, 03   à 11 mg/kg du poids du corps et par jour. 



   Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention peuvent être préparées suivant des méthodes classiques avec les ingrédients habituels. C'est ainsi que, pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont, de préférence, des comprimés, des pilules ou des capsules 

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 contenant la substance active conjointement avec des diluants tels que le lactose, le dextrose, le mannitol, le sorbitol, le sucrose et la cellulose ;

   des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou les polyéthylène-glycols   ;   de même, elles peuvent contenir des agents liants tels que les amidons, la gélatine, la   méthyl-cellulose,   la gomme arabique, la gomme adragante et la polyvinylpyrrolidone   ;   des agents désintégrants tels que les amidons, l'acide alginique et les alginates ; des mélanges effervescents   ;   des colorants ; des édulcorants ; des agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les lauryl-sulfates ; et, en règle générale, des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des formulations pharmaceutiques.

   Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de façon connue, par exemple, par des procédés de mélange, de granulation, de formation de comprimés, ainsi que par des procédés d'enrobage au moyen de sucre ou de pellicules. De même, les autres formulations pharmaceutiques contenant les composés de l'invention peuvent être préparées par des procédés connus et elles peuvent être, par exemple, des sirops ou des gouttes pour administration par voie orale, des solutions stériles pour injection ou des suppositoires. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont indiquées en  C. 



  EXEMPLE 1 
 EMI12.1 
 l'-[3- 6-bromo-4 (2H) 4'-pipéridin) Etape 1 : Le produit intermédiaire 1-méthyle-4- (2nitrophényl)-4-hydroxypipéridine 

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 EMI13.1 
 A une solution (refroidie à de 19, g de 2-bromonitrobenzène dans 480 ml de tétra- hydrofuranne anhydre, sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 79 ml d'une solution 1, 6M de n-BuLi dans de l'hexane. Après 2 heures, on ajoute 10,9 g de   1-méthyl-4-pipéridone   et on agite le mélange obtenu pendant 8 heures à-100 C. Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique IN à   0 C   pour acidifier à un pH de 2 et on extrait la solution avec de l'hexane. 



  On porte la phase aqueuse à un pH de 10 et on l'extrait avec de l'éther éthylique. Par évaporation des extraits, on obtient 8,95 g de   1-méthyl-4- (2-nitro-   phényl)-4-hydroxypipéridine d'un point de fusion de   166-167 .   
 EMI13.2 
 



  Etape 2 : produit intermédiaire 1-méthyle-4-(2aminophényl)-4-hydroxypipéridine On hydrogène un mélange de 25 g du composé préparé dans l'étape 1 et de 2 g de charbon palladié à 10% dans 1.000 ml d'éthanol à 200 et sous pression atmosphérique. Ensuite, on filtre le mélange réactionnel et on l'évapore jusqu'à siccité pour obtenir 20,5 g de   1-méthyl-4- (2-aminophényl) -4-hydroxypipéri-   dine d'un point de fusion de   135-136    dans l'éther diisopropylique. 
 EMI13.3 
 



  Etape 3 : Le produit intermédiaire l'-méthylspiro- (3, 
A une solution convenablement agitée de 13 g de 1-méthyl-4-(2-aminophéyl)-4-hydroxypipéridine dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 12,74 g de carbonyldiimidazole dans 120 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 heures, on concentre la solution à un faible volume et on ajoute 200 ml de chloroforme. 



  On lave quatre fois la solution avec de   l'eau,   on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour 

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 EMI14.1 
 obtenir 14, 52 g de 11-méthylspiro- 4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one d'un point de fusion de (3, 1-benzoxazine-156-1570 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 
 EMI14.2 
 



  Etape 4 : Le produit intermédiaire 11-méthylspiro- (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4 (2H) 4'-piperidin)- 2-one A 15 , on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 22,3 g de brome dans 75 ml d'acide acétique dans une solution de 16,2 g de   11-méthylspiro- (3, 1-   benzoxazine-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one   et de 6,3 g d'acétate de sodium anhydre dans 280 ml d'acide acétique. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on le filtre. On dissout le solide rougeâtre dans du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution aqueuse à 15% de bisulfite de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 16,45 g de   11-méthylspiro- (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4 (2H) 41-pipé-    
 EMI14.3 
 ridin)-2-one d'un point de fusion de 210-2120.

   Etape 5 : Le produit intermédiaire 11-cyanospiro- (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4 (2H) 4'-pipéridin)- 
2-one
On ajoute lentement une solution de 15, 5 g de   l'-méthylspiro- (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4   (2H) 4'pipéridin)-2-one dans 150 ml de chloroforme à une solution bouillante agitée de   7, 91   g de bromure de cyanogène dans 160 ml de chloroforme sous une atmosphère d'azote et on chauffe la solution obtenue à reflux pendant 10 heures. On extrait la matière de départ n'ayant pas réagi avec de l'acide chlorhydrique 0,5N.

   Ensuite, on lave la solution de chloroforme avec de   l'eau,   on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 12,75 g de 11-cyanospiro-   1-benzoxazine-6-bromo-4 (2H) 41-pipéridin) -   

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 2-one d'un point de fusion de   275-2760   (dans l'acétonitrile). 



    Etape 6 : Le produit intermédiaire spiro- (3, 1-benzo-    xazine-6-bromo-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one  
Pendant 3 heures, on chauffe à reflux une solution de 12 g de   l'-cyanospiro-     (3, 1-benzoxazine-   6-bromo-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one   dans 180 ml de diméthylformamide, 80 ml d'eau et 120 ml d'acide chlorhydrique à 37%. On rend le mélange refroidi (dilué avec 500 ml d'eau) basique avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du n-butanol. Par concentration du butanol sous vide, on obtient   10, 8   g de spiro-   (3, 1-benzoxazine-6-bromo-   4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one d'un   point de fusion de 253-2550 après recristallisation dans l'acétonitrile. 



    Etape 7 : Composé sous rubrique  
On chauffe, à 1000, un mélange de 0, 6 g de la   spiro-   (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4 (2H)   4'-piperidin)-   2-one décrite ci-dessus, de   0, 36   g d'iodure de potassium, de 0, 6 g de carbonate de potassium anhydre et 
 EMI15.1 
 de 0, g de 2- 5, dans 6 ml de diméthylforma- mide. Après 4 heures, on sépare les sels inorganiques par filtration et on élimine le solvant sous vide. Ensuite, on hydrolyse l'acétal brut ainsi obtenu par agitation pendant 2 heures à la température ambiante dans 15 ml de méthanol et 7, 5 ml d'acide chlorhydrique 2, 5N. On concentre cette solution, on la rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 20% et on l'extrait avec du chloroforme.

   On évapore les extraits pour obtenir   0, 57   g de   l'-[3- (4-fluoro-     benzoyl) propyl]spiro- (3, 1-benzoxazine-6-bromo-4   (2H) 4'-   pipéridin) -2-one   d'un point de fusion de   206-2080   (dans l'acétate d'éthyle). 

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 EMI16.1 
 



  EXEMPLE 2 l'-[3- -, 6-chloro-4 (2H) 4'-pipéridin) Etape 1 : Le produit intermédiaire l'-méthylspiro-    (4-fluorobenzoyl) propyIJspiro(3, 1-benzoxazine-6-chloro-4   (2H) 4'-pipéri-   din)-2-one  
On ajoute goutte à goutte une solution de 5, 6 ml de chlorure de sulfuryle dans 55 ml de dichlorométhane à une solution de 8 g de   l'-méthylspiro-     (3, 1-benzoxazine-4   (2H)   4'-pipéridin) -2-one   (exemple 1) dans 80 ml de dichlorométhane à   00.   Après agitation pendant 2 jours à la température ambiante, on sépare le mélange obtenu par filtration et l'on obtient 
 EMI16.2 
 9, 8 g du chlorhydrate de l'-méthylspiro- (3, xazine-6-chloro-4 (2H) 4'-pipéridin) La base libre a un point de fusion de 209-2120. 



    Etape 2 : Le produit intermédiaire l'-cyanospiro-   (3,   1-benzoxazine-6-chloro-4   (2H) 4'-pipéri-   din)-2-one  
Conformément au procédé décrit précédemment (voir exemple   1-étape 5),   à partir de 6 g du dérivé 6-chloro préparé ci-dessus et de 3, 9 g de bromure de cyanogène, on obtient   4, 7   g de   l'-cyanospiro-   (3, 1-   benzoxazine-6-chloro-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one   d'un point de fusion de 2500. 



    Etape 3 : Le produit intermédiaire spiro- (3, 1-benzo-    xazine-6-chloro-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one  
Conformément au procédé habituel, on hydrolyse 4, 5 g du dérivé l'-cyanospiro décrit ci-dessus pour obtenir 3, 3 g de spiro- (3, 1-benzoxazine-6-chloro-   4'-pipéridin)-2-one   d'un point de fusion de 230-2320. 



    Etape 4 : Composé sous rubrique  
Conformément au procédé décrit précédemment, à partir de 2, 6 g de spiro- (3, 1-benzoxazine-6-chloro- 4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one,   de 1, 8 g d'iodure de potas- 

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 sium, de 3, 1 g de carbonate de potassium anhydre et de   2, 4 g de 2- (3-chloro-propyl) -2- (4-fluorophényl) -   5,   5-diméthyl-1, 3-dioxanne   dans 30 ml de diméthylformamide, on obtient 2, 6 g de   11-[3- (4-fluorobenzoyl) -   
 EMI17.1 
 propyl]spiro- (2H) 41-pipéridin)-2-one d'un point de fusion de 186-1880. 



  EXEMPLE 3 11-[3- 6-nitro-4 (2H) 41-pipéridin) Etape 1 : Le produit intermédiaire 11-méthylspiro- (3, 
2-one
On dissout   19, 2   g de   l'-méthylspiro-   (3, 1benzoxazine-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one (exemple 1) dans 80 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute 6, 2 ml d'acide nitrique à 65% à-15 C. Après agitation pendant une heure, on verse le mélange obtenu dans 300 g d'eau glacée, puis on le sépare par filtration pour obtenir le sulfate de   1Lméthylspiro-     (3, 1-benz-   xazine-6-nitro-4 (2H)   41-pipéridin) -2-one   duquel on obtient   21, 2   g de la base libre d'un point de fusion de 258-2610 après traitement basique. 



    Etape 2 : Le produit intermédiaire l'-cyanospiro-     (3, 1-benzoxazine-6-nitro-4   (2H) 4'-pipéri-   din) -2-one   
On ajoute une solution de 10 g du dérivé 6-nitro préparé ci-dessus dans 80 ml de diméthylformamide et 120 ml de chloroforme à une solution bouillante de 8, 3 g de bromure de cyanogène dans 100 ml de chloroforme et on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On ajoute 200 ml de chloroforme et on lave la solution avec une solution aqueuse à 10% d'acide tartrique, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium.

   Par évaporation du chloro- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 forme, on obtient 7, 1 g de   l'-cyanospiro-   (3, 1-benzoxazine-6-nitro-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one d'un   point de fusion de 2700 (décomposition). 



  Etape 3 : Le produit intermédiaire spiro-   (3, 1-benz-   xazine-6-nitro-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one  
Pendant une heure, on chauffe à reflux une solution de   7, 05   g de   l'-cyanospiro-     (3, 1-benzoxazine-   6-nitro-4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one   dans 125 ml de diméthylformamide, 58 ml d'eau et 81, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange et on le sépare par filtration pour obtenir 5, 5 g de spiro-   (3, 1-benzoxazine-6-nitro-4 (2H) 4'-pipéridin) -   2-one sous forme de son chlorhydrate ; point de fusion : 3000 après recristallisation dans l'eau. 



    Etape 4 : Composé sous rubrique  
Conformément au procédé décrit précédemment (voir exemple 1, étape 7), à partir d'un mélange de   4, 32   g du chlorhydrate de spiro- (3, 1-benzoxazine-6nitro-4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one,   de 2, 6 ml de triéthylamine, de   2, 78   g d'iodure de potassium, de 4, 3 g de carbonate de potassium anhydre et de   3, 73   g de 2- (3-   chloropropyl)-2- (4-fluorophényl)-5, 5-diméthyl-1, 3-    dioxanne dans 60 ml de diméthylformamide, on obtient 
 EMI18.1 
 2, g de l'-[3- benzoxazine-6-nitro-4 d'un point de fusion de   215-216 .   



  EXEMPLE 4 1'- [3-(4-flourobenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxyazine- 6-fluroro-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one.   



    Etape 1 : produit intermédiaire l'-méthylspiro-     (3, 1-benzoxazine-6-amino-4   (2H) 4'-pipéridin)-
2-one
On hydrogène une solution de 9, 5 g de   1'-     méthylspiro-   (3, 1-benzoxazine-6-nitro-4 (2H)   4'--pipéri-     din)-2-one   (voir exemple 3) dans 250 ml d'éthanol 

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 absolu sur 3,8 g de charbon palladié à 10%. Lorsqu'il n'y a plus d'absorption d'hydrogène, on sépare le mélange réactionnel par filtration et on   l'éva-   pore jusqu'à siccité pour obtenir 7,75 g de   Il-     méthylspiro- (3, 1-benzoxazine-6-amino-4   (2H)   4'-pipéri-     din)-2-one   d'un point de fusion de 247-2490 (dans l'éthanol). 



    Etape 2 : produit intermédiaire l'-méthylspiro-     (3, l-benzoxazine-6-fluoro-4   (2H) 4t-pipéri-   din)-2-one  
Au cours d'une période de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,9 g de nitrite de sodium dans 4,9 ml d'eau à un mélange agité de 12, 2 g du dérivé 6-amino préparé ci-dessus dans 25,5 ml d'eau et 32 ml d'une solution aqueuse à 40% d'acide fluoborique   à-50.   



   Après une heure, par filtration, on sépare le précipité de fluoroborate de diazonium, on le sèche sous vide, puis on le chauffe pendant 2 heures à   190    sous une atmosphère d'azote. On dissout le résidu visqueux obtenu dans l'eau et on l'extrait, avec de l'acétate d'éthyle, de la solution aqueuse rendue basique. Par évaporation de la phase organi- 
 EMI19.1 
 que, on obtient 7, 38 g de l'-méthylspiro- xazine-6-fluoro-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one d'un point 0 de fusion de 221-223 . 



    Etape 3 : Le produit intermédiaire l'-cyanospiro-   (3,   1-benzoxazine-6-fluoro-4   (2H)   4'-pipéri-     din)-2-one  
Conformément aux procédés décrits précédemment, à partir de 7,5 g du composé préparé cidessus, par traitement avec 5,6 g de bromure de 
 EMI19.2 
 cyanogène, on obtient 7, 6 g de l'-cyanospiro- benzoxazine-6-fluoro-4 (2H) 4'-pipéridin) point de fusion de 227-2290. 

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    (3, 1-Etape 4 : Le produit intermédiaire spiro- (3, 1-benz-    xazine-6-fluoro-4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one  
Conformément au procédé décrit précédemment (voir exemple   1-étape 6),   à partir de   6, 25   g du dérivé   l'-cyanospiro   ci-dessus, on obtient 5, 5 g de spiro-   (3, 1-benzoxazine-6-fluoro-4   (2H) 4'-pipéridin)-2one d'un point de fusion de   245-2470.   



    Etape 5 : Composé sous rubrique  
Conformément au procédé décrit précédemment (voir exemple   1-étape 7),   à partir de 4, 8 g de spiro- (3, 1-benzoxazine-6-fluoro-4 (2H)   4'-piperidin)-     2-one,   de   3, 46   g d'iodure de potassium, de 5, 8 g de carbonate de potassium anhydre et de 5 g de 2- (3-   chloropropyl)-2- (4-fluorophényl)-5, 5-diméthyl-1, 3-    dioxanne dans 55 ml de diméthylformamide, on obtient 4, 8 g de 1'-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]spiro-(3,1benzoxazine-6-fluoro-4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one   d'un point de fusion de 170-1720 (dans l'acétate d'éthyle). 



  EXEMPLE 5 
 EMI20.1 
 l'-[3- 6-cyano-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one Etape 1 : Le produit intermédiaire l'-méthylspiro- (3, (2H) 4'-piperidin)- 
2-one
A 00, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau à un mélange de 8, 3 g de   l'-méthylspiro-     1-benzoxazine-   6-amino-4 (2H)   4'-pipéridin) -2-one   dans 9, 7 ml d'eau et 9, 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après une heure, on ajoute cette solution froide contenant le sel de diazonium à une solution de 3, 3 g de cyanure de cuivre et de 4 g de cyanure de sodium dans 10 ml d'eau chauffée à 700. Après agitation pendant une heure à cette température et pendant 20 minutes à 1000, on refroidit le mélange, on le rend basique et 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 on l'extrait avec du n-butanol.

   Par évaporation sous vide, on obtient 6 g de l'-méthylspiro- (3, benzoxazine-6-cyano-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one d'un point de fusion de   247-2490.   



    Etape 2 : Le produit intermédiaire l'-cyanospiro-     (3, 1-benzoxazine-6-cyano-4   (2H)   4'-pipéri-     din)-2-one  
Conformément au procédé décrit précédemment, à partir de 1, 6 g du composé préparé ci-dessus et de 1, 5 g de bromure de cyanogène, on obtient 1, 3 g de   l'-cyanospiro-   (3, 1-benzoxazine-6-cyano-4 (2H) 4'pipéridin)-2-one d'un point de fusion de 284-2860. 



    Etape 3 : Le produit intermédiaire spiro- (3, 1-benzo-    xazine-6-cyano-4 (2H)   4'-pipéridin)-2-one  
Pendant 2 heures, on chauffe, à 800, un mélange de 2, 7 g du composé préparé ci-dessus et de 14 g de poussière de zinc dans 250 ml   d'une   solution aqueuse à 95% d'acide acétique. On évapore le solvant et on reprend le résidu avec un mélange de chloroforme et une solution d'hydroxyde d'ammonium 2N. 



  Par évaporation de la couche organique, on obtient 1, 3 g de spiro- (3, 1-benzoxazine-6-cyano-4 (2H) 4'pipéridin)-2-one d'un point de fusion de   268-2700   (dans l'acétonitrile). 



    Etape 4 : Composé sous rubrique  
Conformément au procédé décrit précédemment (voir exemple   1-étape 7),   à partir de 1 g de spiro- (3, 1-benzoxazine-6-cyano-4 (2H)   4'-piperidin)-   2-one, de   0, 73   g d'iodure de potassium, de 1, 23 g de carbonate de potassium anhydre et de   0, 99   g de 2- (3-chloropropyl)-2-(4-florophényl)-5,5-diméthyl-   1, 3-dioxanne   dans 15 ml de diméthylformamide, on obtient   ze   g de   l'-[3- (4-fluorobenzoyl) -propyl]-   spiro- (3, 1-benzoxazine-6-cyano-4 (2H)   4'-piperidin)-   2-one d'un point de fusion de 194-1950 (dans l'acé- 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 tate d'éthyle). 



  EXEMPLE 6 Chlorhydrate de l'-[3- (3, 
A une solution de 0, 5 g du composé préparé à l'exemple 1 dans 10 ml   d'éthanol,   on ajoute un excès de chlorure d'hydrogène à 5% dans l'éthanol. 



  On ajoute de l'éther diéthylique jusqu'à précipitation complète. 



   On filtre le solide formé, on le lave avec de l'éther et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique. On obtient   0, 48   g du composé sous rubrique d'un point de fusion de   248-2490.   



  EXEMPLE 7 Préparation de comprimés pesant 500 mg et contenant 100 mg de l'ingrédient actif   Ingrédient Quantité pour  
10.000 comprimés 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> 11-[3- <SEP> (4-fluorobenzoyl) <SEP> propyIJ- <SEP> 
<tb> spiro- <SEP> (3, <SEP> 1-benzoxazine-6-bromo- <SEP> 
<tb> 4 <SEP> (2H) <SEP> 41-pipéridin) <SEP> -2-one <SEP> 1.000 <SEP> g
<tb> Mannitol <SEP> 3. <SEP> 000 <SEP> g <SEP> 
<tb> Sucrose <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 300 <SEP> g <SEP> 
<tb> Talc <SEP> 125 <SEP> g <SEP> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 75 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
On mélange tous les ingrédients, à l'exception de l'amidon de mais, du stéarate de magnésium et du talc, on forme des petits cylindres et on tamise deux fois à travers un tamis à 20 mailles. 



  On transfère le mélange ainsi obtenu dans un mélangeur à enveloppe double et après addition de l'amidon de maïs, du stéarate de magnésium et du talc, on mélange pendant 10 minutes et on comprime au poids voulu en utilisant des poinçons de 1, 27 cm à faces 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 plates et à bords chanfreinés.

Claims

REVENDICATIONS 1.1'- (3-benzoyloporpyl)spiro-(3,1-benzoxazine-4 (2H) 4'-pipéridin)-2-one de formule (I) : EMI24.1 dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe nitro, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R est un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. EMI24.2
3. Composé suivant la revendication 1, à savoir la l'-[3- (3, (2H) 4'-pipéridin)-2-one ou son chlorhydrate.
4. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 1t-[3- (3, (2H) 4'-pipéridin)
5. Composé suivant la revendication 1, à savoir la l'-[3- (3, (2H) 4t-pipéridin)
6. Composé suivant la revendication 1, à savoir la l'-[3- (3, (2H) 4'-pipéridin)
7. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 1t-[3- (3, (2H) 4'-pipéridin)-2-one. <Desc/Clms Page number 25>
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à alkyler une spiro- (3, 1-benzoxazine-4 (2H) 4'-pipéri- din) -2-one de formule (III) : EMI25.1 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, avec un composé de formule (IV) ou (V) : EMI25.2 éliminer le groupe protecteur de cétal du composé obtenu si la réaction a été effectuée avec un composé de formule (V) et éventuellement transformer le composé obtenu de formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif, conjointement avec un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable. <Desc/Clms Page number 26>
10. Composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en vue de l'utiliser pour le traitement des troubles psychotiques chez les êtres humains.