WO1997020827A1 - Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines comme composes actifs sur le snc - Google Patents

Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines comme composes actifs sur le snc Download PDF

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WO1997020827A1
WO1997020827A1 PCT/EP1996/005593 EP9605593W WO9720827A1 WO 1997020827 A1 WO1997020827 A1 WO 1997020827A1 EP 9605593 W EP9605593 W EP 9605593W WO 9720827 A1 WO9720827 A1 WO 9720827A1
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Antoni Torrens Jover
Jordi Frigola Constansa
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Definitions

  • the present invention relates to new compounds derived from rn_-fluorophenyltriazines and m_-fluorophenylpyrimidines tetra- or pentahalogenes in the benzene cycle, and their physiologically acceptable salts, the processes for their preparation, and their use as medicaments, as well as pharmaceutical compositions which contain them. 0
  • the compounds which form the object of the present invention can also be used in the pharmaceutical industry as intermediates and in the preparation of medicaments.
  • Glutamate is an excitatory amino acid (EAA) that functions as a neuro-transmitter.
  • EAA excitatory amino acid
  • glutamate plays the role of a powerful neurotoxin, capable of killing neurons of the central nervous system, (Rothmann and Olney, Prog. Brain. Res., 1986, 63, 69) and it has also been proposed as the cause of various acute neurological pathologies, as well as various neurodegenerative chronic diseases (Choi, DW, Neuron., 1988, 1, 623; Choi, DW Cerebrov. and Brain Metab.
  • NMDA receptors N-methyl-D-aspartate receptors
  • metabotropic receptors Watkins, JD, et al., Trends Neurosci., 1987 , 10, 265; Seeburg, TIPS, 1993, 141, 297.
  • these three types of receptors provoke different postsynaptic responses, they can all act to increase, directly or indirectly, the intracellular concentration of Ca 2+ ions in neurons. Prolonged elevation of cytosolic Ca 2+ levels is believed to be a key event in the onset of neuron destruction.
  • NMDA subtype of excitatory amino acid receptors is strongly implicated in the death of nerve cells which occurs through the processes of cerebral ischemia or spinal cord (Rothmann, SM and Olney, JW Trends Neurosci., 1987, 10, 299).
  • NMDA receptors is involved in the pathophysiology of epilepsy (Porter, RJ, Epilepsia, 1989, 30 (Suppl. 1), S29; Rogawski, MA et al., Pharmacol. Rev. , 1990, 42, 224).
  • non-NMDA receptors form a large range of postsynaptic receptors, which, like NMDA, are directly linked to ion channels.
  • Non-NMDA receptors have been broadly classified into two main types, based on the compounds that exhibit selective affinity for each of them. These two subtypes are kainic acid receptors (kainate) and ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptors (AMPA) (Watkins et al., Trends Neurosci ., 1987, 10, 265).
  • kainate kainate
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptors
  • Presynaptic blockage of glutamate release is a rough alternative in stroke therapy, potentially more effective since it is able to prevent activation of both NMDA and non-NMDA receptors at the same time.
  • blockers or inhibitors of glutamate release arouse high interest as potential neuroprotective agents (Meldrum, B., Cerebrov. And Brain Metab. Rev., 1990, 2, 27; Dolphin, A. C, Nature, 1985, 316, 148; Evans, M. C, Neurosci. Leu., 1987, 83, 287. Kaneko, T., et al., Arzneim-Forsch./Drug Res., 1989, 39, 445; Jimonet P.
  • the derivatives of m - fluo ro phényltri az inesetde m_-fluorophénylpyrimidines tétra- or pentahaloghuis in the benzene nucleus, object of the present invention, are inhibitors of the release of glutamate and they show properties for their therapeutic use like neuroprotectors, anxiolytics, tranquilizers, antipsychotics, anticonvulsants, antimigraine, analgesics, anti-ischemic, abstinence syndrome inhibitors, antidepressants, antiparkinsonians, and in general for any abnormality of the central nervous system, such as stroke, Alzheimer's disease, Huntington's chorea and others.
  • the compounds which are the subject of the invention correspond to the general formula (I):
  • R i represents an amino group, a 1-piperazinyl group or a group
  • R 21 R 3 and R 4 identical or different, represent a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom;
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group.
  • the invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I), in particular the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, oxalacetic, maleic acids, tartaric, citric, ascorbic, benzoic, phenylacetic, cinnamic and alkyl-, cycloalkyl- or arylsulfonic acids.
  • the compounds of the present invention can be prepared by methods similar to those used for obtaining analogous compounds (Rusell, PB and Hitchings, GH, J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3763; Rusell, PB and Hitchings, GH, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 1310).
  • the present invention provides a process for preparing the compounds of formula (I), or their physiologically acceptable salts, by reaction of a compound of formula
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as that described above for the compounds of formula (I) and Z represents an oxygen atom or a CH-L group, where L is a starting group , preferably an alkoxyl group, such as for example a C 1-4 alkoxyl group, with a compound of formula (III):
  • Rg represents a group -NHNH 2 or has the same meaning described previously for Ri.
  • the reaction between the compounds of formula (II), when Z is a CH-L group, and the compounds of formula (III), when Rg has the same meaning as that described previously for Rj is carried out in a solvent non-aqueous, preferably an alcohol, for example ethanol, at temperatures between 40 and 110 ° C.
  • the compound of formula III is used, generally, in the form of a salt, such as, for example, the hydroiodide, and in in this case, the reaction is carried out in the presence of a base, such as for example an alkoxide, preferably a sodium ethoxide, at the reflux temperature, which gives rise to compounds of formula (I) of the pyrimidine type.
  • a base such as for example an alkoxide, preferably a sodium ethoxide
  • the compounds of formula (II) can be prepared by means of various synthetic stages, by methods known in the state of the art, from compounds of formula (IV):
  • R 2 , R3, R 4 and R5 have the same meaning as that described previously.
  • These compounds (IV) are commercial and are prepared by standard methods (March J. in Advanced Organic Chemistry, J. Whiley & Sons: New York, 1992). In particular, when it is necessary to introduce halogen atoms into the benzene ring, the process can be carried out in various known ways, preferably by substitution of diazonium salts.
  • the compounds of formula (III) in which RQ represents an amino group, a 1-piperazinylc group or a 4-alkylpipcrazine-1-yl group are commercially available or can also be prepared by standard methods, such as for example by reaction of a compound of formula (III), where R 1 is an alkylthio group, with an appropriate amine, for example 1-methylpiperazine.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature in a suitable solvent such as water.
  • 2,3,4,5,6 is added to a solution of NaOEt (from 1.9 g of sodium metal) in ethanol (110 ml), cooled using an ice bath -pentafluorophenylacetonitrile (15 g, 72.46 mmol) (Aldrich) and then ethyl formate (11.66 ml, 144.9 mmol) and the mixture is kept overnight with stirring at room temperature. After stirring for 3 hours at 50 ° C., the mixture is cooled and filtered by washing thoroughly with ethanol. The filtrates and the washing products are added, dried, and evaporated to give a residue which is triturated with ethyl ether, filtered and dried (10.62 g, 48.96).
  • the ester obtained in the previous paragraph (23.0 g, 84.7 mmol) is dissolved in diethyl ether (400 ml) under a stream of nitrogen, cooled with an ice bath and added in portions LiBH 4 (9.22 g, 0.42 M). When the addition is complete, the mixture is left stirring overnight at room temperature, filtered and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in methanol, acidified with 2N HCl. Cool with an ice bath, filter and wash with a mixture of methanoheau (1: 1) and then with water. The solid obtained is dried under vacuum to give the desired alcohol
  • Example 5.2 By operating in the same manner as what is said in Example 5.2 by catalytic hydrogenation, from 4-chloro-2, 5-difluoro-3-nitrobenzoic acid (38.51 g, 0.09 M) and Pd-C (5%, 3.6 g) in methanol (400 ml) a solid (14.28 g, 86%) is obtained.
  • Mp 189-202 ° C;
  • 1,2,4-triazine By following a procedure analogous to that described in Example 1.2, starting with a solution of 3,4-dichloro-2,5-difluorobenzoyl cyanide (9.05 g, 38 , 31 mmol) in acetonitrile (40 ml), bicarbonate of 1 aminoguanidine (10.48 g, 76.58 mmol) in dilute sulfuric acid (30 ml of 2 SO 4 at 98% in 30 ml of H 2 0) a solid is obtained which is treated with a 10% NaOH solution, to give 4.28 g.
  • Example 12 4-amino-5- (3, 4 - dichloro-2, 5-difluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidine methanesulfonate
  • N-methylpiperazinoformamidine iodhydrate (10.64 g, 39.38 mmol) and the stirring is continued. for 10 minutes. Then the compound of Example 12.6 (5.20 g, 19.69 mmol) is added and the mixture is stirred at reflux for 4 hours. The mixture is allowed to stand overnight at room temperature and filtered. The filtrate is concentrated, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with CHCl 3 and recrystallized from acetonitrile to give a solid (4.64 g, 67%).
  • Methanesulfonic acid (0.51) is added dropwise to a solution of the base (2.0 g, 5.34 mmol) in isopropanol (50 ml), cooled by means of an ice bath. g, 5.34 mmol) and left for 2 hours with stirring at room temperature. Then diethyl ether (100 ml) is added and the monomethanesulfonate (2.13 g) is precipitated.
  • mice were administered i.p. in mice. After 30 minutes, the mice were subjected to a nitrogen atmosphere for one minute. The survival of the different groups was determined. Table 1 summarizes, by way of example, the results obtained with some of the compounds which are the subject of this patent.
  • compositions appropriate to the nature and the extent of the condition to be treated.
  • the daily dosage in human medicine is between 5 mg and 500 mg of the product which can be administered in one or more doses.
  • the compositions are prepared in a form compatible with the means of administration used, such as, for example, tablets, dragees, capsules, suppositories, solutions or suspensions.
  • These compositions are prepared with known methods and comprise from 1 to 60% by weight of the active principle (compound of formula I) and from 40 to 99% by weight of suitable pharmaceutical vehicle, compatible with the active principle and the physical form of the composition used. For example we presents the formula of a tablet which contains a product of the invention.

Abstract

L'objet de la présente invention consiste en de nouveaux composés dérivés de fluorophényl-triazines et pyrimidines de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe amino, un groupe 1-pipérazinyle ou un groupe 4-alkylpipérazine-1-yle, le groupe alkyle étant une chaîne de C1-C4, de préférence le méthyle; R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore; Y représente un atome d'azote ou un groupe CH. La présente invention concerne également un procédé pour préparer les composés de formule (I), ou leurs sels physiologiquement acceptables. Enfin, la présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en plus d'un excipient pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels physiologiquement acceptables.

Description

DERIVES DE FLUOROPHENYL-TRIAZINES ET PYRIMIDINES COMME COMPOSES ACTI FS SUR LE SNC
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de rn_-fluorophényltriazines et de m_-fluorophénylpyrimidines tétra- ou pentahalogenees dans le cycle benzénique, et leurs sels physiologiquement acceptables, les procédés pour leur préparation, et leur emploi comme médicaments, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. 0
Les composés qui forment l'objet de ia présente invention peuvent être utilisés également dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et dans la préparation de médicaments.
5 Ces composés présentent certaines activités pharmacologiques intéressantes, et en particulier ils se sont révélés être des inhibiteurs de la libération du glutamate dans le système nerveux central (SNC).
La mort des cellules nerveuses qui se produit au cours de l'infarctus 0 cérébral, de l'infarctus du myocarde ou dans les traumatismes crâniens est due, on le croit, à l'action de quantités excessives de glutamate libéré dans les terminaisons nerveuses. Le glutamate est un amino-acide excitateur (EAA) qui fonctionne comme neuro-transmetteur. Cependant, lorsque sa concentration extracellulaire est suffisamment grande, le glutamate joue le 5 rôle d'une neurotoxine puissante, capable de tuer les neurones du système nerveux central, (Rothmann et Olney, Prog. Brain. Res., 1986, 63, 69) et on l'a proposé aussi comme cause de diverses pathologies neurologiques aiguës, ainsi que de diverses maladies chroniques neurodégénératives (Choi, D. W., Neuron., 1988, 1, 623 ; Choi, D. W. Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 105 ; Albers, G. W., et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 398). De cette façon, on pense que la neurotoxicité du glutamate est responsable des lésions du système nerveux que l'on observe dans l'hypoxie, dans l'hypoglycémie, dans le trauma, dans les accidents cérébrovasculaires (attaque) , dans la maladie de Huntington, dans l'atrophie cérébrale associée à la déficience de glutamate 5 déshydrogénase, dans la maladie de Parkinson et dans ia maladie d'Alzheimer (Courtier et al., Lancet, 1993, 341 , 265 ; Appel, S.H., Trends Neurosci., 1993, 16, 3).
Dans le cerveau des mammifères le glutamate interagit avec trois types principaux de récepteurs postsynaptiques, qui sont : les N-méthyl-D-aspartate récepteurs ( NMDA récepteurs) , ceux qui sont classifiés comme récepteurs non-NMDA et les récepteurs métabotropiques (Watkins, J. D., et al., Trends Neurosci., 1987, 10, 265 ; Seeburg, TIPS, 1993, 141 , 297). Bien que ces trois types de récepteurs provoquent différentes réponses postsynaptiques, ils peuvent tous agir pour augmenter, de façon directe ou indirecte, la concentration intracellulaire des ions Ca2+ dans les neurones. On pense que l'élévation prolongée des niveaux de Ca2+ cytosolique est un événement clé pour le début de la destruction des neurones. Entre les conséquences adverses de la concentration élevée de Ca2 + , se trouve le changement de sens de la respiration mitocondriale, l'activation des protéases, des lipases et des endonucléases qui dépendent de Ca2 + , la formation de radicaux libres et la peroxydation des membranes cellulaires.
Le sous-type NMDA de récepteurs d'amino-acides excitateurs est fortement impliqué dans la mort des cellules nerveuses qui se produit par les processus d'ischémie cérébrale ou de moelle épinière (Rothmann, S. M. et Olney, J. W. Trends Neurosci., 1987, 10, 299). En outre, on a montré que la suractivation des récepteurs NMDA est impliquée dans la pathophysiologie de l'épilepsie (Porter, R. J., Epilepsia, 1989, 30 (Suppl. 1 ), S29 ; Rogawski, M.A. et al., Pharmacol. Rev., 1990, 42, 224).
De leur côté, les récepteurs non-NMDA forment une gamme importante de récepteurs postsynaptiques, qui, comme les NMDA, sont directement liés aux canaux ioniques. Les récepteurs non-NMDA ont été classifiés, grosso modo, en deux types principaux, en se basant sur les composés qui présentent une affinité sélective pour chacun d'eux. Ces deux sous-types sont les récepteurs de l'acide kaïnique (kainate) et les récepteurs de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA) (Watkins et al., Trends Neurosci., 1987, 10, 265 ). Il est possible que l'action du glutamate sur les récepteurs NMDA joue un rôle plus significatif dans l'ischémie focale, alors que la neurotoxicité dérivée de l'action sur les récepteurs non-NMDA influent plus sur l'ischémie globale (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 25 ; Choi, D. W., et al., J. Neurosci., 1988, 8, 185 ; Meldrum, B., et al., Brain Res., 1992, 593, 1 ; Sharp F. R., et al., Ann. Neurol., 1991, 30, 801 ).
Le fait de bloquer ou de s'opposer à l'un quelconque de ces récepteurs, s'est révélé être une thérapie efficace pour réduire les lésions cérébrales provoquées dans divers modèles animaux d'ischémie cérébrale (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 25). Cependant, l'utilité d'un antagoniste d'un récepteur d'amino-acides excitateurs a été récemment critiquée, car on s'est aperçu qu'il y a des comportements non désirés en particulier des effets secondaires morphologiques du système nerveux central induit par l'antagoniste NMDA MK-801 (Sharp, F. R., et al., Ann. Neurol., 1991, 30, 801 ; Olney J. W., et al., Science, 1991, 254, 1515).
Le blocage présynaptique de la libération du glutamate constitue une alternative approximative dans la thérapie des accidents cerébrovasculaires (attaque), potentiellement plus efficace du fait qu'il est capable d'éviter l'activation des récepteurs NMDA et non-NMDA en même temps. Dans la réalité, les bloquants ou inhibiteurs de la libération du glutamate suscitent un intérêt élevé comme agents neuroprotecteurs potentiels (Meldrum, B., Cerebrov. and Brain Metab. Rev., 1990, 2, 27 ; Dolphin, A. C, Nature, 1985, 316, 148 ; Evans, M. C, Neurosci. Leu., 1987, 83, 287. Kaneko, T., et al., Arzneim-Forsch./Drug Res., 1989, 39, 445 ; Jimonet P., et al., BioMed. Chem. Lett., 1993, 983 ; Malgouris, C. et al., J. Neurosci., 1989, 9, 3720 ; Whal, F., et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 230, 209; Koek, J. W. and Colpaert F. C, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 349). Quelques composés décrits comme inhibiteurs de la libération du glutamate ont aussi montré une activité anti-épileptique (Miller, et al., new Anticonvulsivant Drugs, Meldrum, B. S. and Porter, R. J. (eds), London : John Libbey, 165, 1986). Deux exemples de ce type de composés anti-épileptiques et neuroprotecteurs sont constitués par la lamotrigine [3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophényl)- l ,2,4-triazinc] ( Leach, M. J., et al., Epilepsia, 1986, 27, 490 ; Smith, S. E. and Meldrum, B. S., Stroke, 1995, 26, 1 17; Wiard, R. P., et al., Stroke, 1 995 , 26, 466) et le riluzole [2-amino-6-(trifluorométhoxy) benzotriazole] ( Mizoule, J. , et al. , Neuropharmacology, 1985, 24, 767; Pratt, J., et al., Neuroscience Letters, 1992, 140, 225). Le mécanisme de l'action inhibitrice de la libération du glutamate de ces composés est dû, pense-t-on, fondamentalement, à sa capacité de bloquer le canal de Na qui dépend de la tension (Taylor, C. P. and Meldrum, B. S., TIPS, 1995, 16, 309 ; Lustig, H. S., et al., Neurosci. Leu., 1992, 143, 229; Benoit, E. and Escande, D., Pflugers Arch., 1991 , 419, 603). Plus récemment, on a décrit deux produits, le BW-1003C87 (Meldrum, B. S., et al., Brain Res., 1992, 593, 1 ; Simon, R.P., et al., dans : Simon R. P., éd. Excitatory Amino Acids, 1992, 9, 241. Fidia Research Foundation Symposium Séries) et le BW-619C89 (Leach, M. J., Stroke, 1993, 24, 1063 ; Muir, K. W., et al., Stroke, 1995, 26, Abst 6), en relation structurellement avec la lamotrigine, qui représentent l'activité neuroprotectrice tant face à l'ischémie globale que face à l'ischémie focale dans le rat. Le mécanisme de l'action de ces composés qui bloquent le canal de Na dépendant de la tension peut être relié à sa capacité d'inhibition de la synthèse de l'enzyme NO ( Lizasoain, L, et al., J. Neurochem., 1995, 64, 636).
Jusqu'à présent, on a décrit des dérivés substitués par un phényle de la pyrimidine ou de la triazine qui présentent deux ou trois substituants de type halogène dans le cycle du benzène (Rusell, P.B. and Hitchings, G. H., J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73, 3763 ; Rusell, P.B. and Hitchings, G. IL, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 13 10 ; EP-A-021 121 ) mais on ne connait pas les dérivés tétra- et pentahalogénés.
Les dérivés de m - f l u o ro p h é n y l t r i az i n e s e t d e m_-fluorophénylpyrimidines tétra- ou pentahalogénés dans le noyau benzénique , objet de la présente invention, sont des inhibiteurs de la libération de glutamate et ils manifestent des propriétés pour leur utilisation thérapeutique comme neuroprotecteurs, anxiolytiques, tranquillisants, antipsychotiques, anticonvulsifiants, antimigraineux, analgésiques, anti-ischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence, antidépressifs, antiparkinsoniens, et en général pour toute anomalie du système nerveux central, comme les accidents cérébrovasculaires, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington et autres. Les composés, objet de l'invention, correspondent à la formule générale ( I) :
Figure imgf000007_0001
ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle R i représente un groupe amino, un groupe 1-pipérazinyle ou un groupe
4-alkylpipérazine- l-yle, le groupe alkyle étant une chaîne de Cι -C4, de préférence le méthyle ; R2l R 3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; Y représente un atome d'azote ou un groupe CH.
L'invention concerne aussi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, oxalacétique, maléique, tartrique, citrique, ascorbique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniques.
Les composés préférés et leurs sels correspondants conformes à l'invention sont :
1 ) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)- l ,2,4-triazinc
2) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophényl)- l ,2,4-triazine
3) la 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)-l ,2,4-triazinc
4) la 3,5-diamino-6-(3-chloro-2,4,5-trifluorophényl)-l ,2,4-triazine
5) la 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)- l ,2,4-triazine 6) la 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)- l ,2,4-triazine
7) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine-l-yl)-5-(2,3,4,5 ,6-pentafluoro- phényl)pyrimidine
8) la 4-amino-2-(4-rnéthylpipérazine- l-yl)-5-(2,3,4-trichIoro-5- fluorophényl)pyrimidine
9) la 4-amino-5-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-2-(4-méthylpipé- razine- 1-yl) pyrimidine
10) la 2,4-diamino-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)pyrimidine.
11) 3,5-diamino-6-(3,4-dicloro-2,5-difluorophényl)- l 12,4,-triazine
12) 4-amino-5-(3,4-dicloro-2,5-difluorophényl)-2-(4-méthylpipérazin- l- yl)pyrimidine
13) 2,4-diamino-5-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)pyrimidine
Les composés de la présente invention peuvent être préparés au moyen de procédés semblables à ceux utilisés pour l'obtention de composés analogues (Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73, 3763; Rusell, P.B. and Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 1310).
La présente invention apporte un procédé pour préparer les composés de formule (I), ou leurs sels physiologiquement acceptables, par réaction d'un composé de formul
Figure imgf000008_0001
où R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que celle décrite précédemment pour les composés de formule (I) et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe CH-L, où L est un groupe de départ, de préférence un groupe alcoxyle, comme par exemple un groupe C1-4 alcoxyle, avec un composé de formule (III) :
Figure imgf000008_0002
où Rg représente un groupe -NHNH2 ou a la même signification décrite antérieurement pour Ri . De préférence, la réaction entre les composés de formule (II) , lorsque Z est un groupe CH-L, et les composés de formule (III), lorsque Rg a la même signification que celle décrite antérieurement pour Rj, est réalisée dans u n solvant non aqueux, de préférence un alcool, comme par exemple l'éthanol, à des températures entre 40 et 1 10 ' C. Le composé de formule III est utilisé, généralement, sous forme de sel, comme par exemple I'iodhydrate, et dans ce cas, la réaction est réalisée en présence d'une base, comme par exemple u n alcoxyde, de préférence un éthoxyde sodique, à la température de reflux, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) de type pyrimidine.
Lorsque la réaction est réalisée entre les composés (II), lorsque Z représente un atome d'oxygène, et les composés de formule (III), où Rβ représente NH-NH2 , le procédé est mis en oeuvre de préférence dans un milieu aqueux acide à la température ambiante, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) de type triazine.
Les composés de formule ( II) peuvent être préparés au moyen de diverses étapes de synthèse, par des procédés connus dans l'état de la technique, à partir de composés de formule (IV) :
Figure imgf000009_0001
où R2 , R3 , R4 et R5 ont la même signi fication que celle décrite antérieurement. Ces composés (IV) sont commerciaux et se préparent par des procédés standards ( March J. dans Advanced Organic Chemistry, J. Whiley & Sons : New York, 1992). En particulier, lorsqu'il est nécessaire d'introduire des atomes d'halogènes dans le cycle benzénique, le procédé peut s'effectuer de diverses façons connues, de préférence par substitution de sels de diazonium. Les composés de formule (III) où RQ représente un groupe amino, un groupe 1-pipérazinylc ou un groupe 4-alkylpipcrazine- 1-yle, sont commerciaux ou peuvent aussi être préparés par des procédés standards, comme par exemple par réaction d'un composé de formule (III), où Rç est un groupe alkylthio, avec une amine appropriée , par exemple la 1-méthylpipérazine. La réaction s'effectue de préférence à la température ambiante dans un solvant approprié comme l'eau.
L'invention est illustrée par la description détaillée des exemples décrits ci-après, qui ne doivent en aucune façon limiter le cadre de l'invention.
Exemple 1. 3 ,5-diamino-6-(2,3,4,5,6-pentaπuorophényl)- l ,2,4-triazine
1) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoylcyanure
Un mélange de cyanure cuivreux (9,71 g, 108,45 mmoles) et d'iodure de potassium ( 14,40 g, 86,76 mmoles) dans du xylène (85 ml) est mis à reflux pendant 24 heures, sous atmosphère d'azote, dans un matras muni d'un Dean-Stark. Sur la suspension résultante on ajoute une solution de chlorure de l'acide 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoïquc ( 10,0 g, 43,38 mmoles) (Aldrich) dans du xylène sec (25 ml) et on maintient le mélange à la température de reflux pendant 3 jours. On laisse refroidir, on filtre et on lave le solide avec du xylène (75 ml). On additionne le filtrat et les produits de lavage, on les sèche et on les évapore pour obtenir une huile (9,40 g, 98%).
2) 5-diamino-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)- l ,2 ,4-triazme
On ajoute goutte à gout te u n e sol u t ion d e 2 , 3 , 4 , 5 , 6- pentafluorobenzoylcyanure (9,40 g, 42,52 mmoles) dans de l'acétonitrile (40 ml) à une suspension de bicarbonate d'aminoguanidinc ( 1 1 ,57 g, 85,0 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (60 ml de H 2S04 concentre/ 60 ml de H20) en maintenant à une température en dessous de 30°C. Ensuite, on agite le mélange à la température ambianie pendant 3 jours. On filtre le solide résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. Ensuite on met le solide en suspension dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et on maintient sous agitation pendant 2 heures, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous vide, pour obtenir le dérivé nitrile intermédiaire (4,96 g). IR (KBr) : 3504, 3448, 3386, 2206, 1618, 1409, 1209 env i. Une fois sec, on chauffe à reflux avec de l'isopropanol chaud pendant 4 heures, on filtre et on sèche sous vide à 60°C, pour obtenir le produit désiré (3,97 g, 33 %). Pf : 205-209°C ; IR (KBr): 3409, 3353, 3325, 1626, 1456, 992 cm-i ; RMN (DMSO-d6) δ : 6,73 (br s, 2H, NH2), 6,94 (br s,
2H, NH2).
Exemple 2. 3 )5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophényl)- l ,2,4-triazine
1) 2,3,4,5-tétrafluorobenzoylcyanure
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1 , à partir d'un mélange de cyanure cuivreux ( 8,43 g, 94, 10 mmoles) et d'iodure de potassium ( 12,50 g, 75,28 mmoles) dans du xylène (75 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque (8,0 g, 37,64 mmoles) (Aldrich) dans du xylène (20 ml), on obtient une huile (7,26 g, 95 %).
2) 3 ,5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophényl)- l ,2,4-triazine
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3,4,5-tétrafluorobenzoylcyanure (7,26 g, 35,74 mmoles) dans l'acétonitrile (35 ml) et du bicarbonate d'aminoguanidine (9,72 g, 71 ,4 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (50 ml de H 2SO.J concentré/50 ml de H 20), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 4, 17 g. Apres chauffage avec de l'isopropanol, le produit désiré cristallise (3,43 g, 37 %) . Pf : 210-2 i l°C ; IR ( KBr) : 3352, 3 199, 3 148, 1626, 1483, 852 cm- i ; RMN (DMSO-dβ) δ : 6,59 (br s, 2H, NH2), 6,88 (br s, 211, N1 I2), 7,5 1 (m, 111).
Exemple 3.
3,5-diarnino-6-(2,3,5,6-tétrafIuorophényl)- l ,2,4-ιriazinc
1 ) Chlorure de l'acide 2,3,5,6-tétrafiuorobcnzoiquc
Un mélange de l'acide 2,3,5,6-tétrafluorobenzoiquc (5 ,0 g, 25,76 mmoles) dans CHCl3 sec (50 ml) et de chlorure de thionyle (9,27 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entraînant l'excès de chlorure de thionyle avec d u toluène sec, pour obtenir une huile (5,36 g, 98 %).
2) 2,3,5,6-tétrafluorobenzoylcyanure
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1 , à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (5,65 g, 63 , 10 mmoles), d'iodure de potassium (8,38 g, 50,48 mmoles) dans du xylène ( 50 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,5 ,6-tétrafluorobenzoïque (5,36 g, 25,24 mmoles) dans du xylène ( 15 ml), on obtient une huile (4,92 g, 96 %).
3) 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophény])- l ,2,4-triazιne
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3,5,6-tétrafluorobenzoylcyanure (4,92 g, 24,23 mmoles) dans l'acétonitrile (25 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (6,58 g, 48,40 mmoles) dans l'acide sulfurique dilué (35 ml de H 204 concentré/35 ml de H 20), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 2,75 g. IR (KBr) : 3502, 3449, 3363, 2206, 1618, 1392, 940 cm- i . Après chauffage pendant 4 heures avec de l'isopropanol, le produit désiré cristallise (2, 17 g, 34 %). Pf : 267-269°C ; IR ( KBr) : 3504, 3328, 3214, 1626, 1493, 934 cm -i ; RMN (DMSO-d6) δ : 6,66 (br s, 211, NI !2), 6,93 (br s, 2H, NH2), 7,96 (m, IH). Exemple 4. 3,5-diamino-6-( 3-chloro-2,4,5-triπuorophényl)- l ,2,4-triazine
1) Chlorure de l'acide 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoique
Un mélange de l'acide 3-chloro-2,4,5-trifl uorobenzoïque ( 5 ,6 g, 25,6 mmoles) (Fluorochem) dans du CHCI3 sec (50 ml) et de chlorure de thionyle (9,2 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entraînant avec du toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile (5,98 g, 99 %).
2) 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoylcyanure
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1 , à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (5,67 g, 63,35 mmoles) et d'iodure de potassium (8,41 g, 50,69 mmoles) dans du xylène (50 ml) et du chlorure de l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque (5,98 g, 25,34 mmoles) dans du xylène (15 ml), on obtient une huile (5,62 g, 98 %).
3) 3,5-diamino-6-(3-chloro-2,4,5-trifluorophényl)- l ,2,4-triazine
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoylcyanure (5,62 g, 24, 8 1 mmoles) dans de l 'acétonitrile ( 25 ml) , de bicarbonate d'aminoguanidine (6,79 g, 49,63 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (30 ml de H2S04 concentré/30 ml de H20) on obtient un solide que l'on traite avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour obtenir 3,52 g. Pf : 169-17TC ; IR (KBr) : 3500, 3442, 3388, 3193, 2209, 1665, 1417, 916 cm-i. Après chauffage avec de l'isopropanol pendant 4 heures, le produit désiré cristallise (3,02 g, 43 %). Pf : 249-25 TC ; IR (KBr) : 3501 , 3338, 3304, 3 199, 1632, 1430, 914 cm-i; RMN (DMSO-d 6) δ : 6,56 (br s, 2 H, NH2), 6,87 (br s, 2H,
NH2), 7,66 (m, IH). Exemple 5.
3 , 5-diamino-6- (2,3 -dichloro-4, 5-difluorophény 1 )- 1 ,2 ,4-triazine
1 ) Acide 2-chloro-4,5-difluoro-3-nitrobenzoιque
Dans un matras à trois ouvertures, muni d'un thermomètre, on dissout l'acide 2-chloro-4,5-difluorobenzoιque (38,51 g, 0,2 M) (Aldrich) dans H2S04 concentré (80 ml), et on chauffe le mélange à 60°C. Ensuite, on ajoute lentement pendant 8 heures HN03 fumant ( 100 %, 25 ml) et on maintient le mélange à 75°C pendant toute la nuit. On verse sur de la glace, on laisse sous agitation pendant 1 heure, on filtre, on lave avec de l'eau (250 ml) et finalement avec de l'éther de pétrole. On sèche sous vide à 70°C pour obtenir le produit désiré (22,80 g, 48 %). Pf : 176-178°C ; IR (KBr) : 3091, 1704, 1556, 1316, 1217, 695 cm-i ; RMN (DMSO-d6) δ : 8,27 (dd, JH-F ortho = 8,3 HZ, J H-F méta = 10,5 HZ, IH).
2) Acide 3-amino-2-chloro-4,5-difluorobenzoïque
Dans un récipient d'hydrogénation on dissout de l'acide 2-chloro-4,5-difluoro-3-nitrobenzoιque (21,38 g, 0,09 M) dans du méthanol (450 ml) et on ajoute 3,6 g de Pd-C 5 %. Ensuite, on hydrogène dans un appareil Parr à 40 p.s.i. pendant 6 heures. On filtre, on lave avec du méthanol et on évapore à siccité. L'huile obtenue se solidifie par agitation avec de l'éther de pétrole, on filtre et on sèche sous vide à 60° C pour obtenir l'aminé désirée ( 17,75, 95 %). Pf : 131-134' C ; IR (KBr) : 3498, 3400, 1716, 1443, 1232, 777 cm-i.
3) Acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoique
Sur une suspension de CuCl2 anhydre ( 1 1,83 g, 88,0 mmoles) et de tert-butylnitrite (9,90 g, 96,0 mmoles) dans de l'acétonitrile sec (200 ml) on ajoute par portions de l'acide 3-amino-2-chloro-4,5-difiuorobenzoïque (20,60 g, 80,0 mmoles). Ensuite, on chauffe à 70°C, et on maintient 1 heure sous agitation. On refroidit et on verse sur de l'acide chlorhydrique dilué dans un mélange d'eau et de glace et on extrait avec CH2C12. On lave les extraits organiques avec de l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir un solide qui recristallise dans l'heptane (16,22 g, 72 %). Pf : 120-124°C ; IR (KBr) : 3100-2800, 1713, 1481, 1407, 1313, 901 cm-i ; RMN (CDC13) δ : 7,85 (dd, JH-F ortho = 8,1 HZ, JH-F meta ≈ 10,1 HZ, IH).
4) Chlorure de l'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoïque
Un mélange d'acide 2,3-dichloro-4,5-bifluorobenzoïque (16,0 g, 70,48 mmoles) dans CHCI3 sec (150 ml) et de chlorure de thionyle (26,81 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore sous vide en entraînant avec du toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile (17,06 g, 99 %).
5) 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoylcyanure
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1, à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (15,62 g, 174,42 mmoles) et d'iodure de potassium (23,16 g, 139,55 mmoles) dans du xylène (140 ml), et du chlorure de l'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoïque (17,06 g, 69,77 mmoles) dans le xylène (40 ml), on obtient une huile (16,07 g, 98 %). IR (film) : 2224, 1698, 1478, 1320, 1096, 892, 774, 752 cm-L
6) 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-l,2,4-triazine
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoylcyanure (16,07 g, 68,37 mmoles) dans de l'acétonitrile (70 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine (18,71 g, 136,75 mmoles) dans de l'acide sulfurique dilué (50 ml de H2S04 concentré/50 ml de H20), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, pour donner 7,24 g. IR (KBr): 3486, 3457, 3358,2205, 1682, 1613, 1448, 1190cm-ι. Après avoir chauffé avec de l'isopropanol, on cristallise le produit désiré (6,19 g, 31 %). Pf: 235-243 "C; IR (KBr) : 3484, 3310, 3208, 1632, 1437 cm-i ; RMN (DMSO- d6) δ: 6,48 (br s, 2H, NH2), 6,76 (br s, 2H, NH2), 7,66 (dd, JH-F ortho = 8,3 Hz, JH-F meta = 10,5 Hz, IH). Exemple 6. 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)-l,2,4-triazine
1) Acide 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoique
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 5.1, à partir de l'acide 2,4-dichloro-5-fluorobenzoique (20,9 g, 0, 1 M), de II2SO_ι. concentré (40 ml) et de HN03 fumant ( 100 %, 25 ml), on obtient le produit désiré
(20,83 g, 82 96) . Pf : 187-189 'C ; IR (KBr): 3104, 1719, 1561, 1363, 1236, 688 cm-i; RMN (DMSO-d6) δ : 8, 17 (d, JH-F = 8,3 Hz).
2) Acide- 3-amino-2,4-dichloro-5-fluorobenzoique
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 5.2, par une hydrogénation catalytique, à partir de l 'acide 2 ,4-dichloro- 5-fiuoro-3-nitrobenzoique (20,32 g, 0,08 M) et Pd-C (5 %, 3,2 g) dans le méthanol (400 ml) on obtient un solide ( 15,94 g, 96 %). Pf: 164- 172 ' C; IR (KBr): 3506, 3403, 3200-2500, 1702, 1610, 1434, 1257 cm-i.
3) Acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique
Sur une suspension de CuCl2 anhydre ( 10,35 g, 77 mmoles) et de tert-butylnitrite (8,66 g, 84 mmoles) dans l'acétonitrile sec ( 175 ml) on additionne par portions l'acide-3-amino-2,4-dichloro-5-πuorobenzoique ( 15,68 g, 70 mmoles). Ensuite, on chauffe à 70°C et on maintient pendant une heure en agitation. On refroidit et on verse sur de l'acide chlorydrique dilué dans un mélange de glace et d'eau, on agite pendant une heure à la température ambiante, on filtre, on lave avec de l'eau et on sèche sous vide pour obtenir l'acide désiré ( 12,78 g, 75 %). Pf: 15 1-1 58X ; IR (KBr) : 3200-2500, 1715, 1399, 1229, 694; RMN (CDCI3) δ : 7,77 (d, JH-F = 8,5 Hz). 4) Chlorure de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique
Un mélange de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique ( 1 2, 17 g, 50 mmoles) dans CHCI3 sec ( 100 ml) et de chlorure de thionyle ( 18 ml) est maintenu à reflux pendant 3 heures. Une fois refroidi, on évapore sous vide en entraînant avec le toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, pour obtenir une huile ( 12,92 g, 99 %).
5) 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoylcyanure
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.1 , à partir d'un mélange de cyanure cuivreux ( 1 1 ,08 g, 123,75 mmoles) et d'iodure de potassium ( 16,43 g, 99,0 mmoles) dans le xylène ( 100 ml) et de chlorure de l'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique ( 12,92 g, 49,5 mmoles) dans le xylène (30 ml), on obtient une huile ( 1 1 ,70 g, 94 %). IR (film): 2223, 1701,
1428, 1289, 1078, 827, 752, 733 cπrl.
6) 3,5-diarnino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)-l ,2,4-triazine
En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1.2, à partir d 'une solution de 2,3,4-trichloro-5-fTuorobenzoylcyanure ( 1 1 ,70 g, 46,35 mmoles) dans l'acétonitrile (50 ml), de bicarbonate d'aminoguanidine ( 12,61 g, 92,7 mmoles) dans l'acide sulfurique dilué (35 ml de H2S04 concentré/35 ml de H2θ), on obtient un solide qui est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % pour donner 5,44 g. IR (KBr) : 3494, 3456, 3359, 1681, 1612, 1447, 1194 cπr1. Après avoir chauffé pendant 4 heures avec de l'isopropanol, on cristallise le produit désiré (4,43 g, 3 1 %). Pf: 249-256 ' C; IR (KBr): 3441, 3314, 3087, 1629, 1417, 1 147, 724 cm- ' ; RMN (DMSO-dô) δ : 6,47 (br s, 2H, NH2), 6,72 (br s, 211, NH2), 7,62 (d, J H-F ortho = 9,0 Hz, 1 H). Exemple 7.
4-amino-2-(4-rnéthylpipérazine- l -yl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl) pirimidine diméthanesulfonate
1 ) Sel sodique du 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-3-oxo-propionitrile
A une solution de NaOEt (à partir de 1,9 g de sodium métal) dans de l'éthanol ( 1 10 ml), refroidi au moyen d'un bain de glace, on ajoute du 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétonitrile ( 15 g, 72,46 mmoles) (AIdrich) et ensuite du formiate d'éthyle ( 11,66 ml, 144,9 mmoles) et on maintient le mélange toute une nuit sous agitation à la température ambiante. Après agitation pendant 3 heures à 50°C on refroidit le mélange et on le filtre en le lavant abondamment avec de l'éthanol. Les filtrats et les produits de lavage sont additionnés, séchés, et évaporés pour donner un résidu que l'on triture avec de l'éther éthylique, on le filtre et on le sèche ( 10,62 g, 48 96).
IR (KBr): 2186, 1599, 1560, 1488, 1332, 981 cnrl.
2) 3-méthoxy-2-(2,3,4,5,6-pentafluorophényI)acrilonitrile
Dans un tube fermé on dissout le solide décrit dans le paragraphe précédent ( 10,5 g, 34,26 mmoles) dans du DMF (50 ml) et on ajoute de l'iodure de méthyle (3,5 ml). On refroidit le mélange pendant 4 heures à 45 ' C. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée pour donner u n produit brut que l'on purifie avec une colonne de gel de silice en éluant avec CHC13 pour donner une huile (5,87 g, 57 96) . IR (KBr) : 2221, 1637, 1491,
1268, 986 cm-1.
3) 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- l -yl)-5- (2,3,4,5,6-pentafluorophényl) pirimidine-diméthanesulfonate
A une solution de NaOEt (à partir de 0,46 g de sodium métal) dans de l'éthanol (50 ml) on ajoute l'iodhydrate de N-méthylpipérazino- formamidine (5,40 g , 20,0 mmoles) et on maintient sous agitation pendant 10 minutes. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 7.2 (2,49 g, 10,0 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante et on le filtre. Le filtrat est concentré et le résidu est purifié par colonne de gel de silice et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner un solide (2, 12 g). Pf : 159-161 ' C; IR (KBr) : 3415, 3319, 3210, 1639, 1594, 1477, 1440, 1080, 981 cm-i ; RMN (CDC13) δ : 2,33 (s, 3H, NCH3), 2,46 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,64 (br s, 211,
NH2), 7,85 (s, I H).
A une solution de la base (0,5 g, 1,39 mmoles) dans de l'éthanol ( 15 ml) on ajoute goutte à goutte un excès d'acide méthanesulfonique (0,23 ml, 3,5 mmoles) et on laisse pendant 2 heures sous agitation à la température ambiante. Ensuite, on ajoute du diéthyléther (45 ml) et on précipite le disel (0,58 g). Pf : 245-252 ' C; IR (KBr) : 3600-2300, 1612, 1491, 1210, 1 157, 1042, 985 cm- i ; RMN (DMSO-dό) δ : 2,37 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 8,02 (br s, 2H, NH2), 8, 10 (s, I H), 10,05 (br s, I H).
Exemple 8 :
4-amino-2-(4-méthylpipérazine- l-yl)-5-(2 ,3 ,4-trichloro-5 -fluorophényl) pi- rimidine-diméthanesulfonate
1 ) 2,3 ,4-trichloro-5-fluorobenzoate d'éthyle
Un mélange d'acide 2,3,4-trichloro-5-fluorobenzoique, composé obtenu de la façon décrite dans l'exemple 6.3 (24,35 g, 0, 1 M), et d'éthanol saturé en acide chlorhydrique (200 ml) est mis à reflux pendant une nuit. Ensuite, on évapore à siccité, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement. On sèche la phase organique (Na2S04) et on évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHC13 , pour obtenir une huile (23,9 g, 88 %). RMN (CDCI3) δ : 1 ,40 (t, J = 7,0
Hz, 3H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,52 (d, JH-F ortho = 8,5 Hz, 111). 2) 2,3,4-trichloro-5-fluoro- l-(hydroxyméthyI)benzène
L'ester obtenu dans le paragraphe précédent (23,0 g, 84,7 mmoles) est dissous dans de l'éther diethylique (400 ml) sous un courant d'azote, on refroidit avec un bain de glace et on ajoute par portions LiBH4 (9,22 g, 0,42 M). Lorsque l'addition est terminée, on laisse toute la nuit sous agitation à la température ambiante, on filtre et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans du méthanol, on l'acidifie avec HCI 2N. On refroidit avec un bain de glace, on filtre et on lave avec un mélange de méthanoheau ( 1: 1 ) puis avec de l'eau. On sèche le solide obtenu sous vide pour donner l'alcool désiré
( 14,0 g, 72 %). Pf: 103- 105"C; IR (KBr) : 3520-3010, 1429, 1391, 1068, 870 cπrl ; RMN (CDCl3) δ : 2, 15 (br s. IH), 4,76 (s, 2H), 7,34 (d, JH-F ortho = 9,0 Hz, I H).
3) l -(bromoéthyl)-2,3,4-trichloro-5-fluorobenzène
Un mélange de l'alcool obtenu dans le paragraphe précédent ( 13,55 g, 59,0 mmoles), dissous dans du toluène ( 150 ml), et de tribromure de phosphore (40,7 g, 0,15 M) est agité pendant 5 heures à 60°C. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec du toluène (3x50 ml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement, on sèche et on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos ( 13,47 g, 78 96). Pf : 38-42°C; IR (KBr) : 3073, 1433, 1390, 1215, 1028, 900, 874, 748 ; RMN (CDCl3) δ: 4,54 (s, 2H), 7,25 (d,
JH-F ortho = 8,8 Hz, IH).
4) 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile
Le composé décrit dans le paragraphe précédent ( 13,35 g, 45,6 mmoles) est dissous dans du DMF (50 ml). On ajoute H20 (30 ml) et on refroidit le mélange avec un bain de glace, on ajoute par portions KCN (4,25 g, 52,4 mmoles) et on agite pendant 3 heures à 40" C. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther diethylique (3x50 ml). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCI3, pour obtenir un solide (5, 12 g, 47 96). Pf :
62-74°C ; IR (KBr): 2256, 1565, 1436, 1403, 1380, 1187, 863, 763 cm-1. RMN (CDCI3) δ : 3,87 (s, 2H), 7,36 (d, JH-F ortho = 8,5 Hz, III).
5) sel sodique du 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)-3-oxopropionitrile
En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 7.1 , à partir de NaOEt (0,58 g de sodium métal, 25 , 16 mmoles) , d 'éthanol ( 50 ml ) , de 2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile (5,0 g, 20,97 mmoles) et de formiate d'éthyle (3,37 ml, 41,94 mmoles), on obtient le produit désiré (2,60 g, 43 %). Pf : 166-170°C; IR (KBr): 3500-3000, 2182, 1595, 1546, 1394, 1331 cπrl.
6) 3-méthoxy-2-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)acétonitrile
En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 7.2, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (2,55 g, 8,84 mmoles) dans du DMF ( 15 ml) et de l'iodure de méthyle ( 1 ml), on obtient un solide brut ( 1,69 g, 68 96). Pf : 166-170°C ; IR (KBr) : 2226, 1629, 1409, 1290, 1267, 992 cπrl.
7) 4-amino-2-(4-méthyIpipérazine-l -yI)-5-(2,3,4-trichloro-5- fluorophényl)pyrimidine-diméthanesulfonate
En opérant de façon analogue à l'exemple 7.3, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (1,65 g, 5,88 mmoles), de NaOEt (à partir de 0,27 g de sodium métal, 1 1 ,76 mmoles), d'éthanol (30 ml) et d'iodhydrate de N-méthylpipérazinoformamidine (3,17 g, 1 1,76 mmoles) on obtient la base libre, que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CHC^MeOH (97:3) et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1,54 g, 67 96). Pf : 153- 157°C ; IR (KBr) : 91 1-32 ; RMN (CDCI3) δ : 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,47 (m, 4H), 3,83 (m, 411), 4,56 (br s, 2H,
NH2). 7,09 (d, JH-F ortho = 8,5 Hz, IH), 7,81 (s, III). En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 7.3, on prépare le sel correspondant. Pf : 268-278X; IR (KBr) : 3600-2300, 1664, 1609, 1205, 1307 cm-1; RMN (DMSO-d6) δ : 2,34 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,17 (m, 211) 3,40 (m,
2H), 3,57 (m, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,48 (m, 211), 7,61 (d, J=9,2 Hz, III), 7,94 (s, IH).
Exemple 9-
4- ami no- 5- ( 2,3-dichloro-4,5-dif luorophény 1 )- 2- (4-méthy lpipéra- zine-l-yl)pirimidine
1) 2,3-dichloro-4,5-dinuorobenzoate d'éthyle
Un mélange d'acide 2,3-dichloro-4,5-difluorobenzoique, composé obtenu de la façon décrite dans l'exemple 5.3 (45,4 g, 0,2 M), et d'éthanol saturé en acide chlorhydrique (400 ml) est mis à reflux pendant la nuit. Ensuite, on évapore à siccité, on dissout le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement. On sèche la phase organique (Na2S04) et on l'évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHC13, pour donner une huile (39,8 g, 78 %). RMN (CDCI3) δ : 1,39 (t, J = 7,1 Hz,
3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, JH-F ortho = 8,0 Hz, JH-F meta = 9,7 Hz, IH).
2) 2, 3-dichloro-4,5-difluoro-l-(hydroxyméthyl) benzène
A une suspension de IJAIH4 (6,70 g, 0,176 M) dans du THE anhydre (300 ml) en atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de l'ester décrit dans le paragraphe antérieur (15,0 g, 0,117 M) dans du THF anhydre (600 ml) et on met le mélange résultant à reflux pendant 24 heures. On refroidit et on ajoute avec soin H20(15 ml), NaOH à 5 % (15 ml), de l'éther diethylique (150 ml) et NaOH à 1096 (30 ml) pour détruire l'excès d'hydrure. On filtre les sels, on sèche le filtrat avec Na2S04, on évapore et on recristallise le résidu dans de l'hexane pour donner l'alcool souhaité (15,20 g, 6196). Pf : 97-100°C; IR (KBr) : 3500-3100, 1600, 1478, 1410, 1073, 896cm-ι. 3) l-(bromométhyl)-2,3-dichloro-4,5-difluorobenzène
Un mélange de l'alcool obtenu dans le paragraphe précédent, ( 15,0 g, 70,42 mmoles) dissous dans du toluène (200 ml), et du tribromure de phosphore (23,82 g, 88,0 mmoles) est agité pendant 5 heures à 60 " C. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace et on l'extrait avec du toluène (3xm!). Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude et d'eau, successivement, on sèche et on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos (16,90 g, 87 96). RMN : (CDCI3) δ : 4,53 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,5 Hz, IH).
4) 2-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)acétonitrile
Un mélange du dérivé brome obtenu dans le paragraphe antérieur ( 16,65 g, 60,35 mmoles), de KCN ( 7,86 g, 120,7 mmoles) , de bromure de tétrabutylammonium (30 mg) dans CH2CI2 (300 ml) et de H2O (300 ml) est agité à reflux pendant une nuit. On refroidit, on extrait avec CH2CI2, on sèche et on évapore pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCI3 pour donner un solide (9,65 g, 72 %). Pf : 56-60°C ; IR (KBr) : 2250, 1599, 1485, 1413, 1 175, 893 ; RMN (CDCI3) δ : 3,84 (s, 2H), 7,37 (dd, JH-F ortho = 7,3 Hz,
Figure imgf000023_0001
5) S e l d e sodium du 2-(2,3-dich loro-4 ,5-difluo rophényl )-3- oxopropionitrile
En opérant de façon analogue à l'exemple 7.1, à partir de NaOEt (0,79 g, 34,28 mmoles) , d'éthanol ( 50 ml), du 2-{2,3 ,4-trichloro-5-fluorophényl) acétonitrile (7,25 g, 32,65 mmoles) et du formiate d'éthyle (4,84 g, 65,3 mmoles) on obtient le sel désiré (5,39 g, 61 %). IR ( KBr) : 2176, 1592, 1550, 1483, 1360, 1335, 1318 cm-».
6) 2-( 2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-3-métoxyacrilonilrile
En opérant de façon analogue à l'exemple 7.2, à partir du solide décrit dans le paragraphe antérieur (4,80 g, 17,65 mmoles) dans du DMF (25 ml) et de l'iodure de méthyle ( 1 ml), on obient un solide brut (3,54 g, 76 %). IR (KBr): 2220, 1630, 1480, 1270, 895 cm-1. 7) 4-amino-5- (2,3-dichloro-4,5-difl uorophényI)-2 -(4-méthylpipérazine- l-yl)pirimidine A une solution de NaOEt (à partir de 0,61 g de sodium métal) dans de l'éthanol (65 ml), on ajoute de l'iodhydrate de N-méthylpipérazino-formamidine (7,15 g, 26,5 mmoles) et on maintient pendant 10 minutes sous agitation. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 9.6 (3,5 g, 13,25 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange toute la nuit à la température ambiante et on le filtre. Le filtrat est concentré, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCI3, et on recristallise avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner un solide (3,22 g). RMN (CDC13) δ : 2,33 (s, 3H, NCH3), 2,46 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,57 (br s, 2H, NH2), 7, 10 (dd, JH-F ortho = 8,0 Hz, JH-F meta = 9,7 Hz, IH). 7,79 (s, IH).
Exemple 10.
2,4-diamino-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)pirimidine-méthanesulfonate A une solution de NaOEt (à partir de 0,44 g de sodium métal) dans de l'éthanol (50 ml) on ajoute du chlorhydrate de guanidine ( 1,84 g, 19,2 mmoles) et on maintient pendant 10 minutes sous agitation. Ensuite, on ajoute le composé de l'exemple 7.2 (2,40 g, 9,6 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange toute la nuit à la température ambiante et on le filtre. On concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner la base libre ( 1 ,71 g). Pf : 186-192°C; IR (KBr) : 3489, 3312, 1639, 1598, 1269, 967 cm-1 ; RMN (CDC13) δ : 4,75 (br s, 2H, NH2), 5,00 (br s, 2H, NH2), 7,83 (s, I H).
A une solution de la base (0,5 g, 1,8 mmoles) dans de l'éthanol (20 ml), refroidie au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide méthanesulfonique (0, 1 1 ml, 1,8 mmoles) et on laisse pendant 2 heures en agitation à la température ambiante. Ensuite on ajoute du diéthyléther (50 ml) et on précipite le monosel (0,48 g). Pf : 236-24TC ; IR (KBr) : 3339, 3167, 1672, 1492, 1203, 1079, 987 envi ; RMN (DMSO-d6) δ : 2,65 (s, 3H), 7,92 (br s, I II, NH), 8,09 (br s, 211, NH2), 8, 14 (s, I II), 8,63 (br s, I H, NH), 12,57 (br s,
IH). Exemple 1_L_ 3 , 5-diamino-6- (3,4 -dichloro-2 , 5- difluorophényl) -1,2,4-triazine
1. Acide 4-chloro-2 , 5-difluoro-3-nitrobenzoïque
En opérant de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 5.1, à partir de l'acide 4-chloro-2 , 5- difluorobenzoique (38,51 g, 0,2 M) , d'H2S04 concentré
(100 ml) et de HN03 fumant (100%, 40 ml) on obtient le produit désiré (25,18 g, 53%) . Pf : 126-121°C; IR (KBr) :
1705, 1553, 1451, 1269 cm"1; RMN (CDCI3) d: 7,99 (dd, JH-F ortho = 8,3 Hz, JH.F méta = 5,8 Hz, IH) , 8,55
(large s, IH) .
2. Acide 3-amino-4-chloro-2 , 5-difluorobenzoique
En opérant de la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 5.2 par hydrogénation catalytique, à partir de l'acide 4-chloro-2 , 5-difluoro-3- nitrobenzoique (38,51 g, 0,09 M) et de Pd-C (5%, 3,6 g) dans le méthanol (400 ml) on obtient un solide (14,28 g, 86%) . Pf : 189-202°C; IR (KBr) : 3480, 3400, 1692, 1484, 1270, 1209 cm'1. RMN (DMSO-d6) d: 5,97 (large s,
2H) , 6,83 (dd, JH-F ortho = 9<5 Hz- JH-F méta = 5'6 Hz' IH) .
3. Acide 3 , 4 -dichloro-2 , 5-difluorobenzoique Dans une suspension de CUCI2 anhydre (8,87 g, 6 G mmol) et de nitrite de butyle tertiaire (7,43 g, 72 mmol) dans l'acétonitrile sec (150 ml) on ajoute en plusieurs fois de l'acide 3-amino-4-chloro-2 , 5- difluorobenzoique (12,45 g, 60 mmol) . Ensuite on chauffe à 70°C et on agite pendant 1 heure. On refroidit et on verse sur de l'acide chlorhydrique dilué dans un mélange d'eau et de glace, on agite pendant 1 heure à la température ambiante, on filtre, on lave avec de l'eau et on sèche sous vide, obtenant l'acide désiré (9,94 g, 73%) . Pf : 134-136°C; IR (KBr) : 3200-2600, 1702, 1452, 1270, 879 cm"1; RMN {CDCI3) d: 7,76 (dd, JH_F ortho = 8'75 Hz ' JH-F méta = 5,8 Hz, IH) , 10, 50 (large s, IH) .
4_ Chlorure de 1 ' acide 3 , 4-dichloro-2 , 5- difluorobenzoique
On maintient au reflux pendant 3 heures un mélange d'acide 3 ,4-dichloro-2, 5-difluorobenzoique (9,0 g, 39,65 mmol) dans CHCI3 sec (80 ml) et le chlorure de thionyle (15,1 ml) . Une fois refroidi, on le fait évaporer sous vide en entraînant avec du toluène sec l'excès de chlorure de thionyle, et l'on obtient une huile (9,63 g, 99%) .
5. Cyanure de 3 , 4-dichloro-2 , 5-difluorobenzoyle En opérant de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1.1 à partir d'un mélange de cyanure cuivreux (8,66 g, 96,75 mmol) , d'iodure de potassium
(12,85 g, 77,40 mmol) dans le xylène (80 ml) et de chlorure de l'acide 3 , 4-dichloro-2, 5-difluorobenzoique (9,50 g, 38,70 mmol) dans le xylène (25 ml) , on obtient une huile (9,05 g, 99%) .
6. 3,5-diamino-6- (3,4-dichloro-2 , 5-difluorophényl) -
1,2,4-triazine En opérant de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1.2, à partir d'une solution de cyanure de 3,4-dichloro-2, 5-difluorobenzoyle (9,05 g, 38,31 mmol) dans l'acétonitrile (40 ml) , le bicarbonate d1aminoguanidine (10,48 g, 76,58 mmol) dans l'acide sulfurique dilué (30 ml dΗ2S04 à 98% dans 30 ml d'H20) on obtient un solide que l'on traite avec une solution de NaOH à 10%, pour donner 4,28 g. IR (KBr) : 3509, 3439, 3393, 2207, 1687, 1552, 1410, 873 cm-1. Après qu'on ait chauffé pendant 4 heures avec de l'isopropanol, le produit désiré cristallise (3,46 g, 31%) . Pf: 264-266°C; IR (KBr) : 3480, 3355, 3322, 1629, 1434, 863 cm-1; RMN (DMS0-d6) d: 6,59 (large s, 2H, NH2) , 6,88 (large s, 2H, NH2) , 7,61 (JH-F ortho = 9<2 Hz,
JH-F méta = 6 > 1 Hz < 1H> •
Exemple 12. Méthanesulfonate de 4-amino-5- (3 , 4 - dichloro-2 , 5-difluorophényl) -2- (4-méthylpipérazin-1- yl) pyrimidine
1. 3 , 4-dichloro-2 , 5-difluorobenzoate de méthyle On soumet au reflux pendant une nuit un mélange d'acide 3 , 4-dichloro-2 , 5-difluorobenzoique, composé obtenu de la manière décrite dans l'exemple 11.3 (34,05 g, 0,15 M) , d' iodométhane (56,78 g, 0,4 M) et de K2C03 (41,46 g, 0,3 M) dans l'acétone (300 ml) . Ensuite on fait évaporer à siccité, on dissout le résidu dans l'éther diethylique (300 ml) et on lave à l'eau (5 x 50 ml) . On sèche la phase organique (Na2SÛ4) et on fait évaporer pour donner un solide (35,43 g, 98%) . Pf : 38- 40°C; IR (KBr) : 3093, 1743, 1467, 1262; 868; 782 cm"1; RMN (CDC13) d: 3,96 (s, 3H) , 7,67 (dd, JH_F ortho = 8'5 Hz, JH_F méta = 5,9 Hz, IH) .
2. 3,4-dichloro-2, 5-difluoro-1- (hydroxyτnéthyl) benzène
A une solution de l'ester décrit dans le paragraphe précédent (28,92 g, 0,12 M) dans l'éther diethylique anhydre (480 ml) dans une atmosphère d'azote on ajoute du méthanol (1,92 g, 60 mmol) et au mélange résultant on ajoute de façon fractionnée LiBH4 (1,31 g, 60 mmol) et on continue d'agiter à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite on ajoute goutte à goutte HCI
0,1 M jusqu'à pH 3-4, on extrait avec de l'éther diethylique, on lave à l'eau, on sèche avec Na2SÛ4 , on fait évaporer, et le résidu se recristallise dans
1 ' hexane pour donner l'alcool désiré (21,96 g, 86%) . Pf: 69-73°C; IR (KBr) : 3600-3100, 1463, 1449, 1071, 869 cm"1; RMN (CDCI3) d: 4,77 (s, 2H) , 7,25 (dd, JH_F ortho
= 8,8 Hz, JH-F méta = 6 > 1 Hz> 1H) • 2. 3,4-dichloro-2,5-difluoro-l- (hydroxyméthyl) benzène
A une solution de l'ester décrit dans le paragraphe antérieur (28,92 g, 0,12 M) dans l'éther diethylique anhydre (480 ml) dans une atmosphère d'azote on ajoute du méthanol (1,92 g, 60 mmol) et au mélange résultant on ajoute de façon fractionnée LiBH4 (1,31 g, 60 mmol) et on maintient en agitation à température ambiante pendant une nuit. Ensuite on ajoute goutte à goutte HCI 0,1 M jusqu'à pH 3-4, on extrait avec de l'éther diethylique, on lave à l'eau, on sèche avec Na2Sθ4 , on fait évaporer et on recristallise le résidu dans 1 ' hexane pour donner l'alcool désiré (21,96 g, 86%) . Pf: 69-73°C; IR (KBr) : 3600-3100, 1463, 1449, 1071, 869 cm'1; RMN (CDC13) d: 4,77 (s, 2H) , 7,25 (dd, JH_F ortho = 8,8 Hz, JH-F méta = 6-1 Hz . 1H> •
3. 1- (bromométhyl) -3,4-dichloro-2, 5-difluorobenzène
On agite pédant 5 heures à 60°C un mélange de l'alcool obtenu dans le paragraphe précédent (21,30 g, 0,1 M) dissous dans le toluène (250 ml) , et de tribromure de phosphore (60,90 g, 0,225 M) . On verse le mélange reactionnel sur de la glace et on extrait avec du toluène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, successivement, on sèche et on fait évaporer, fournissant une huile (22,35 g, 81%) . RMN: (CDC13) d: 4,45 (s, 2H) , 7,18 (dd, JH-F ortho = 8<3 Hz- JH-F méta = 6,1 Hz, IH) .
4. 2- (3 , 4-dichloro-2, 5-difluorophényl) acétonitrile
On agite au reflux pendant une nuit un mélange du dérivé bromo obtenu dans le paragraphe précédent (21,50 g, 77,92 mmol) , de KCN (6,44 g, 97,40 mmol) et de bromure de tétrabutylammonium (25 mg) dans CH2C12 (285 ml) et H20 (285 ml) . On refroidit, on extrait avec CH2C12 , on sèche et on fait évaporer, fournissant une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCI3 pour donner une huile (11,59 g, 67%) . RMN (CDCI3) d: 3,80 (s, 2H) , 7,25 (dd, JH.F ortho = 7<s Hz' JH-F méta = 6<4 Hz- 1H> •
5. 2-(3,4-dichloro-2, 5-difluorophényl) -3-oxo-propioni- trile, sel de sodium
En opérant de manière analogue à l'exemple 7.1, à partir de NaOEt (17,4 g, 60,0 mmol) , d'éthanol (100 ml) , de 2- (3 , 4-dichloro-2, 5-difluorophényl) acétonitrile (11,10 g, 50,0 mmol) et de formiate d'éthyle (4,84 g, 0,1 M) on obtient le sel désiré (8,43 g, 62%) . IR (KBr) : 2180, 1575, 1552, 1468, 1362 cm"1.
6. 2- (3 , 4-dichloro-2 , 5-difluorophényl) -3-méthoxyacrylo- nitrile
En opérant de manière analogue à l'exemple 7.2, à partir du solide décrit dans le paragraphe précédent (7,31 g, 27,65 mmol) dans le DMF (45 ml) et l'iodure de méthyle (2 ml) on obtient un solide brut que l'on purifie sur colonne de gel de silice en éluant avec CHCI3 pour donner un solide (5,26 g, 72%) . IR (KBr) : 2225, 1632, 1605, 1466, 1283, 863 cm"1.
7. 4-amino-5- (3,4-dichloro-2, 5-difluorophényl) -2- (4 - méthylpipérazin-1-yl)pyrimidine)méthanesulfonate
A une solution de NaOEt (à partir de 1,14 g de sodium métal) dans l'éthanol (125 ml) on ajoute du iodhydrate de N-méthylpipérazinoformamidine (10,64 g, 39,38 mmol) et on continue d'agiter pendant 10 minutes. Ensuite on ajoute le composé de l'exemple 12.6 (5,20 g, 19,69 mmol) et on agite le mélange au reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec CHCI3 et on recristallise dans l'acétonitrile pour donner un solide (4,64 g, 67%) . Pf : 184-186°C; IR (KBr) : 3400, 3312, 3206, 1594, 1497, 1440, 1352, 862 cm"1; RMN (CDCl3) d: 2,33 (s, 3H, NCH3 ) , 2,46 (m, 4H) , 3,83 (m, 4H) , 4,68 (large s, 2H, NH2) , 7,07 (dd, JH_F ortho = 8-3 Hz, JH.F méta = 6,6 Hz, IH) , 7,87 (s, IH) .
A une solution de la base (2,0 g, 5,34 mmol) dans l'isopropanol (50 ml) , refroidie au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide méthanesulfonique (0,51 g, 5,34 mmol) et on laisse pendant 2 heures en agitant à la température ambiante. Ensuite on ajoute de l'éther diethylique (100 ml) et on précipite le monométhanesulfonate (2,13 g) . Pf : 175- 178°C; IR (KBr) : 3387, 3319, 3212, 1597, 1451, 1237 cm"1; RMN (DMSO-d6) d: 2,32 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 3,29 (m, 6H) , 4,64 (m, 2H) , 6,62 (large s, 2H) , 7,46 (dd,
JH-F ortho = 9'5 Hz' JH-F méta = 6'4 Hz< 1H> > 7<80 <s' IH) , 9,71 (large s, IH) .
Exemple 13. Ethanesulfonate de 2 , 4 -diamino-5- (2 , 3 , 4 - trichloro-5-fluorophényl) pyrimidine
A une solution de NaOEt (à partir de 0,34 g de sodium métal) dans l'éthanol (40 ml) on ajoute du chlorhydrate de guanidine (1,43 g, 14,96 mmol) et on maintient en agitation pendant 10 minutes. Ensuite on ajoute le composé de l'exemple 8.6 (2,10 g, 7,48 mmol) et on agite le mélange au reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile pour donner la base libre (1,63 g) . Pf : 300-303°C; IR (KBr) : 3455, 3322, 3091, 1592, 1421, 1260, 726 cm-1; RMN (DMSO-dg) d: 6,10 (large s, 2H, NH2) , 6,16 (large s, 2H, NH2) , 7,47 (d, JH_F ortho = 9, 5 Hz, IH) , 7, 54 (s, IH) .
A une solution de la base (1,0 g, 3,25 mmol) dans l'éthanol (35 ml) , refroidie au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide éthanesulfonique (0,36 g, 3,25 mmol) et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute de l'éther diethylique (90 ml) et on précipite le monoéthanesulfonate (0,94 g) . Pf : 302-304°C; IR (KBr) : 3334, 3147, 1658, 1431, 1195, 1166, 1045 cm'1; RMN (DMSO-dg) d: 1,05 (t, 3H) , 2,35 (q, 2H) , 7,53 (large s, IH, NH) , 7,68 (d, JH-F ortho = 9-4 Hz< 1H> - 7,79 large s, 2H, NH2) , 7,81 (s, IH) , 8,39 (large s, IH, NH) , 12,19 (large s, IH) .
ESSAIS BIOLOGIQUES
Effet neuroprotecteur
De nombreuses publications constatent que différents types de médicaments augmentent la survie des souris exposées à l'hypoxie dans des situations expérimentales. Différents auteurs suggèrent que ces produits ont une activité pour protéger le cerveau d'un déficit en oxygène (King G. A., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 286, 282).
Les produits ont été administrés par voie i.p. dans les souris. Après 30 minutes, les souris ont été soumises à une atmosphère d'azote pendant une minute. On a déterminé la survie des différents groupes. Dans le tableau 1 , on résume, à titre d'exemple, les résultats obtenus avec certains d es composés objets du présent brevet.
TABLEAU 1
Valeurs de DE50 de protection face à la mortalité induite par l'exposition de souris à l'atmosphère de N2 pendant une minute.
Composé DE^n (mg/Kg. i.p. )
lamotrigine 1,2 exemple 4 7,3 exemple 5 0,6 exemple 6 5,7
Inhibition de la libération du glutamate
Il existe un grand intérêt dans la recherche de nouveaux mécanismes pour la diminution de la neurotransmission glutamaérgique. Une des approximations consiste à réduire l'excitabilité de la membrane neuronale (Meldrum B. S., Trends Pharmacol. Sci. 1990, 1 1 , 379).
On a étudié l'activité inhibitrice de la libération de glutamate stimulée par la vératridine, des composés de formule générale (I), en sinaptosomes isolés, en suivant la méthode décrite par D. G. Nicholls, J. Neurochem., 1989, 52, 331 et J. Blasi, et al., Nature, 1993, 365, 160. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2.
TABLEAU 2
Inhibition de la libération de glutamate, stimulée par la vératridine, dans des sinaptosomes isolés
Figure imgf000033_0001
Les produits de l'invention sont administrés au moyen de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière dans la médecine humaine est comprise entre 5 mg et 500 mg du produit qui peut être administré en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous forme compatible avec le moyen d'administration utilisé, comme par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires, des solutions ou des suspensions. Ces compositions sont préparées avec des méthodes connues et comprennent de 1 à 60 % en poids du principe actif (composé de formule I) et de 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié, compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition utilisée. A titre d'exemple on présente la formule d'un comprimé qui contient un produit de l'invention.
Exemple de formule pour comprimé :
Exemple 5 5 mg
Lactose 60 mg
Cellulose microcristalline 25 mg
Povidone K 90 5 mg
Amidon prégélatiné 3 mg
Dioxyde de silice colloïdal 1 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Poids total 100 mg

Claims

REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés dérivés de fluorophényl-triazines et -pyrimidines de formule générale (I) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle Ri représente un groupe amino, un groupe 1-pipérazinyle ou un groupe 4-alkylpipérazine- l-yle, le groupe alkyle étant une chaîne de C i-C.», de préférence le méthyle ; R2 , R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome de chlore ; Y représente un atome d'azote ou un groupe CH, ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succiniq ue, glutarique, fumarique, malique, oxalacétique, maléique, tartrique, citrique, ascorbique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou arylsulfoniques.
2. Composés inclus dans la formule générale ( I) et leurs sels , selon la revendication 1 , choisis parmi ceux indiqués ci-après :
1 ) la 3,5-diamino-6-(2,3,4,5 ,6-pentafluorophényl)- l ,2,4-triazine 2) la 3 ,5-diamino-6-(2,3,4,5-tétrafluorophényl)- l ,2,4-triazine
3) la 3,5-diamino-6-(2,3,5,6-tétrafluorophényl)- l ,2,4-triazine
4) la 3 ,5-diamino-6-( 3-chloro-2,4,5-trifluorophényl)- l ,2 ,4-triazine
5) la 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)- 1 ,2,4-triazine
6) la 3,5-diamino-6-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)- l ,2,4-triazine 7) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine- l-yl)-5-(2,3,4,5 ,6- pentafluoro- phényl)pyrimidine
8) la 4-amino-2-(4-méthylpipérazine-l-yl)-5-(2,3,4-trichloro-5-fluoro- phényl)pyrimidine
9) la 4-amino-5-(2,3-dichloro-4,5-difluorophényl)-2-(4-méthylpipc- razine- l-yl)pyrimidine
10) la 2,4-diamino-5-(2,3,4,5,6-ρentafluorophényl)pyrimidine.
11) 3,5-diamino-6-(3,4-dicloro-2,5-difluorophényl)- l ,2,4,-triazine
12) 4-amino-5-( 3,4-dicloro-2,5-difluorophényl)-2-(4-mélhylpipérazi n- l yl)pirimidine
13) 2,4-diamino-5-(2,3,4-trichloro-5-fluorophényl)pirimidine
3. Procédé pour préparer les composés de formule (I), ou leurs sels physiologiquement acceptables, selon les revendications 1 ou 2, qui se caractérise par le fait que l'on effectue la réaction d'un composé de formule
où R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que celle décrite précédemment pour les composés de formule (1) et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe CH-L, où L est un groupe de départ, de préférence un groupe alcoxyle, comme par exemple un groupe C 1-4 alcoxyle, avec un composé de formule (III) :
NH
(111)
NH, -R*
où R6 représente un groupe -NHNH2 ou a la même signification décrite antérieurement pour R^ de préférence, la réaction entre les composés de formule (II) dans lesquels Z est un groupe CH-L, et les composés de formule (III) dans lesquels RA a la même signification que celle décrite antérieurement pour Rj, est réalisée dans un solvant non aqueux, de préférence un alcool, comme par exemple l'éthanol, à des températures entre 40 et 1 10 ' C. Le composé de formule III est utilisé, généralement, sous forme de sel, comme par exemple l'iodhydrate, et dans ce cas, la réaction est réalisée en présence d'une base, comme par exemple un alcoxyde, de préférence un éthoxyde sodique, à la température de reflux, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) dans lesquels Y représente un groupe CH, lorsque la réaction est réalisée entre les composés de formule (II) dans lesquels Z représente un atome d'oxygène, et les composés de formule (III), où RA représente NH-NH2, le procédé est mis en oeuvre de préférence dans un milieu aqueux acide à la température ambiante, ce qui donne lieu à des composés de formule (I) dans lesquels Y représente un atome d'azote.
4. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, en particulier comme médicaments appropriés pour le traitement de maladies du système nerveux central en agissant comme neuroprotecteurs , anxiolytiques, tranquilisants, antipsychotiques, anticonvulsifiants, antimigraineux, analgésiques, anti-ischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence, antidépressifs, antiparkinsoniens, et en général comme médicaments utiles pour toute anomalie du système nerveux central, comme les accidents cérébrovasculaires, ia maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et autres affections dégénératives.
5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elle contiennent, en plus d'un excipient pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels physiologiquement acceptables, selon une quelconque des revendications 1 ou 2.
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