CZ20011949A3

CZ20011949A3 - Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu

Info

Publication number: CZ20011949A3
Application number: CZ20011949A
Authority: CZ
Inventors: Sharad Kumar Vyas
Original assignee: Torrent Pharmacauticals Ltd
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2001-09-12
Also published as: AU1292400A; WO2000035888A1; CA2334937A1; US6111101A; EP1140872A1; CA2334937C; PL348865A1; EP1140872B1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu, který je znám také jako lamotrigin. Jde o novou strukturní skupinu antiepileptických léčiv.

Dosavadní stav techniky

Vždy existovala potřeba léčiva, které by bylo účinné u pacientů, kteří neodpovídají uspokojivě na konvenční antiepileptická léčiva. Selektivita specifického mechanismu účinku také snižuje problémy vedlejších účinků, jako je tomu v případě lamotriginu, tj. 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I

(I).

Lamotrigin, selektivní blokátor sodíkových kanálků, který inhibuje uvolňování synaptosomálního excitačního neurotransmiteru, znamená použití inhibitoru presynaptických sodíkových kanálků závislého na napětí.

Lamotrigin se může vyrábět podle postupu literatury popsaného v USA patentu č. 4 602 017, který zahrnuje zreagování 2,3-dichloracylchloridu s kyanidem měďným a jodidem draselným v prostředí suchého xylenu, zreagování výsledného di • · · · • · • · · · chloracylkyanidu s hydrogenuhličitanem aminoguanidinu a cyklizaci reakčního produktu v přítomnosti 10% methanolického KOH nebo propanolu za vzniku lamotriginu.

V USA patentu č. 4 602 017 se chlorid kyseliny vzorce II (1 molámí ekvivalent) převádí na acylkyanid vzorce III (reakce-1) použitím kyanidu kovu, jako je kyanid měďný (2,4 molámího ekvivalentu) a jodidu draselného (2,4 molámího ekvivalentu) v suchém xylenu (20 dílů obj./hmotn. chloridu kyseliny) jako rozpouštědle.

CuCN

-----------> Kl suchý xylen

Reakce-1

Pň reakci chloridu kyseliny vzorce II na acylkyanid vzorce III, jako v reakci-1, objemová množství rozpouštědla suchého xylenu vyžadují větší velikost reaktoru při srovnatelně menších množstvích chloridu kyseliny.

Použití jodidu draselného také zvyšuje cenu tohoto způsobu. V konečném stupni cyklizaci dále přispívá k ceně také alkoholové rozpouštědlo, tj. alkoholický KOH.

Aktivace kyanidu měďného použitím jodidu kovu je zajisté pozoruhodná.

Avšak jestliže se vezme v úvahu cena jodidu kovu, totiž jodidu draselného, předmět vynálezu nachází možnost vyhnout se jeho použití, aby se snížila cena výroby. Navíc, použití rozpouštědla, jmenovitě xylenu, ve velkých množství také zvyšuje cenu výrobku.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je získat způsob výroby lamotriginu, který je cenově efektivní.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je získat způsob výroby lamotriginu, který nepoužívá jodid draselný nebo alkoholický hydroxid draselný a vyžaduje menší množství rozpouštědla, jako je toluen nebo xylen, která se přidávají pouze jako korozpouštědlo.

Ještě dalším předmětem vynálezu je získat způsob výroby lamotriginu s vysokým stupněm čistoty, vysoce uspokojivým profilem nečistoty, bílé barvy, volně sypký, který má nízký obsah vody, může být účinně a efektivně vysušen a může se snadno převádět na farmaceutické prostředky.

Předložený vynález tedy poskytuje zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I, který sestává z následujících stupňů:

a) 2,3-dichlorbenzoylchlorid vzorce II se nechá zreagovat s kyanidem měďným v přítomnosti acetonitrilu a korozpouštédla, takže se vyrobí dichlorbenzoylkyanid vzorce III

CuCN

---->

acetonitril korozpouštědlo

Reakce-2

(II)

b) dichlorbenzoylkyanid vzorce III získaný ve stupni a) se nechá zreagovat s hydrogenuhličitanem aminoguanidinu za vzniku meziproduktu vzorce IV

(IV) a

c) meziprodukt vzorce IV se v přítomnosti vodného hydroxidu draselného cyklizuje za vzniku 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I

vodný KOH

(I)·

Reakce-3

Předložený vynález zaměřený na snížení ceny lamotriginu poskytuje průmyslově ekonomický způsob výroby lamotriginu, tj. 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I.

• · · · ··· ··· • · · ····· ··

Podle předloženého vynálezu se 2,3-dichlorbenzoylchlorid vzorce II převádí na 2,3-dichlorbenzoylkyanid vzorce III, který je stavebním kamenem pro heterocyklický kruh, jak je uvedeno shora v reakci-2. Acetonitril se použije pro vytvoření komplexu s kyanidem měďným. Kyanid měďný komplexovaný s acetonitrilem jako rozpouštědlem poskytuje dobré výtěžky. Acetonitril tvoří také část rozpouštědlového systému, např. acetonitril:toluen nebo acetonitrikxylen. Použití nadbytku suchého xylenu bylo tedy nahrazeno směsí acetonu a toluenu/xylenu v poměru v rozmezí od 1:6 do 1:3 a výhodněji 1,2:6. Použití toluenu napomáhá zvyšovat teplotu reakce. Je vynecháno rovněž použití jodidu draselného. Díky této úpravě jsou nižší také požadavky na velikost reaktoru. V jiném aspektu se cyklizace meziproduktu vzorce IV (získaného zreagováním acylkyanidu vzorce III s hydrogenuhličitanem aminoguanidinu) za vzniku heteroaromatického kruhového systému lamotriginu může provádět použitím 0,5% až 1,5% (hmotn.) vodného KOH, s výhodou 0,95% až 1,05% (hmotn.) vodného KOH (jak je ukázáno v reakci-3) místo 10% methanolického KOH nebo pouze propanolu, které jsou drahé.

I když se reakční stupeň b) provádí za teploty místnosti, výhodným rozmezím teploty pro reakční stupeň a) je 40 °C až teplota varu pod zpětným chladičem a pro cyklizaci stupně c) 80 °C až teplota varu pod zpětným chladičem.

Touto reakční cestou se výtěžek lamotriginu zvýší o 5 % hmotn.

Aby se získal lamotrigin vysokého stupně čistoty, s vysoce uspokojivým profilem nečistoty, bílé barvy, volné sypký, který má nižší obsah vlhkosti, který může být účinně a efektivně vysušen a může se snadno převádět na farmaceutické prostředky, provede se zpracování s aktivním uhlím v alkoholu, jako je methanol.

• · 9 9 • 9

999

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je podrobně vysvětlen na následujících příkladech, které jsou zde uvedeny pouze jako ilustrace a neměly být tedy zkonstruovány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 1

Ke směsi 128 g kyanidu méďného, 120 ml acetonitrilu a 200 ml toluenu se přidá roztok 2,3-dichlorbenzoylchloridu vzorce II ve 250 ml toluenu. Reakční směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Po zfiltrování se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak 200 ml olejovitého 2,3-dichlorbenzoylkyanidu vzorce III.

Příklad 2

K roztoku 2,28 kg kyseliny sírové a 1,20 I vody se přidá 260 g hydrogenuhličitanu aminoguanidinu. K němu se přidá 2,3-dichlorbenzoylkyanid, tj. sloučenina vzorce III (z příkladu 1), v 800 ml acetonitrilu a směs se míchá 60 hodin. Pevná látka se odfiltruje. Tato pevná látka se potom dále přidá k vodnému NaOH. Směs se míchá 1 hodinu při pH 11 až 12. Materiál získaný po filtraci, tj. sloučenina vzorce IV, se použije v příkladu 3.

Příklad 3

Sloučenina vzorce IV, získaná z 2,3-dichlorbenzoylkyanidu vzorce III, se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem v 1,5 litru 1% (hmotn.) roztoku KOH. Získá se bílá pevná látka. Tato látka se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se tak 107 g lamotriginu, t.t. 216 až 218 °C. IČ spektrum (KBr): 3450, 3315, 1646, 1619, 1557, 1490 a 792 cm'¹.¹H-NMR spektrum (DMSO, 400 MHz, delta): 7,61 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,35 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,26 (dd, 1 H, Ji = 1,6 Hz, J₂ = 7,6 Hz). Hmotnostní spektrum:

256,4 (100 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I (O, vyznačující se tím, že

a) 2,3-dichlorbenzoylchlorid vzorce II se nechá zreagovat s kyanidem měďným v přítomnosti acetonitrilu a korozpouštědla, takže se vyrobí dichlorbenzoylkyanid vzorce III

COCI

CuCN ------>

acetonitril korozpouštědlo dichlorbenzoylkyanid vzorce III získaný ve stupni a) se nechá zreagovat s hydrogenuhličitanem aminoguanidinu za vzniku meziproduktu vzorce IV (II) (IV) a

c) meziprodukt vzorce IV se v přítomnosti vodného hydroxidu draselného cyklizuje za vzniku 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu vzorce I (IV)
2. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční stupeň a) provádí za teploty v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, reakční stupeň b) se provádí za teploty místnosti a reakční stupeň c) se provádí za teploty v rozmezí od 80 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
3. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako korozpouštědlo ve stupni a) používá toluen.
4. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako korozpouštědlo ve stupni a) používá xylen.
5. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, 3 nebo 4, vyznačující se t í m, že rozsah poměru objemů acetonitrilu ke korozpouštědlu ve stupni a) je 1:6 až 1:3.
6. Zlepšený způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že poměr objemů acetonitrilu ke korozpouštědlu je 1,2:6.
7. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při cyklizaci používá 0,95% až 1,05% (hmotn.) vodný KOH.
8. Zlepšený způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že produkt získaný ve stupni c) se dále zpracuje s aktivním uhlí v alkoholu, takže se získá volně sypký bílý produkt s vysokým stupněm čistoty s vysoce uspokojivým profilem nečistoty a s nízkým obsahem vlhkosti, který může být účinně a efektivně vysušen a může se snadno převést na farmaceutické prostředky.
9. Zlepšený způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se jako alkohol pro zpracování s aktivním uhlím použije methanol.