RU2335497C2 - Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина - Google Patents
Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2335497C2 RU2335497C2 RU2005111751/04A RU2005111751A RU2335497C2 RU 2335497 C2 RU2335497 C2 RU 2335497C2 RU 2005111751/04 A RU2005111751/04 A RU 2005111751/04A RU 2005111751 A RU2005111751 A RU 2005111751A RU 2335497 C2 RU2335497 C2 RU 2335497C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diamino
- triazine
- molar equivalents
- reaction
- aminoguanidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NNC(N)=N DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
Abstract
Описывается новый способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина путем взаимодействия 2,3-дихлорбензоилцианида с 1-2 мольными эквивалентами димезилатной соли аминогуанидина в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магния. Процесс осуществляют при температуре 50-80°С, а целевой продукт перекристаллизовывают из ацетона. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I).
Уровень техники
Хорошо известно, что 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, также известный как ламотригин, является активным компонентом некоторых фармацевтических композиций, используемых для лечения различных заболеваний центральной нервной системы (например, эпилепсии).
Синтез замещенного 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина известен из уровня техники. В следующих публикациях описан общий синтез замещенных производных - Agr. Res. Serv. 3 188 (1966) and J. Med. Chem. 8 859 (1972), в соответствии с которыми бензоилцианид реагирует с аминогуанидином в кислой среде, и полученный таким образом аддукт циклизуют в основных условиях. В соответствии со способом, описанным в ЕР 21121, аналогично способу, раскрытому выше, 2,3-дихлорбензоилцианид реагирует с гидрокарбонатной солью аминогуанидина в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, в присутствии 8 N азотной кислоты в течение 7 дней. Полученный аддукт циклизуют с помощью метанольного раствора гидроксида калия с выходом конечного продукта 15% в расчете на исходный продукт. Близкий по существу способ описан в ЕР 142306. Недостатками указанных способов являются чрезвычайно агрессивная среда реакции, длительное время реакции, а также очень низкий выход.
ЕР 247842 раскрывает способ, в котором в реакции конденсации вместо 8 N азотной кислоты используют 8 М раствор серной кислоты и проводят реакцию в течение 48 ч. Реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 41%. Недостатки этого способа заключаются в низком выходе и агрессивной среде реакции.
Близкий по существу способ описан в US 6111101, в котором конденсацию проводят в смеси разбавленной серной кислоты и ацетонитрила в течение 60 ч, затем циклизацию проводят с 1% водным раствором гидроксида калия. Выход составляет 44%. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из метанола с помощью осветлителя. Недостатки способа заключаются в агрессивной среде, низком выходе и очень длительном времени реакции.
Модификация указанного способа описана в ЕР 963980, в котором реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 60%. Продукт очищают перекристаллизацией из н-пропанола. Недостатками этого способа являются также длительное время реакции и агрессивная среда реакции.
В соответствии с WO 96/20934 промежуточный продукт, который получают с большими трудностями, превращают в ламотригин циклизацией в фотохимическом реакторе с выходом 80%. Недостаток способа заключается в том, что он не может быть использован в промышленном масштабе.
WO 96/20935 описывает синтез из шести стадий, который является сложным в проведении и тяжело реализуемым в промышленном масштабе, при этом выход конечного продукта является очень низким. Недостатки способа заключаются в сложном синтезе, использовании опасных реагентов и низком выходе.
Раскрытие изобретения
Из вышеуказанных фактов видно, что в соответствии с известными способами ламотригин и промежуточный аддукт могут быть синтезированы только с низким выходом с использованием агрессивных реагентов и длительного времени реакции. Задачей изобретения являлась разработка промышленно применимого способа, в котором используют простые промышленные операции и в котором высокочистый ламотригин может быть синтезирован с хорошим выходом, экономично, за короткое время реакции, без использования опасных реагентов.
Неожиданно было обнаружено, что, с одной стороны, превращение 2,3-дихлорбензоилцианида формулы (II) в аддукт формулы (IV) может быть проведено в течение часа с использованием метансульфокислоты в качестве кислой среды, при практически количественном выходе аддукта формулы (IV), поэтому использование большого количества минеральной кислоты не является необходимым, с другой стороны, реакция может быть проведена с почти количественным выходом путем применения новой димезилатной соли аминогуанидина формулы (III). Кроме того, было обнаружено, что выход может быть увеличен за счет использования оксида магния в качестве основания в реакции циклизации без увеличения времени реакции, а также, что образования побочных продуктов можно избежать. В известных способах применяли либо сильное основание, поэтому продукт всегда содержал гидролизованный побочный продукт (например, продукт, синтезированный в соответствии со способом ЕР 963980), либо основание вообще не использовали, поэтому реакция циклизации не была полной. Использование оксида магния устранило все эти недостатки.
Во время разработки стадии перекристаллизации было обнаружено, что, используя ацетон в качестве растворителя, продукт может быть получен с более чем 99,9% чистотой и с 70% выходом.
Таким образом, объектом изобретения является новый способ синтеза высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I) с использованием 2,3-дихлорбензоилцианида в качестве исходного вещества, которое подвергают взаимодействию с новой димезилатной солью аминогуанидина формулы (III) в присутствии метансульфокислоты с последующим преобразованием полученного аддукта формулы (IV) без выделения с помощью оксида магния в ламотригин. В этом случае полученный сырой ламотригин перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя.
Способ настоящего изобретения имеет несколько преимуществ в сравнении с известными способами. Главным преимуществом способа настоящего изобретения является получение высокочистого конечного продукта с почти количественным выходом. Следующими преимуществами настоящего способа являются исключение агрессивных, опасных реагентов и короткое время реакции по сравнению с известными способами. Важным преимуществом настоящего способа является к тому же то, что он не требует сложного промышленного оборудования из дорогого структурного материала.
В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта проводят при температуре 30-100°С, в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты, с использованием 1-2 мольных эквивалентов аминогуанидиновой соли (оба в расчете на исходный 2,3-дихлорбензоилцианид). Реакцию циклизации проводят без выделения аддукта при температуре 50-80°С в присутствии 2-5 мольных эквивалентов оксида магния. Сырой продукт может быть перекристаллизован из подходящего органического растворителя с использованием активированного угля в качестве осветлителя.
В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта могут предпочтительно проводить при температуре 70°С, в присутствии 4,2 мольных эквивалентов метансульфокислоты с использованием 1,3 мольных эквивалентов димезилатной соли аминогуанидина и ацетонитрила в качестве сорастворителя, и времени реакции один час. Продукт, без выделения, подвергают взаимодействию с водной суспензией 3,75 мольных эквивалентов оксида магния, предпочтительно при температуре 70°С в течение 4 часов. Соль магния в горячем виде отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем дистилляции. Выделенный продукт отфильтровывают. Выход сырого ламотригина составляет 90-95%, в расчете на 2,3-дихлорбензоилцианид.
В этом случае полученный продукт перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя с получением высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина с суммарным количеством примесей, составляющим менее чем 0,1%.
Изобретение иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕР 1
Димезилат аминогуанидина
13,61 г (0,1 моль) гидрокарбоната аминогуанидина суспендируют в 36 мл метанола при 20-22°С в круглодонной колбе объемом 250 мл, оснащенной магнитной мешалкой, термометром, дефлегматором и капельной воронкой. Добавляют по каплям 21,14 г (0,22 моль) метансульфокислоты к суспензии в течение 1,5 ч, давая температуре реакции подняться до 40-45°С. После добавления полученный раствор перемешивают при 65-70°С 15 мин, затем охлаждают до (-3)-(-5)°С и перемешивают при этой температуре 1 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают с 6,8 мл метанола при (-3)-(-5)°С.
Полученный кристаллический продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45-50°С и 6-10 кПа с получением 23,46 г (88,10%) названного соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления: 147,5°С.
ПРИМЕР 2
3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин
Суспензию 24.0 г метансульфокислоты и 21.0 г (0.079 моль) демизалата аминогуанидина нагревают до 65-70°С в круглодонной колбе объемом 500 мл, оснащенной мешалкой, термометром и капельной воронкой. Смесь становится гомогенной через 15 мин, затем по каплям добавляют раствор 12,0 г (0,06 моль) 2,3-дихлорбензоилцианида в 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при 65-70°С 1 ч. Смесь 9 г (0,223 моль) оксида магния и 60 мл воды перемешивают 5 мин и полученную суспензию добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин.
Температуру реакционной смеси поднимают до 70°С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакционную смесь в горячем виде фильтруют, добавляют 90 мл воды к фильтрату и концентрируют. Добавляют 60 мл воды к осадку, суспензию перемешивают при 0-5°С, затем отфильтровывают. Продукт промывают водой и сушат при 60-70°С до выхода 14,3 г (93,1%) сырого названного соединения. Температура плавления: 212-216°С.
ПРИМЕР 3
Кристаллизация 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина
10 г 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина растворяют в 400 мл ацетона при температуре кипения, затем добавляют 0,5 г активированного угля и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником 5 мин. Осветлитель отфильтровывают и фильтрат охлаждают до 0-5°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат при 90°С в вакууме до выхода 7,0 г (70%) продукта. Температура плавления: 215-219°С.
Claims (5)
1. Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I)
характеризующийся тем, что проводят реакцию между 2,3-дихлорбензоилцианидом и димезилатной солью аминогуанидина в соотношении 1-2 мольных эквивалента на моль 2,3-дихлорбензоилцианида в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магния и выделением целевого продукта, причем процесс осуществляют при температуре 50-80°С, а целевой продукт подвергают перекристаллизации из ацетона.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 1,3 мольных эквивалента димезилата аминогуанидина.
3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 4,2 мольных эквивалента метансульфокислоты.
4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 3,75 мольных эквивалента оксида магния.
5. Димезилат аминогуанидина формулы (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203114A HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| HUP0203114 | 2002-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005111751A RU2005111751A (ru) | 2006-10-27 |
| RU2335497C2 true RU2335497C2 (ru) | 2008-10-10 |
Family
ID=89980802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005111751/04A RU2335497C2 (ru) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7390899B2 (ru) |
| EP (1) | EP1539720B8 (ru) |
| AT (1) | ATE346051T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003267676A1 (ru) |
| CA (1) | CA2498761A1 (ru) |
| DE (1) | DE60309899T2 (ru) |
| ES (1) | ES2277104T3 (ru) |
| HU (1) | HU225667B1 (ru) |
| IL (1) | IL166953A (ru) |
| PL (1) | PL374724A1 (ru) |
| RU (1) | RU2335497C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004026845A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2209639B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| WO2007138075A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Calaire Chimie Sas | Method for preparing lamotrigine and its intermediate 2,3-dichlorobenzoyl chloride |
| CN101506178A (zh) * | 2006-08-14 | 2009-08-12 | 隆沙有限公司 | 制备拉莫三嗪的方法 |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB2471729A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| WO2018229517A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | GYURCSÁNSZKY, László György | Pallet for supporting and suspending loads |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153787C (da) | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
| GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| GB9426448D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| WO1996020934A1 (en) | 1994-12-30 | 1996-07-11 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB9812413D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| AU763244B2 (en) | 2000-01-03 | 2003-07-17 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
-
2002
- 2002-09-20 HU HU0203114A patent/HU225667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 ES ES03748368T patent/ES2277104T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 DE DE60309899T patent/DE60309899T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 WO PCT/HU2003/000072 patent/WO2004026845A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-18 CA CA002498761A patent/CA2498761A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 PL PL03374724A patent/PL374724A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 RU RU2005111751/04A patent/RU2335497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 AT AT03748368T patent/ATE346051T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 AU AU2003267676A patent/AU2003267676A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 US US10/528,379 patent/US7390899B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 EP EP03748368A patent/EP1539720B8/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-17 IL IL166953A patent/IL166953A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003267676A1 (en) | 2004-04-08 |
| US20060178511A1 (en) | 2006-08-10 |
| PL374724A1 (en) | 2005-10-31 |
| ATE346051T1 (de) | 2006-12-15 |
| HUP0203114A2 (hu) | 2004-05-28 |
| IL166953A (en) | 2009-09-01 |
| CA2498761A1 (en) | 2004-04-01 |
| DE60309899D1 (de) | 2007-01-04 |
| WO2004026845A1 (en) | 2004-04-01 |
| US7390899B2 (en) | 2008-06-24 |
| EP1539720B8 (en) | 2007-01-03 |
| ES2277104T3 (es) | 2007-07-01 |
| EP1539720A1 (en) | 2005-06-15 |
| RU2005111751A (ru) | 2006-10-27 |
| EP1539720B1 (en) | 2006-11-22 |
| HU225667B1 (en) | 2007-05-29 |
| DE60309899T2 (de) | 2007-10-18 |
| HU0203114D0 (ru) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU791236A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,4-триазин-5-она | |
| RU2335497C2 (ru) | Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина | |
| EP2906530B1 (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| JP4700880B2 (ja) | Ｎ−メチル−ｎ’−ニトログアニジンの製造方法 | |
| IE65880B1 (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| GB2158824A (en) | Process for the preparation of 2-amino-s-triazines | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
| US8481779B2 (en) | Method for producing N-substituted-2-amino-4-(hydroxymethylphosphinyl)-2-butenoic acid | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| US6683182B2 (en) | Method for producing lamotrigine from α-oxo-2,3-dichlorophenyl acetamidino-aminoguanidino hydrazone by ring closure reaction | |
| CA1214171A (en) | Process for the preparation of 4-methyl-5-oxo-3- thioxo-tetrahydro-1,2,4-(2h, 4h)-triazines | |
| KR100753354B1 (ko) | 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| HU189494B (en) | Process for production of 4-amino-6-terc-buthil-3 /methil-tio/-1,2,4-triazin-5/4h/-on | |
| JP2717842B2 (ja) | アミノカルボニル置換ピリジンスルフィン酸又はその塩 | |
| KR100351743B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
| KR20220015168A (ko) | 메소트리온의 제조 방법 | |
| JPH11292869A (ja) | イプリフラボンの製法 | |
| SK142295A3 (en) | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5- -amino-1h-1,2,4-triazole | |
| JP3581721B2 (ja) | Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 | |
| RU2231526C2 (ru) | Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3- дихлорфенил)-1,2,4-триазина | |
| JPH09227490A (ja) | ３−（または４−）シアノベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JPH11269156A (ja) | ５−フェノキシカルボニルベンゾトリアゾールの製造方法 | |
| JPS64943B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110919 |