ES2277104T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina de alta pureza. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la síntesis de 3, 5-diamino-6-(2, 3-diclorofenil)-1, 2, 4-triazina, de fórmula (I): utilizando cianuro de 2, 3-diclorobenzoílo y una sal de aminoguanidina como materiales de partida, caracterizado porque se somete a reacción el cianuro de 2, 3-benzoílo de fórmula (II): con 1-2 equivalentes molares de sal de aminoguanidina en 3-6 equivalentes molares de ácido metanosulfónico, luego se transforma el aducto obtenido de fórmula (IV): sin aislar en el producto con óxido de magnesio y, en caso dado, se recristaliza el producto bruto así obtenido a partir de un disolvente orgánico adecuado.
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis de
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
de alta pureza.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la síntesis de
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
de fórmula (I):
Es bien conocido que la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
también denominada lamotrigina, es el ingrediente activo de
diversas composiciones farmacéuticas utilizadas en el tratamiento de
distintas enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo,
la epilepsia).
De la literatura es conocida la síntesis de
derivados sustituidos de
3,5-diamino-1,2,4-triazina.
En las siguientes publicaciones se describe la síntesis general de
derivados sustituidos -Agr. Res. Serv. 3 188 (1966) y J.
Med. Chem. 8 859 (1972)- según la cual, se somete a reacción
cianuro de benzoílo con aminoguanidina en medio ácido y el aducto
así obtenido se cicla en condiciones básicas. Según el proceso
descrito en la Patente Europea Nº 21121 -análogamente al método
descrito anteriormente- se hace reaccionar cianuro de
2,3-diclorobenzoílo con la sal bicarbonato de
aminoguanidina en sulfóxido de dimetilo como disolvente, en
presencia de ácido nítrico 8N, durante 7 días. El aducto obtenido
se cicla con una solución de hidróxido de potasio metanólico para
dar el producto final con un 15% de rendimiento, calculado sobre el
material de partida. En la Patente Europea Nº 142306 se describe un
proceso básicamente similar. Los inconvenientes de los procesos
anteriores son el extremadamente agresivo medio de reacción, el
largo tiempo de reacción así como un rendimiento muy bajo.
La Patente Europea Nº 247842 describe un proceso
en que se utiliza una disolución de ácido sulfúrico 8M en lugar de
ácido nítrico 8N en la reacción de condensación, y el tiempo de
reacción es de 48 horas. Se lleva a cabo la reacción de ciclación
en n-propanol a temperatura de reflujo. El
rendimiento es del 41%. Los inconvenientes de este proceso son el
bajo rendimiento y el agresivo medio de reacción.
Se describe un proceso básicamente similar en la
Patente de Estados Unidos Nº 6111101, donde la condensación se
realiza en una mezcla de ácido sulfúrico diluido y acetonitrilo
durante 60 horas, luego se lleva a cabo la ciclación con una
disolución acuosa de hidróxido de potasio al 1%. El rendimiento es
del 44%. El producto bruto se purifica por recristalización en
metanol con ayuda de un clarificador. Los inconvenientes del proceso
son el medio agresivo, el bajo rendimiento y el largo tiempo de
reacción.
En la Patente Europea Nº 963980 se describe una
modificación del proceso anterior, donde se lleva a cabo la
reacción de ciclación en n-propanol a temperatura de
reflujo. El rendimiento es del 60%. El producto se purifica por
recristalización a partir de n-propanol. Los
inconvenientes de este proceso también son el largo tiempo de
reacción y el medio de reacción agresivo.
De acuerdo con la Solicitud de Patente
Internacional Nº WO96/20934, un intermedio, que se prepara con gran
dificultad, es convertido en lamotrigina mediante ciclación en un
reactor fotoquímico, siendo el rendimiento del 80%. El
inconveniente del proceso es que no se puede aplicar a escala
industrial.
La Solicitud de Patente Internacional Nº
WO96/20935 describe una síntesis en seis etapas que es difícil de
llevar a cabo y apenas realizable a escala industrial, y el
rendimiento del producto final es muy bajo. Los inconvenientes del
proceso son la síntesis complicada, los reactivos peligrosos
empleados y el bajo rendimiento.
Representando al estado de la técnica anterior
bajo el Art. 54(3) EPC, la WO 03/078407 se refiere a un
proceso para la preparación de lamotrigina y de
3,5-diamino-6-sustituidas-1,2,4-triazinas
asociadas. En particular, a un proceso donde el cianuro de
2,3-diclorobenzoílo reacciona con una sal de
aminoguanidina utilizándose ácido metanosulfónico en la primera
etapa de condensación. En la etapa de ciclación se utiliza una base
fuerte, tal como KOH y NaOH.
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A partir de los hechos anteriormente mencionados
se pone en evidencia que, según los procesos conocidos, la
lamotrigina y el aducto intermedio solamente pueden ser sintetizados
con un bajo rendimiento utilizando reactivos agresivos y durante un
tiempo de reacción prolongado. Nuestro objetivo era llegar a un
procedimiento aplicable a escala industrial en el cual se
utilizaran operaciones industriales sencillas y que permitiera
sintetizar lamotrigina de alta pureza con un buen rendimiento, de
forma económica, aplicando tiempos de reacción cortos y sin
utilizar reactivos peligrosos.
Sorprendentemente se descubrió que, por un lado,
la transformación de cianuro de 2,3-diclorobenzoílo,
de fórmula (II):
en el aducto de fórmula
(IV):
puede llevarse a cabo en una hora
utilizando ácido metanosulfónico como medio ácido y el rendimiento
del aducto de fórmula (IV) es casi cuantitativo; por tanto, no es
necesario utilizar una gran cantidad de ácido inorgánico; por otro
lado, la reacción puede llevarse a cabo con un rendimiento casi
cuantitativo mediante la aplicación de la nueva sal dimesilato de
aminoguanidina, de fórmula
(III):
Se descubrió además que el rendimiento puede
aumentarse utilizando óxido de magnesio como base en la reacción de
ciclación sin que ello prolongue el tiempo de reacción, igualmente
se puede evitar así la formación de subproductos. En los
procedimientos conocidos se emplea una base fuerte cualquiera, en
consecuencia, el producto contenía siempre un subproducto
hidrolizado (por ejemplo, el producto sintetizado según el proceso
de la Patente Europea Nº 963980); o no se emplea base alguna y, por
tanto, la reacción de ciclación no es completa. La utilización de
óxido de magnesio elimina todas estas dificultades.
Durante el desarrollo de la etapa de
recristalización se descubrió que utilizando acetona como disolvente
se puede obtener el producto con más de un 99,9% de pureza y con un
70% de rendimiento.
Por tanto, el objeto de la invención consiste en
un nuevo procedimiento para la síntesis de
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
de alta pureza, de fórmula (I), mediante la utilización de cianuro
de 2,3-diclorobenzoílo como reactivo y sometiéndolo
a reacción con la nueva sal dimesilato de aminoguanidina de fórmula
(III) en presencia de ácido metanosulfónico, a continuación se
transforma el aducto obtenido de fórmula (IV), sin aislarse, en
lamotrigina con óxido de magnesio. En determinados casos, la
lamotrigina bruta así obtenida se recristaliza a partir de acetona
utilizando carbón vegetal como clarificador.
El proceso de esta invención posee varias
ventajas al compararse con los procedimientos conocidos. La
principal ventaja del proceso de esta invención es la obtención del
producto final de alta pureza con un rendimiento casi cuantitativo.
Otras ventajas de este proceso son la eliminación de los reactivos
agresivos, peligrosos, y el corto tiempo de reacción en comparación
con los procedimientos conocidos. Otra ventaja importante de este
proceso es, además, que no requiere un equipamiento industrial
complicado de material estructural caro.
De acuerdo con esta invención, la reacción de
formación del aducto se lleva a cabo a 30-100ºC en
3-6 equivalentes molares de ácido metanosulfónico
utilizando 1-2 equivalentes molares de sal de
aminoguanidina (ambos calculados en base a la materia prima de
cianuro de 2,3-diclorobenzoílo). Se lleva a cabo la
reacción de ciclación sin aislar el aducto a
50-80ºC en presencia de 2-5
equivalentes molares de óxido de magnesio. El producto bruto puede
ser recristalizado a partir de un disolvente orgánico adecuado
utilizando carbón vegetal como clarificador.
De acuerdo con esta invención, la reacción de
formación del aducto se lleva a cabo preferentemente a 70ºC en
presencia de 4,2 equivalentes molares de ácido metanosulfónico
utilizando 1,3 equivalentes molares de sal dimesilato de
aminoguanidina y acetonitrilo como codisolvente y el tiempo de
reacción es de una hora. El producto se somete a reacción con una
suspensión acuosa de 3,75 equivalentes molares de óxido de magnesio,
sin aislarse, preferentemente a 70ºC, durante 4 horas. Se elimina
por filtración la sal de magnesio caliente y el filtrado se
concentra por destilación. Se retira por filtración el producto
separado. El rendimiento de lamotrigina bruta es del
90-95%, calculado en base al cianuro de
2,3-diclorobenzoílo.
En determinados casos, el producto bruto se
recristaliza a partir de acetona utilizando carbón vegetal como
clarificador, para obtener
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
de alta pureza, siendo la cantidad total de impurezas inferior al
0,1%.
La invención es ilustra mediante los ejemplos
siguientes.
Ejemplo
1
Se suspenden 13,61 g (0,1 mol) de bicarbonato de
aminoguanidina en 36 ml de metanol a 20-22ºC en un
matraz de fondo redondo de 250 ml provisto de agitador magnético,
termómetro, condensador de reflujo y embudo cuentagotas. A la
suspensión se añaden, gota a gota, 21,14 g (0,22 mol) de ácido
metanosulfónico durante un período de 1,5 horas, mientras se deja
subir la temperatura de reacción hasta 40-45ºC.
Después de la adición, se agita la solución obtenida a
65-70ºC durante 15 minutos, luego se enfría a
(-3)-(-5)ºC y se agita a esta temperatura durante 1 hora. Se
retiran por filtración los cristales precipitados y se lavan con 6,8
ml de metanol a (-3)-(-5)ºC.
Se seca el material cristalino obtenido en un
horno de vacío a 45-50ºC y 6-10 kPa
para producir 23,46 g (88,10%) del compuesto del título en forma de
cristales blancos. Punto de fusión: 147,5ºC.
Ejemplo
2
Una suspensión de 24,0 g de ácido
metanosulfónico y 21,0 g (0,079 mol) de dimesilato de aminoguanidina
se calienta a 65-70ºC en un matraz de fondo redondo
de 500 ml provisto de agitador, termómetro y embudo cuentagotas. La
mezcla se vuelve homogénea después de 15 minutos, luego se añade
gota a gota una solución de 12,0 g (0,06 mol) de cianuro de
2,3-diclorobenzoílo en 10 ml de acetonitrilo. Se
agita la mezcla obtenida a 65-70ºC durante 1 hora.
Se agita una mezcla de 9 g (0,223 mol) de óxido de magnesio y 60 ml
de agua durante 5 minutos y se añade esta suspensión obtenida a la
mezcla de reacción durante un tiempo de 10 minutos.
La temperatura de la mezcla de reacción se eleva
a 70ºC y se mantiene a esta temperatura durante 3 horas. Se filtra
la mezcla de reacción caliente, se añaden al filtrado 90 ml de agua
y se concentra. Se añaden al residuo 60 ml de agua, se agita la
suspensión a 0-5ºC, entonces se filtra. El producto
se lava con agua y se seca a 60-70ºC para producir
14,3 g (93,1%) del compuesto bruto del título. Punto de fusión:
212-216ºC.
Ejemplo
3
Se disuelven 10 g de
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
en 400 ml de acetona a temperatura de reflujo, luego se añaden 0,5
g de carbón vegetal y la mezcla se somete a reflujo durante 5
minutos. Se elimina por filtración el clarificador y se enfría el
filtrado a 0-5ºC. Se retiran por filtración los
cristales precipitados y se secan a 90ºC a vacío para producir 7,0
g (70%) del producto. Punto de fusión:
215-219ºC.
Claims (8)
1. Procedimiento para la síntesis de
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
de fórmula (I):
utilizando cianuro de
2,3-diclorobenzoílo y una sal de aminoguanidina como
materiales de partida, caracterizado porque se somete a
reacción el cianuro de 2,3-benzoílo de fórmula
(II):
con 1-2
equivalentes molares de sal de aminoguanidina en 3-6
equivalentes molares de ácido metanosulfónico, luego se transforma
el aducto obtenido de fórmula
(IV):
sin aislar en el producto con óxido
de magnesio y, en caso dado, se recristaliza el producto bruto así
obtenido a partir de un disolvente orgánico
adecuado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza sal dimesilato de
aminoguanidina, de fórmula (III):
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se utilizan 1,3 equivalentes molares
del dimesilato de aminoguanidina de fórmula (III).
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utilizan 4,2 equivalentes molares de
ácido metanosulfónico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción de ciclación se lleva a
cabo en presencia de 2-4 equivalentes molares de
óxido de magnesio.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque se utilizan 3,75 equivalentes molares
de óxido de magnesio en la reacción de ciclación.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza acetona para la
recristalización.
8. Dimesilato de aminoguanidina de fórmula
(III).
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