HU225667B1 - Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine - Google Patents
Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine Download PDFInfo
- Publication number
- HU225667B1 HU225667B1 HU0203114A HUP0203114A HU225667B1 HU 225667 B1 HU225667 B1 HU 225667B1 HU 0203114 A HU0203114 A HU 0203114A HU P0203114 A HUP0203114 A HU P0203114A HU 225667 B1 HU225667 B1 HU 225667B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aminoguanidine
- diamino
- triazine
- dichlorophenyl
- reaction
- Prior art date
Links
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 8
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical class NC1=CN=NC(N)=N1 RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NNC(N)=N DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A leírás terjedelme 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 225 667 Β1
A találmány tárgya új eljárás nagy tisztaságú (I) képletű 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin előállítására.
Ismeretes, hogy a 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)1,2,4-triazin, más néven lamotrigin számos központi idegrendszeri betegség (például epilepszia) kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény hatóanyaga.
A szubsztituált 3,5-diamino-1,2,4-triazin-származékok előállítása ismert az irodalomból. Az Agr. Rés. Sérv. 3 188 (1966) és a J. Med. Chem. 8 859 (1972) cikkek egy általános szintézist ismertetnek, amelyben helyettesített származékokat állítanak elő benzoil-cianid és amino-guanidin savas közegben lejátszódó kondenzációs reakciójával, majd az így kapott adduktot lúgosán ciklizálják. Az EP 21 121 számú európai szabadalomban foglaltak szerint az előzőekben említett eljárással analóg módon 2,3-diklór-benzoil-cianidot reagáltattak amino-guanidin hidrogén-karbonát-sójával dimetil-szulfoxidban, 8N salétromsav jelenlétében 7 napos reakcióidővel. A kapott adduktot metanolos kálium-hidroxid-oldattal ciklizálták a végtermékké, a kiindulási anyagra vonatkoztatva 15%-os termeléssel. Lényegében hasonló eljárást ismertet az EP 142306 számú európai szabadalom is. A fenti eljárások hátránya a rendkívül agresszív reakcióközeg, a hosszú reakcióidő, valamint az igen alacsony termelés. Az EP 247842 számú európai szabadalom egy olyan eljárást ismertet, amelyben 8N salétromsav helyett 8 mólos kénsavoldatot használnak a kondenzációs reakcióban, 48 órás reakcióidő mellett. A ciklizálást n-propil-alkoholban történő forralással hajtják végre. A termelés 41 %. Ennek az eljárásnak is hátránya az alacsony termelés, valamint az agresszív reakciőközeg.
Lényegében a fenti eljáráshoz hasonló eljárást ismertet az US 6111101 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi dokumentum, melyben a kondenzációt híg kénsav és acetonitril elegyben hajtják végre 60 órás reakcióidő alatt, majd a ciklizálást 1 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzik. A termelés 44%. A nyersterméket metanolban derítéssel történő átkristályosítással tisztítják. Az eljárás hátránya az agresszív közeg, az alacsony hozam, valamint az igen hosszú reakcióidő.
Az előző eljárás módosítását ismerteti az EP 963980 számú európai szabadalom, melyben a ciklizálási reakciót n-propanolban történő forralással végzik. A termelés 60%. A terméket n- propanolból történő kristályosítással tisztítják. Ennek az eljárásnak is hátránya a hosszú reakcióidő, valamint az agresszív reakcióközeg.
A WO 96/20934 nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint egy nehézkesen előállítható intermediert fotokémiai reaktorban történő ciklizálással alakítanak 80%-os termeléssel lamotriginné. Az eljárás hátránya, hogy ipari módszerként nem vehető számításba.
A WO 96/20935 nemzetközi szabadalmi bejelentés szerzői hatlépéses, iparilag igen nehezen megvalósítható, bonyolult szintézisúton állítják elő igen alacsony hozammal a végterméket. Az eljárás hátránya a bonyolult szintézisút, az alkalmazott veszélyes reagensek és az alacsony termelés.
Jól látható tehát a fentebb elmondottak alapján, hogy az eddig ismertté vált eljárások szerint a lamotrigint, illetve a hozzá vezető adduktot alacsony hozammal, hosszú reakcióidőt és agresszív anyagokat alkalmazva lehet előállítani. Ezért célul tűztük ki egy olyan iparilag alkalmazható eljárás kidolgozását, amelynek során egyszerű ipari műveletek alkalmazásával, gazdaságosan, rövid reakcióidővel, veszélyes anyagok mellőzésével jó termeléssel nagy tisztaságú lamotrigin állítható elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egyfelől a (II) képletű 2,3-diklór-benzoil-cianid (IV) képletű addukttá alakításához a savas közeget biztosító metánszulfonsavat alkalmazva rendkívül rövid, mindössze 1 óra reakcióidő alatt közel kvantitatíve képződik a (IV) képletű addukt, így nem szükséges nagy mennyiségű ásványi sav alkalmazása, másfelől a reakcióban az amino-guanidin új, irodalomból eddig nem ismert (III) képletű dimezilátsóját alkalmazva gyakorlatilag kvantitatívvá tehető a reakció. Meglepetéssel tapasztaltuk továbbá, hogy a ciklizálási lépésben magnézium-oxidot alkalmazva bázisként, növelhető a termelés a reakcióidő hosszabbodása nélkül, valamint kiküszöbölhető a melléktermékek képződése. Az eddig ismert eljárásokban vagy erős bázist alkalmaztak, melynek következében a termék mindig tartalmazott hidrolizált terméket (mint például az EP 963980 számú európai szabadalom szerinti eljárással előállított termék), illetve nem alkalmaztak bázist, és így nem volt teljes a ciklizálási reakció. A magnézium-oxid alkalmazásakor a fenti nehézségek nem lépnek fel.
Az átkristályosítási lépés kidolgozásakor meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy acetont alkalmazva 99,9%-nál is nagyobb tisztaságú terméket kapunk igen jó, 70%-os hozammal.
A találmány tárgya tehát új eljárás nagy tisztaságú (I) képletű 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin előállítására (II) képletű 2,3-diklór-benzoil-cianidból kiindulva oly módon, hogy azt előbb metánszulfonsavas közegben az új (Ili) képletű amino-guanidin-dimezilátsóval reagáltatjuk, és a keletkezett (IV) képletű addukt vegyületet izolálás nélkül, magnézium-oxidot alkalmazva alakítjuk lamotriginné. Az így kapott nyers lamotrigint szükség esetén acetonból csontszénnel derítve átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárásnak számos előnye van az eddig ismertté vált eljárásokkal szemben. A találmány szerinti eljárás fő előnye abban rejlik, hogy közel kvantitatív termeléssel nagy tisztaságú végtermék állítható elő. További előnyei az eljárásnak, hogy nem használnak agresszív, mérgező reagenseket, valamint a reakcióidő rövid, különösen a technika állása szerint ismert eljárásokkal összehasonlítva. Továbbá szintén jelentős előny, hogy kivitelezése nem igényel bonyolult, drága szerkezeti anyagú ipari berendezést. A találmányban leírt eljárásban az addukt képzési reakciót 30-100 °C-on, a kiindulási 2,3-diklór-benzoil-cianidra számolva 3-6 mól metánszulfonsavban 1-2 mól amino-guanidin-sót alkalmazva valósítjuk meg. A ciklizálási reakciót az addukt izolálása nélkül, 2-5 mól magné2
HU 225 667 Β1 zium-oxid jelenlétében, 50-80 °C-on hajtjuk végre. A nyersterméket csontszenet alkalmazva derítőszerként, szerves oldószerből átkristályosíthatjuk.
A találmány szerinti eljárásban úgy célszerű eljárni, hogy az addukt képzési reakciót 70 °C-on 4,2 mól metánszulfonsav jelenlétében előnyösen 1,3 mól amino-guanidinnel, dimezilátsóját alkalmazva végezzük, acetonitrilt alkalmazva koszolvensként egy óra reakcióidő alatt. A terméket izolálás nélkül 3,75 mól magnézium-oxid vizes szuszpenziójával reagáltatjuk, előnyösen 70 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül. A magnéziumsót melegen kiszűrjük, majd a szűrletet desztillálással töményítjük. A kivált terméket szűréssel izoláljuk. A nyerslamotrigin-termelés 90-95%, 2,3-diklórbenzoil-cianidra vonatkoztatva.
Szükség szerint a nyersterméket csontszén alkalmazásával, acetonból átkristályosítva nagyon nagy tisztaságú 3,5-diamino-6-(2,3-dikloro-fenil)-1,2,4-triazint kapunk, melynek összes szennyezője kevesebb mint 0,1%.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be anélkül, hogy igényünket kizárólag a bemutatottakra korlátoznánk.
1. példa
Amíno-guanidin-dimezilát
250 ml-es mágneses keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba bemérünk 13,61 g (0,1 mól) amino-guanldin-hidrogén-karbonátot, és 20-22 °C-on felszuszpendáljuk 36 ml metanolban. A szuszpenzióhoz 1,5 óra alatt 21,14 g (0,22 mól) metánszulfonsavat csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 40-45 °C-ra emelkedik. A beadagolás után a kapott oldatot 65-70 °C-on kevertetjük 15 percig, majd visszahűtjük -3-(-5) °C-ra, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 órát. A kristályokat kiszűrjük és 6,8 ml -3-(-5) °C-os metanollal mossuk.
A kapott kristályos anyagot 45-50 °C-on, 6-10 kPa nyomáson vákuum-szárítószekrényben szárítjuk.
A kapott termék tömege 23,46 g (88,10) fehér kristály, olvadáspont: 147,5 °C.
2. példa
3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil) -1,2,4-triazin
Négynyakú 500 ml-es keverővei, adagolótölcsérrel, hőmérővel ellátott lombikba bemérünk 24,0 g metánszulfonsavat és 21,0 g (0,079 mól) amino-guanidin-dimezilátot. A szuszpenziót 65-70 °C-ra melegítjük. A keverék negyed óra után csaknem homogénné válik, ekkor hozzácsurgatjuk a 12,0 g (0,06 mól) 2,3-diklórbenzoil-cianid és 10 ml acetonitril 25-30 °C-os oldatát. A keveréket egy órán keresztül 65-70 °C-on kevertetjük. Közben 9 g (0,223 mól) magnézium-oxidot 60 ml vízben kevertetünk 5 percig, és az így készült szuszpenziót több részletben a reakcióelegyhez csepegtetjük 10 perc alatt.
A hőmérsékletét 70 °C-ra emeljük, így forraljuk a reakcióelegyet 3 órán keresztül. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szűrlethez 90 ml vizet öntünk majd, bepároljuk, és 60 ml vizet öntünk hozzá. Fél-egy órát 0-5 °C-on kevertetjük, majd szűrjük. Az anyagot vízzel mossuk. Infralámpa alatt 60-70 °C-on szárítjuk.
Termelés: 14,3 g nyers 3,5-diamino-6-(2,3-diklórfenil)-1,2,4-triazin (93,1%), olvadáspont: 212-216 °C.
3. példa
Kristályosított 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)1,2,4-triazin
Bemérünk 10 g 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)1,2,4-triazint, és reflux közben feloldjuk 400 ml acetonban. Oldódás után 0,5 g csontszenet adunk hozzá, és 5 percig forraljuk. A derítőszert kiszűrjük, a szűrletet 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 90 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 7,0 g (70%), olvadáspont: 215-219 °C.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4triazin (I) előállítására 2,3-diklór-benzoil-cianidból és amino-guanidin-sóból kiindulva, azzal jellemezve, hogy
- 2,3-diklór-benzoil-cianidot (II) reagáltatunk 1-2 mól ekvivalens amino-guanidin-sóval 3-6 mól ekvivalens metánszulfonsavban, majd a kapott addukt vegyületet (IV) izolálás nélkül magnézium-oxid jelenlétében ciklizáljuk, és szükség szerint a kapott nyersterméket szerves oldószerből átkristályosítjuk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amino-guanidin-sóként amino-guanidin-dimezilátot (III) alkalmazunk.
- 3. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,3 mól ekvivalens amino-guanidin-dimezilátot (III) alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4,2 mól ekvivalens metánszulfonsavat alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálási reakciót 2-4 mól ekvivalens magnézium-oxid jelenlétében végezzük.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálási reakcióhoz 3,75 mól ekvivalens magnézium-oxidot alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átkristályosítást acetonban végezzük.
- 8. Amino-guanidln-dimezilát (III).
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203114A HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| AU2003267676A AU2003267676A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| RU2005111751/04A RU2335497C2 (ru) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина |
| ES03748368T ES2277104T3 (es) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Nuevo procedimiento para la sintesis de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina de alta pureza. |
| PL03374724A PL374724A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| US10/528,379 US7390899B2 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl) (1,2,4-triazine) |
| PCT/HU2003/000072 WO2004026845A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| EP03748368A EP1539720B8 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| DE60309899T DE60309899T2 (de) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin |
| CA002498761A CA2498761A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| AT03748368T ATE346051T1 (de) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino 6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin |
| IL166953A IL166953A (en) | 2002-09-20 | 2005-02-17 | Process for the synthesis of high purity 3,5 - diamino - 6 - (2,3 - dichlorophenyl) - 1,2,4 - triazine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203114A HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0203114D0 HU0203114D0 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0203114A2 HUP0203114A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HU225667B1 true HU225667B1 (en) | 2007-05-29 |
Family
ID=89980802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203114A HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7390899B2 (hu) |
| EP (1) | EP1539720B8 (hu) |
| AT (1) | ATE346051T1 (hu) |
| AU (1) | AU2003267676A1 (hu) |
| CA (1) | CA2498761A1 (hu) |
| DE (1) | DE60309899T2 (hu) |
| ES (1) | ES2277104T3 (hu) |
| HU (1) | HU225667B1 (hu) |
| IL (1) | IL166953A (hu) |
| PL (1) | PL374724A1 (hu) |
| RU (1) | RU2335497C2 (hu) |
| WO (1) | WO2004026845A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018229517A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | GYURCSÁNSZKY, László György | Pallet for supporting and suspending loads |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2209639B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| WO2007138075A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Calaire Chimie Sas | Method for preparing lamotrigine and its intermediate 2,3-dichlorobenzoyl chloride |
| CA2659290A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Jean-Paul Roduit | A process for the preparation of lamotrigine |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB2471729A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR68380B (hu) | 1979-06-01 | 1981-12-28 | Wellcome Found | |
| GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| WO1996020934A1 (en) | 1994-12-30 | 1996-07-11 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB9426448D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| US6639072B1 (en) | 2000-01-03 | 2003-10-28 | Rpg Life Sciences Limited | Process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| CA2366521C (en) * | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
-
2002
- 2002-09-20 HU HU0203114A patent/HU225667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 AU AU2003267676A patent/AU2003267676A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 ES ES03748368T patent/ES2277104T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 CA CA002498761A patent/CA2498761A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 RU RU2005111751/04A patent/RU2335497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 PL PL03374724A patent/PL374724A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 US US10/528,379 patent/US7390899B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 DE DE60309899T patent/DE60309899T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 AT AT03748368T patent/ATE346051T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 EP EP03748368A patent/EP1539720B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 WO PCT/HU2003/000072 patent/WO2004026845A1/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-17 IL IL166953A patent/IL166953A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018229517A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | GYURCSÁNSZKY, László György | Pallet for supporting and suspending loads |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2277104T3 (es) | 2007-07-01 |
| HU0203114D0 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0203114A2 (hu) | 2004-05-28 |
| RU2005111751A (ru) | 2006-10-27 |
| IL166953A (en) | 2009-09-01 |
| AU2003267676A1 (en) | 2004-04-08 |
| WO2004026845A1 (en) | 2004-04-01 |
| EP1539720B8 (en) | 2007-01-03 |
| CA2498761A1 (en) | 2004-04-01 |
| EP1539720A1 (en) | 2005-06-15 |
| RU2335497C2 (ru) | 2008-10-10 |
| EP1539720B1 (en) | 2006-11-22 |
| DE60309899T2 (de) | 2007-10-18 |
| DE60309899D1 (de) | 2007-01-04 |
| US7390899B2 (en) | 2008-06-24 |
| PL374724A1 (en) | 2005-10-31 |
| ATE346051T1 (de) | 2006-12-15 |
| US20060178511A1 (en) | 2006-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5714607A (en) | Process improvement in the synthesis of N- 3-(3-cyano-pyrazolo 1,5-a!pyrimidin-7-yl)phenyl!-N-ethylacetamide | |
| HU218820B (hu) | Eljárás kreatin és kreatin-monohidrát előállítására | |
| HU228204B1 (en) | New process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and use thereof for the synthesis of tianeptine | |
| HU225667B1 (en) | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine | |
| HU230861B1 (hu) | Eljárás 2-nitro-4-metilszulfonil-benzoesav tisztítására | |
| JP4700880B2 (ja) | Ｎ−メチル−ｎ’−ニトログアニジンの製造方法 | |
| JP4770826B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| HU186405B (en) | Process for producing 4-amino-6-bracker-terc-butyl-bracket closed-3-bracket-methyl-thio-bracket closed-1,2,4-triazin-5-bracket-4h-bracket closed-one | |
| IE65880B1 (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives | |
| CZ20011949A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu | |
| JPH0357895B2 (hu) | ||
| JPH0136462B2 (hu) | ||
| WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
| AU721627B2 (en) | Process for preparing 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide | |
| HU189494B (en) | Process for production of 4-amino-6-terc-buthil-3 /methil-tio/-1,2,4-triazin-5/4h/-on | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| JP5087059B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| RU2231526C2 (ru) | Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3- дихлорфенил)-1,2,4-триазина | |
| JP4078328B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| JPH11511439A (ja) | Ｎ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸並びにそのジアルキルエステルの製造方法 | |
| JP2717842B2 (ja) | アミノカルボニル置換ピリジンスルフィン酸又はその塩 | |
| SU1415698A1 (ru) | Способ получени 6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| JPS62108877A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |