DE60309899T2 - Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin - Google Patents
Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin Download PDFInfo
- Publication number
- DE60309899T2 DE60309899T2 DE60309899T DE60309899T DE60309899T2 DE 60309899 T2 DE60309899 T2 DE 60309899T2 DE 60309899 T DE60309899 T DE 60309899T DE 60309899 T DE60309899 T DE 60309899T DE 60309899 T2 DE60309899 T2 DE 60309899T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- molar equivalents
- diamino
- aminoguanidine
- triazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 10
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NNC(N)=N DLXDQVQGODOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical class NC1=CN=NC(N)=N1 RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines Chemical class 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von hochreinem 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin der Formel (I):
- Es ist gut bekannt, dass 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, auch bekannt als Lamotrigin, der Wirkstoff verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen ist, die für die Behandlung unterschiedlicher Krankheiten des zentralen Nervensystems (z.B. Epilepsie) verwendet werden.
- Die Synthese von substituierten 3,5-Diamino-1,2,4-triazinderivaten ist aus der Literatur bekannt. In den folgenden Veröffentlichungen wird die allgemeine Synthese substituierter Derivate beschrieben – Agr. Res. Serv. 3, 188 (1966) und J. Med. Chem. 8, 859 (1972) – nach denen Benzoylcyanid mit Aminoguanidin in saurem Medium umgesetzt wird und das so erhaltene Addukt unter basischen Bedingungen zyklisiert wird. Nach dem im Europäischen Patent Nr. 21121 beschriebenen Verfahren – analog zu dem oben beschriebenen Verfahren – wird 2,3-Dichlorbenzoylcyanid mit dem Hydrogencarbonatsalz von Aminoguanidin in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel in der Gegenwart von 8 N Salpetersäure für 7 Tage umgesetzt. Das erhaltene Addukt wird mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung zu dem Endprodukt in 15 %iger Ausbeute zyklisiert – berechnet in Bezug auf das Ausgangsmaterial. Ein grundsätzlich ähnlicher Prozeß wird in
EP 142 306 -
EP 247 842 - Ein grundsätzlich ähnliches Verfahren wird in
US 6,111,101 beschrieben, in dem die Kondensation in einer Mischung aus verdünnter Schwefelsäure und Acetonitril für 60 h durchgeführt wird, dann die Zyklisierung mit 1 %iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung durchgeführt wird. Die Ausbeute ist 44 %. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisierung aus Methanol mit der Hilfe eines Klärmittels auf gereinigt. Der Nachteil dieses Verfahrens sind das aggressive Medium, die geringe Ausbeute und die sehr lange Reaktionszeit. - Die Änderung des obigen Verfahrens wird in
EP 963 980 - Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 96/20934 wird ein Zwischenprodukt, das mit großer Schwierigkeit hergestellt wird, durch Zyklisieren in einem photochemischen Reaktor in 80 %iger Ausbeute in Lamotrigin umgewandelt. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es nicht in industriellem Maßstab angewendet werden kann.
- Die internationale Patentanmeldung WO 96/20935 beschreibt eine Sechsstufen-Synthese, die schwierig durchzuführen ist und kaum in industriellem Maßstab realisierbar ist, außerdem ist die Ausbeute des Endprodukts sehr gering. Die Nachteile dieses Verfahrens sind die komplizierte Synthese, die gefährlichen eingesetzten Reagenzien und die geringe Ausbeute.
- WO 03/078407, welches Stand der Technik nach Art. 54(3) EPÜ darstellt, betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Lamotrigin und verwandten 3,5-Diamino-6-substituierten-1,2,4-triazinen. Im speziellen ein Verfahren, in dem 2,3-Dichlorbenzoylcyanid mit einem Aminoguanidinsalz umgesetzt wird, wobei Methansulfonsäure im ersten Kondensationsschritt verwendet wird. Eine starke Base, wie z.B. KaO und NaOH, wird in dem Zyklisierungsschritt verwendet.
- Aus den oben erwähnten Tatsachen ist offensichtlich, dass Lamotrigin und das intermediäre Addukt gemäß den bekannten Verfahren nur in geringer Ausbeute unter Verwendung aggressiver Reagenzien und langer Reaktionszeit synthetisiert werden kann. Unser Ziel war es, ein industriell anwendbares Verfahren auszuarbeiten, in welchem einfache industrielle Arbeitsvorgänge verwendet werden und hochreines Lamotrigin in guter Ausbeute, ökonomisch, unter Verwendung kurzer Reaktionszeiten, ohne Verwendung gefährlicher Reagenzien synthetisiert werden kann.
- Überraschend wurde festgestellt, dass auf der einen Seite die Umwandlung von 2,3-Dichlorbenzoylcyanid der Formel (II):in das Addukt der Formel (IV):
unter Verwendung von Methansulfonsäure als acidem Medium durchgeführt werden kann und die Ausbeute des Addukts der Formel (IV) fast quantitativ ist, weshalb die Verwendung einer großen Menge an Mineralsäure nicht notwendig ist, und dass auf der anderen Seite die Reaktion in fast quantitativer Ausbeute durch den Einsatz des neuen Dimesylatsalzes von Aminoguanidin der Formel (III) durchgeführt werden kann:
- Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Ausbeute durch Verwendung von Magnesiumoxid als Base in der Zyklisierungsreaktion erhöht werden kann, ohne die Reaktionszeit zu verlängern, und die Bildung von Nebenprodukten ebenfalls vermieden werden kann. In den bekannten Verfahren wurde entweder eine starke Base verwendet, entsprechend enthielt das Produkt immer hydrolysierte Nebenprodukte (z.B. das nach
EP 963 980 - Während der Ausarbeitung des Umkristallisierungsschrittes wurde festgestellt, dass das Produkt in mehr als 99,9 %iger Reinheit und in 70 %iger Ausbeute erhalten werden kann, wenn Aceton als Lösungsmittel verwendet wird.
- Deshalb ist die Aufgabe der Erfindung ein neues Verfahren für die Synthese von hochreinem 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin der Formel (I), das 2,3-Dichlorbenzoylcyanid als Ausgangsmaterial einsetzt und es mit dem neuen Dimesylatsalz von Aminoguanidin der Formel (III) in der Gegenwart von Methansulfonsäure umsetzt, dann das erhaltene Addukt der Formel (IV) ohne Isolierung in Lamotrigin mit Magnesiumoxid transformiert. Gegebenenfalls wird das so erhaltene rohe Lamotrigin aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle als Klärmittel umkristallisiert.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt mehrere Vorteile im Gegensatz zu den bekannten Verfahren. Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Herstellung von hochreinem Endprodukt in fast quantitativer Ausbeute. Weitere Vorteile dieses Verfahrens sind die Vermeidung aggressiver, gefährlicher Reagenzien und die kurze Reaktionszeit im Vergleich zu bekannten Verfahren. Ein beachtlicher Vorteil dieses Verfahrens ist außerdem, dass es keine komplizierten industriellen Geräte aus teuren strukturellen Materialien erfordert.
- Erfindungsgemäß wird die Adduktbildungsreaktion bei 30 bis 100°C in 3 bis 6 Moläquivalenten Methansulfonsäure unter Verwendung von 1 bis 2 Moläquivalenten Aminoguanidinsalz durchgeführt (beides berechnet auf 2,3-Dichlorbenzoylcyanid-Ausgangsmaterial) Die Zyklisierungsreaktion wird ohne Isolierung des Addukts bei 50 bis 80°C in Gegenwart von 2 bis 5 Moläquivalenten Magnesiumoxid durchgeführt. Das Rohprodukt kann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Aktivkohle als Klärmittel umkristallisiert werden.
- Gemäß dieser Erfindung kann die Adduktbildungsreaktion bevorzugt bei 70°C in Gegenwart von 4,2 Moläquivalenten Methansulfonsäure unter Verwendung von 1,3 Moläquivalenten Aminoguanidindimesylatsalz und Acetonitril als Co-Lösungsmittel durchgeführt werden, und die Reaktionszeit ist eine Stunde. Das Produkt wird mit einer wäßrigen Suspension von 3,75 Moläquivalenten Magnesiumoxid ohne Isolierung umgesetzt, bevorzugt bei 70°C für 4 h. Das heiße Magnesiumsalz wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch Destillation aufkonzentriert. Das abgetrennte Produkt wird abfiltriert. Die Ausbeute des rohen Lamotrigins ist 90 bis 95 %, berechnet in Bezug auf 2,3-Dichlorbenzoylcyanid.
- Gegebenenfalls wird das Rohprodukt aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle als Klärmittel umkristallisiert, um hochreines 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin zu erhalten, dessen Gesamtmenge an Verunreinigungen weniger als 0,1 % ist.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
- Beispiel 1
- Aminoguanidindimesylat
- 13,61 g (0,1 mol) Aminoguanidinbicarbonat werden in 36 ml Methanol bei 20 bis 22°C in einem 250 ml-Rundkolben suspendiert, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkondensator und einem Tropftrichter ausgestattet ist. 21,14 g (0,22 mol) Methansulfonsäure werden tropfenweise zu der Suspension über einen Zeitraum von 1,5 h zugegeben, wobei der Reaktionstemperatur erlaubt wird, auf 40 bis 45°C zu steigen. Nach der Zugabe wird die erhaltene Lösung 15 min bei 65 bis 70°C gerührt, dann auf (-3)-(-5)°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit 6,8 ml Methanol von (-3)-(-5)°C gewaschen.
- Das erhaltene kristalline Material wird im Vakuumofen bei 45 bis 50°C und 6 bis 10 kPa getrocknet, um 23,46 g (88,10 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 147,5°C.
- Beispiel 2
- 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
- Eine Suspension aus 24,0 g Methansulfonsäure und 21,0 g (0,079 mol) Aminoguanidindimesylat werden auf 65 bis 70°C in einem 500 ml-Rundkolben erwärmt, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist. Die Mischung wird nach 15 min homogen, dann wird eine Lösung aus 12,0 g (0,06 mol) 2,3-Dichlorbenzoylcyanid in 10 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei 65 bis 70°C 1 h gerührt. Eine Mischung aus 9 g (0,223 mol) Magnesiumoxid und 60 ml Wasser werden 5 min gerührt und die erhaltene Suspension zu der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 10 min zugegeben.
- Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf 70°C erhöht und dann bei dieser Temperatur für 3 h gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wird abfiltriert, 90 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben und aufkonzentriert. 60 ml Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben, die Suspension wird bei 0 bis 5°C gerührt und dann abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet, um 14,3 g (93,1 %) der rohen Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt: 212 bis 216°C.
- Beispiel 3
- Kristallisation von 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
- 10 g 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin wird in 400 ml Aceton bei Rückflußtemperatur gelöst, dann werden 0,5 g Aktivkohle zugegeben und die Mischung 5 min refluxiert. Das Klärmittel wird abfiltriert und das Filtrat auf 0 bis 5°C gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und bei 90°C im Vakuum getrocknet, um 7,0 g (70 %) des Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt: 215 bis 219°C.
Claims (8)
- Verfahren zur Synthese von 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin der Formel (I):wobei 2,3-Dichlorbenzoylcyanid und ein Aminoguanidinsalz als Ausgangsmaterialien verwendet werden, dadurch gekennzeichnet, dass 2,3-Benzoylcyanid der Formel (II):
mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Aminoguanidinsalzes in 3 bis 6 Moläquivalenten Methansulfonsäure umgesetzt werden, dann das erhaltene Addukt der Formel (IV):
ohne Isolierung in das Produkt mit Magnesiumoxid transformiert wird und gegebenenfalls das so erhaltene Rohprodukt aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimesylatsalz von Aminoguanidin der Formel (III):als Aminoguanidinsalz verwendet wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 1,3 Moläquivalente des Aminoguanidindimesylats der Formel (III) verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4,2 Moläquivalente der Methansulfonsäure verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zyklisierungsreaktion in der Gegenwart von 2 bis 4 Moläquivalenten Magnesiumoxid durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass 3,75 Moläquivalente Magnesiumoxid in der Zyklisierungsreaktion verwendet werden.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Aceton für das Umkristallisieren verwendet wird.
- Aminoguanidindimesylat der Formel (III).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203114 | 2002-09-20 | ||
| HU0203114A HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| PCT/HU2003/000072 WO2004026845A1 (en) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60309899D1 DE60309899D1 (de) | 2007-01-04 |
| DE60309899T2 true DE60309899T2 (de) | 2007-10-18 |
Family
ID=89980802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60309899T Expired - Lifetime DE60309899T2 (de) | 2002-09-20 | 2003-09-18 | Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7390899B2 (de) |
| EP (1) | EP1539720B8 (de) |
| AT (1) | ATE346051T1 (de) |
| AU (1) | AU2003267676A1 (de) |
| CA (1) | CA2498761A1 (de) |
| DE (1) | DE60309899T2 (de) |
| ES (1) | ES2277104T3 (de) |
| HU (1) | HU225667B1 (de) |
| IL (1) | IL166953A (de) |
| PL (1) | PL374724A1 (de) |
| RU (1) | RU2335497C2 (de) |
| WO (1) | WO2004026845A1 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2209639B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| JP2009538878A (ja) * | 2006-05-31 | 2009-11-12 | クレール シミー エスアエス | ラモトリジンおよびその中間体２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの調製法 |
| US20100087638A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-04-08 | Jean-Paul Roduit | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB2471729A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| WO2018229517A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | GYURCSÁNSZKY, László György | Pallet for supporting and suspending loads |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67844C (fi) | 1979-06-01 | 1985-06-10 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat |
| GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| GB9426448D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| HU224688B1 (hu) | 1994-12-30 | 2005-12-28 | The Wellcome Foundation Limited | Eljárás 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin (lamotrigin) előállítására |
| GB9812413D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| GB2372988B (en) | 2000-01-03 | 2004-04-07 | Rpg Life Sciences Ltd | A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine |
| CA2366521C (en) * | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
-
2002
- 2002-09-20 HU HU0203114A patent/HU225667B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 RU RU2005111751/04A patent/RU2335497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 EP EP03748368A patent/EP1539720B8/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 PL PL03374724A patent/PL374724A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 CA CA002498761A patent/CA2498761A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-18 AT AT03748368T patent/ATE346051T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 ES ES03748368T patent/ES2277104T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 DE DE60309899T patent/DE60309899T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 US US10/528,379 patent/US7390899B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 WO PCT/HU2003/000072 patent/WO2004026845A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-18 AU AU2003267676A patent/AU2003267676A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-17 IL IL166953A patent/IL166953A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL374724A1 (en) | 2005-10-31 |
| US7390899B2 (en) | 2008-06-24 |
| IL166953A (en) | 2009-09-01 |
| RU2005111751A (ru) | 2006-10-27 |
| WO2004026845A1 (en) | 2004-04-01 |
| EP1539720B1 (de) | 2006-11-22 |
| EP1539720A1 (de) | 2005-06-15 |
| AU2003267676A1 (en) | 2004-04-08 |
| EP1539720B8 (de) | 2007-01-03 |
| ATE346051T1 (de) | 2006-12-15 |
| RU2335497C2 (ru) | 2008-10-10 |
| DE60309899D1 (de) | 2007-01-04 |
| ES2277104T3 (es) | 2007-07-01 |
| HUP0203114A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HU225667B1 (en) | 2007-05-29 |
| CA2498761A1 (en) | 2004-04-01 |
| US20060178511A1 (en) | 2006-08-10 |
| HU0203114D0 (de) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH633544A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen. | |
| EP2748148B1 (de) | Verfahren zur reinigung von pyrazolen | |
| DE3300316A1 (de) | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2316377C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen | |
| DE2505297B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten | |
| EP2099773B1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) | |
| DE60309899T2 (de) | Verfahren zur synthese von hochreinem 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin | |
| DE2356903A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren | |
| DE60102008T2 (de) | Herstellungsverfahren für ein bekanntes terazolderivat | |
| AT404251B (de) | Neues kristallines salz von cefixim | |
| EP0816345B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin | |
| DE69707860T2 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen | |
| DE2757506C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperonylidencrotonsaureamiden | |
| CH677490A5 (de) | ||
| EP1311492B1 (de) | Verfahren zur herstellung von lamotrigin aus alpha-oxo-2,3-dichlorphenylacetamidino-aminoguanidino-hydrazon durch ringschlussreaktion | |
| DE3411203C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Cyanimidoestern | |
| WO2008019852A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkali- oder erdalkalimetalltricyanomethaniden | |
| AT399873B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| DE3231449A1 (de) | Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1768582C3 (de) | ||
| AT399872B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| EP0252515A1 (de) | Vefahren zur Herstellung von 6-(Amino)-1,2-di-(hydro)-1-(hydroxy)-2-(imino)-4-(piperidino)-pyrimidin | |
| AT215417B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy- bzw. -aralkoxyalkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-β-hydroxyäthylamine und deren Salze | |
| DE850297C (de) | Verfahren zur Herstellung von Amidinsalzen | |
| AT361473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thiazoli- dinderivaten und von deren saeureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |