DE60102008T2 - Herstellungsverfahren für ein bekanntes terazolderivat - Google Patents
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- A61P9/12—Antihypertensives
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bekannten Tetrazolderivats der Formel (I):
-
- Dieses Tetrazolderivat – bekannt als Losartan-Kalium, dessen chemischer Name 2-n-Butyl-4-chlor-1[(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-methanol-Kaliumsalz ist – ist der wirksame Bestandteil moderner Antihochdruckmedikamente, der Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten. Gemäss WO93/10106 und WO95/17396 kann Losartan-Kalium aus einer geeigneten sauren Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung mit Kaliumhydroxid hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (II) kann erhalten werden aus der Triphenylmethyl-(oder Trityl)-geschützten Verbindung der Formel (III) durch Detritylierung.
-
- Die Abspaltung der Tritylgruppe wurde nach bekannten Detritylierungsverfahren durchgeführt – durch starke Mineralsäuren (Salzsäure oder Schwefelsäure). Der gebildete Tritylalkohol der Formel (IV) wurde aus der Reaktion entweder durch Filtration oder durch Extraktion entfernt, die umkristallisierte und isolierte Säure wurde in wässrigem Medium mit Kaliumkationen (Kaliumhydroxid oder Kationenaustauscherharz) zu Losartan-Kalium umgewandelt und dieses wurde nach Behandlung mit organischem Lösungsmittel und Entfernen des Wassers durch azeotrope Destillation umkristallisiert. Das Lösungsmittel für die Kristallisation war Isopropanol oder eine Mischung aus Cyclohexan und Isopropanol.
-
- In den Beispielen der obigen Patentanmeldungen wurde die Detritylierung entweder mit wässriger Salzsäure oder mit wässriger Schwefelsäure in Gegenwart von Tetrahydrofuran oder Acetonitril durchgeführt. Die Gesamtausbeute an Losartan-Kalium betrug 72 oder 80% auf Basis der sauren Verbindung der Formel (II), die nach schwierigen Operationen isoliert wurde. Die Nachteile dieses Verfahrens liegen darin, dass die Umwandlung nur in zwei Schritten durchgeführt werden kann, die Abspaltung der Tritylgruppe mit einer starken korrosiven Mineralsäure (Salzsäure oder Schwefelsäure)-Lösung erfolgt, und das gewünschte Losartan-Kalium nach Zugabe von wässrigem Kaliumhydroxid unter schwierigen Betriebsbedingungen – azeotrope Destillation – in geringer Ausbeute isoliert wird.
- Es ist bekannt, dass während der Synthese anderer Biphenyltetrazolylverbindungen, beispielsweise gemäss
US-PS 5 281 603 , die Trityl-Schutzgruppe durch eine katalytische Menge Säure in organischen Lösungsmitteln abgespalten wurde. - Nach einem anderen bekannten Verfahren, beispielsweise demjenigen, das in
US-PS 5 281 604 beschrieben ist, wird die Tritylgruppe eines Tetrazolylchinazolinderivats durch Erwärmen unter Rückfluss in einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran für 18 Stunden abgespalten. Das gereinigte saure Tetrazolderivat wird nach Einengen der Reaktionsmischung durch komplizierte Säulenchromatografie in geringer Ausbeute erhalten. Aus diesem Tetrazolderivat können die gewünschten Salze nach bekannten Vorgehensweisen hergestellt werden. - Zusammenfassend wurde Losartan-Kalium der Formel (I) nach bekannten Verfahren in allen Fällen aus der isolierten und gereinigten "Losartansäure" der Formel (II), die durch Detritylierung durch eine katalytische Säuremenge erhalten wurde, hergestellt.
- Das erfindungsgemässe Ziel ist die Erarbeitung eines Verfahrens, das die Nachteile der bekannten mehrstufigen Verfahren eliminiert und wonach ein Produkt hoher Qualität mit einer einfachen Technologie erhalten werden kann. In unseren ersten Experimenten haben wir herausgefunden, dass bei Behandlung des Trityl-geschützten 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanols der Formel (III) mit äquimolarem Kaliumhydroxid in C1-4-Alkohol der Tritylalkylether der Formel (V), der die Alkoxygruppe des Alkohols enthält, und Losartan-Kalium der Formel (I) erhalten werden können. Wenn die Reaktion für einige Stunden bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird, kann das gewünschte Produkt in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten werden.R = unverzweigte C1-4-Alkylgruppe
- Wir haben überraschend herausgefunden, dass diese neue basenkatalysierte Reaktion sehr schnell abläuft und das Produkt in hoher Ausbeute erhalten werden kann. Während der Detritylierungsreaktion reagierte der Alkohol als Alkoxy-Anion unter Bildung des Tritylalkylethers. Die Ether der Formel (V) haben eine sehr geringe Löslichkeit in kurzkettigen Alkoholen und können daher durch Filtration abgetrennt werden.
- Unsere weitere Beobachtung war, dass die Reaktion selbst dann stattfand, wenn das Tritylderivat der Formel (III) mit 0,1–1 Äquivalenten Kaliumhydroxid in einem kurzkettigen Alkohol behandelt wurde. In diesem Fall läuft die Detritylierungsreaktion – ebenfalls unter Bildung des Trialkylethers – in guter Ausbeute ab und es wird eine Mischung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) gebildet. Wenn die Reaktionsmischung mit einer alkoholischen Lösung, die eine äquivalente Menge Kaliumhydroxid enthielt, berechnet auf Basis der Verbindungen der Formel (II), behandelt wurde, wurde sofort das Kaliumsalz der Formel (I) gebildet.
- Entsprechend den oben beschriebenen Tatsachen betrifft die Erfindung die Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I), chemischer Name: 2-n-Butyl-4-chlor-1[(2'-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-methanol-Kalium, ausgehend von 2-n-Butyl-4-chlor-1[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanol der Formel (III) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) in einem Alkohol der Formel (VI), worin die Bedeutung von R eine unverzweigte C1-4-Alkylgruppe ist, mit 0,1–1 Äquivalenten Kaliumhydroxid und Isolierung des Endprodukts der Formel (I) nach Auskristallisation durch Austausch des Lösungsmittels durch ein aprotisches oder schwach protisches Lösungsmittel.
- Der in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Alkohol ist vorzugsweise Methanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20–100°C, weiter bevorzugt bei 50–80°C durchgeführt.
- Das für die Kristallisation des Endprodukts verwendete aprotische dipolare Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril, oder es können unverzweigte oder verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe als aprotische Lösungsmittel verwendet werden, sowie anderenfalls sek-Butanol als protisches Lösungsmittel verwendet werden kann. Die Reaktion kann in einem beliebigen unverzweigten C1-4-Alkohol durchgeführt werden, jedoch wird bei einer längeren Kette die für die Detritylierung erforderliche Zeit länger und die Reaktionsausbeute ist niedriger. Die am meisten bevorzugten Reaktionsbedingungen sind sichergestellt, wenn Methanol verwendet wird. In diesem Fall kann die Ausbeute nach wenigen Stunden Reaktionszeit sogar 95% betragen.
- Wenn in der Reaktion (III) → (I) bei 80°C für 12–20 Stunden n-Butanol verwendet wird, kann die Ausbeute höher sein als 80%.
- Der als Nebenprodukt gebildete apolare Tritylalkylether der Formel (V) besitzt eine niedrige Löslichkeit in dem verwendeten Alkohol und kann daher in den meisten Fällen durch Filtration aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Das sehr reine Losartan-Kalium kann in hoher Ausbeute aus dem alkoholischen Filtrat durch Austausch des Lösungsmittels isoliert werden. Nach Abdampfen des Alkohols durch Destillation können aprotische apolare Lösungsmittel (beispielsweise Cyclohexan, Heptan), schwach protische sekundäre Alkohole, wie beispielsweise sek-Butanol und überraschenderweise das aprotische dipolare Acetonitril für die Kristallisation verwendet werden.
- Das Ausgangsmaterial 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol-4-methanol der Formel (III) kann nach der Literatur – J. Med. Chem. 1991, 34, 2525–2547 und J. Org. Chem. 1994, 59, 6391–6394 – synthetisiert werden.
- Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden: Der als Nebenprodukt in den bisher bekannten wässrigen sauren Detritylierungsreaktionen gebildete Tritylalkohol der Formel (IV) ist eine polare Verbindung und kann daher von dem ebenfalls polaren Losartan-Kalium nur unter wesentlichem Verlust der gewünschten Verbindung abgetrennt werden. In den bisherigen Verfahren war zur Abtrennung des gebildeten Tritylalkohols die Isolierung der Verbindung der Formel (II) durch aufwendige Operationen (Extraktion, Filtration) erforderlich. Nach unserem Verfahren kann die schwierige und aufwendige azeotrope Destillation, die nach der Herstellung des Kaliumsalzes in wässrigem Medium angewandt wurde, vermieden werden.
- Ein weiterer Vorteil unseres Verfahrens ist es, dass nach der basenkatalysierten Detritylierungsreaktion, die in kurzkettigen Alkoholen, vorzugsweise in Methanol, in nahezu quantitativer Ausbeute vonstatten geht, aufgrund des Löslichkeitsunterschieds von etwa einer Grössenordnung in einem in geeigneter Weise ausgewählten aprotischen Lösungsmittel zwischen dem gebildeten apolaren Tritylalkylether und dem polaren Losartan-Kalium die Möglichkeit der Isolierung der reinen unlöslichen Verbindung der Formel (I) in hoher Ausbeute ohne Herstellung der Verbindung der Formel (II) ermöglicht wird.
- Die Erfindung wird durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele illustriert.
- BEISPIEL 1
- Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I)
- In einem 500 ml-Kolben wurde eine Mischung von 175 ml trockenem Methanol, 20 g (0,026 mol) 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanolmethyl-isobutylketonsolvat und 1,46 g (0,026 mol) Kaliumhydroxid in 25 ml unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Rückfluss für 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,6 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 30–35 ml und nach Zugabe von 85 ml Acetonitril erneut auf ein Volumen von 30–35 ml eingeengt. Nach Zugabe von weiteren 85 ml Acetonitril wurde die Lösung auf ein Volumen von 60–65 ml eingeengt. Die Suspension wurde bei 0 bis +2°C für 2 Stunden gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, dreimal mit 30 ml kaltem Acetonitril gewaschen und bei 70°C getrocknet, wodurch 11,5 g (94%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 262–264°C. - BEISPIEL 2
- Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I)
- In einem 500 ml-Kolben wurde unter Stickstoff eine Mischung von 180 ml trockenem Methanol, 20 g (0,026 mol) 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanolmethyl-isobutylketonsolvat und 0,1 g (0,00178 mol) Kaliumhydroxid für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 1,35 g (0,0241 mol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol wurde sie mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 30 ml und nach Zugabe von 80 ml Acetonitril erneut auf ein Volumen von 35 ml eingeengt. Nach Zugabe von weiteren 85 ml Acetonitril wurde die Suspension auf 0°C abgekühlt, die ausgefällten Kristalle wurden nach 1-stündigem Rühren abfiltriert, zweimal mit 30 ml kaltem Acetonitril gewaschen und bei 70°C getrocknet, wodurch 11,3 g (93,4%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 261–263°C. - BEISPIEL 3
- Synthese von Losartan-Ralium der Formel (I)
- In einem 500 ml-Kolben wurde eine Mischung von 200 ml trockenem Ethanol, 20 g (0,026 mol) 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanolmethyl-isobutylketonsolvat und 1,45 g (0,026 mol) Kaliumhydroxid für 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 30 ml und nach Zugabe von 150 ml Acetonitril erneut auf ein Volumen von 60 ml eingeengt. Die Suspension wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit 25 ml kaltem Acetonitril gewaschen und bei 70°C getrocknet, wodurch 10,6 g (88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 262–264°C. - BEISPIEL 4
- Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I)
- In einem 250 ml-Kolben wurde eine Mischung aus 100 ml n-Butanol, 7,64 g (0,01 mol) 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol-4-methanolmethyl-isobutylketonsolvat und 0,56 g (0,01 mol) Kaliumhydroxid für 20 Stunden bei 80°C gerührt, mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 10 ml und nach Zugabe von 100 ml Acetonitril erneut auf ein Volumen von 60 ml eingeengt. Die Suspension wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, die ausgefällten Kristalle abfiltriert, zweimal mit 25 ml kaltem Acetonitril gewaschen und bei 70°C getrocknet, wodurch 3,78 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 263–265°C. - BEISPIEL 5
- Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I)
- Unter Stickstoff wurde in einem 500 ml-Kolben eine Mischung aus 200 ml trockenem Methanol, 20 g (0,026 mol) 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanolmethyl-isobutylketonsolvat und 1,45 g (0,026 mol) Kaliumhydroxid für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 0,4 g Aktivkohle behandelt und bei Raumtemperatur filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 30 ml und nach Zugabe von 160 ml Heptan erneut auf ein Volumen von 130 ml eingeengt. Die Suspension wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Heptan gewaschen und bei 70°C getrocknet, wodurch 11,3 g (92,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 263–265°C. - BEISPIEL 6
- Synthese von Losartan-Kalium der Formel (I)
- Das Methanolfiltrat, das gemäss Beispiel 5 hergestellt wurde, wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 30 ml und nach Zugabe von 150 ml Hexan erneut auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Die Suspension wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch 11,5 g (94,1%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 262–264°C.
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung von Losartan-Kalium der Formel (I), chemischer Name 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-methanol-Kalium, ausgehend von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-4-methanol der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) in einem Alkohol der Formel (VI), worin die Bedeutung von R eine unverzweigte C1-4-Alkylgruppe ist, mit 0,1–1 Äquivalenten Kaliumhydroxid umgesetzt und das Endprodukt der Formel (I) nach Auskristallisation durch Austausch des Lösungsmittels durch ein aprotisches oder schwach protisches Lösungsmittel isoliert wird.
- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol Methanol verwendet wird.
- Verfahren gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 50–80°C durchgeführt wird.
- Verfahren gemäss Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als dipolares aprotisches Lösungsmittel für die Kristallisation des Endprodukts Acetonitril verwendet wird.
- Verfahren gemäss Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als aprotisches Lösungsmittel für die Kristallisation des Endprodukts unverzweigte, verzweigte oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
- Verfahren gemäss Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als protisches Lösungsmittel für die Kristallisation des Endprodukts sek-Butanol verwendet wird.
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