EP1529029A1 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern

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Publication number
EP1529029A1
EP1529029A1 EP03787790A EP03787790A EP1529029A1 EP 1529029 A1 EP1529029 A1 EP 1529029A1 EP 03787790 A EP03787790 A EP 03787790A EP 03787790 A EP03787790 A EP 03787790A EP 1529029 A1 EP1529029 A1 EP 1529029A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mol
acid
alkyl
formula
reaction
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03787790A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas GÜTHNER
Doris Krammer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alzchem Trostberg GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of EP1529029A1 publication Critical patent/EP1529029A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 3-amino-4,4,4-tfluorcrotonic esters or their E / Z isomers or tautomeric forms.
  • 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonic esters are important intermediates for the production of biologically active substances, in particular crop protection agents (cf. US 6,207,830 or JP 2002-003480).
  • 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonic esters is known in principle.
  • 4,4,4-trifluoroacetoacetic acid ester with amines under dehydrating conditions optionally in
  • JP-OS 06321877 JP-OS 05140060 or A.N. Fomin et. al., Zh. Org. Khim. 22, 1603 (1986).
  • the object of the present invention was therefore to develop an economical process for the preparation of 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonic esters of the general formula (I)
  • R 1 and R 2 H, optionally substituted linear dC 4 alkyl or benzyl and
  • R 3 methyl or ethyl, which does not have the disadvantages mentioned in the prior art, but instead, with the corresponding 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonic esters in high yields, starting from inexpensive raw materials and with little outlay on equipment can be produced inexpensively.
  • This object was achieved in that a) reacting an alkyl trifluoroacetate with an alkyl acetate of the formula CH3-CO-OR 3 and an alkali metal alcoholate to give an enolate of a trifluoroacetoacetic acid ester of the formula (II)
  • R 3 has the meaning given above, and then
  • a trifluoroacetic acid alkyl ester is reacted with an ethyl acetate in the presence of an alkali metal alcoholate in a manner known per se (cf. J. Burdon et. Al., Tetrahedron 20, 216 (1964)) in the first step a).
  • a molar ratio of alkyl trifluoroacetate to alkyl acetate is preferred from 1: 1 to 1: 5, excess alkyl acetate being able to serve as a solvent.
  • the trifluoroacetic acid alkyl ester and ethyl acetate the methyl esters or ethyl esters are preferably used.
  • Reaction stage a) is carried out with the addition of 0.9 to 3 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, of an alkali metal alcoholate per mol of alkyl trifluoroacetate.
  • the alkali metal alcoholate can be used in solid form or as an alcoholic solution. Sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate and potassium ethylate are preferred, an alcoholate of the alcohol corresponding to the esters being preferred.
  • the reaction can take place at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • reaction stage a) a suspension or solution of an alkali enolate of the trifluoroacetoacetic acid ester according to formula (II) is obtained,
  • R 3 has the meaning given above.
  • reaction step a) the trifluoroacetoacetic acid ester (or its hydrate, hemiacetals or acetals) is not released, isolated and purified, as in the known processes, but rather that the crude alkali enolate of the trifluoroacetoacetic acid ester is used directly for the subsequent reaction step b).
  • reaction stages a) and b) are carried out in succession in the same reaction vessel.
  • R 1 and R 2 independently of one another have the following meanings: hydrogen, a linear C 1 -C 4 -alkyl radical or a benzyl radical.
  • the alkyl radical or the benzyl radical can be substituted, whereby substituent groups are preferably linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl groups which optionally include one or more heteroatoms (O, S or N) and each have at most 10 carbon or heteroatoms.
  • Preferred amines are ammonia, methylamine, ethylamine, benzylamine, dimethylamine and diethylamine.
  • the amine in the context of the present invention it is possible to use the amine as the free base in anhydrous form or in aqueous solution.
  • a salt thereof with an inorganic or organic acid can also be used.
  • Preferred salts are the hydrochlorides, sulfates, nitrates, formates and acetates of the corresponding amine.
  • the reaction of the crude alkali enolate of the trifluoroacetoacetic acid ester with the amine of the formula NHR 1 R 2 is preferably carried out in the presence of an excess of an acid, ie at a pH ⁇ 7.
  • preferred Acids are common organic or inorganic acids, e.g. As hydrochloric acid, anhydrous hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, formic acid or acetic acid.
  • acetic acid and / or hydrochloric acid is to be regarded as preferred.
  • 1.0 to 10.0, preferably 1.1 to 4.0 mol of amine of the formula NHR 1 R 2 (or a salt thereof) are typically used per mole of alkyl trifluoroacetic acid used.
  • the molar amount of the acid to be used depends on the amount of alkali metal alcoholate originally used and the amount of amine used and is typically 1.0 to 10.0, preferably 1.1 to 4.0 mol per mol of trifluoroacetic acid alkyl ester used.
  • the amount of acid contained in the amine salt used must be taken into account.
  • a molar amount of acid is preferably used which is greater than the number which is calculated from the moles of alkali metal alcoholate plus the moles of amine minus the moles of trifluoroacetic acid alkyl ester originally used.
  • the reaction is preferably carried out with continuous removal of the water of reaction formed. This can e.g. B. by distilling off the water of reaction at the reaction temperature, optionally under reduced pressure. According to a particular embodiment, the separation of the water of reaction is facilitated by an inert entrainer.
  • Preferred entraining agents are hydrocarbons in the Boiling range between 50 and 150 ° C, for example hexane, octane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene and xylenes.
  • the reaction mixture obtained is, if appropriate after an extraction of by-products (alkali metal salts, amine salts and acids), freed by filtration and / or washing with water and then subjected to an optionally multi-stage fractional distillation under atmospheric pressure or reduced pressure.
  • by-products alkali metal salts, amine salts and acids
  • the desired 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonic acid ester is obtained as a distillate in good yield and high purity.
  • the suspension was heated to boiling, the water was separated off from the distillate which had separated out and the cyclohexane was returned to the
  • the suspension was heated to boiling, the water was separated from the distillate which had separated out and the cyclohexane was returned to the reaction mixture. After 4 hours no more water separated out, the reaction was stopped.
  • the suspension obtained was filtered at 20 ° C., washed twice with 100 ml of cyclohexane and the cyclohexane was distilled off.
  • the crude product obtained was fractionated at 430 mbar and about 120 ° C. over a packed column. 140.4 g of pure 3-methylamino-4,4,4-trifluorocrotonic acid ethyl ester with a content of 98.8% were obtained. The yield was 71%.

Landscapes

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4,4,4-trifluorcroton-säureestern der Formel (I) bzw. deren E/Z-Isomere oder tautomeren Formen beschrieben, wobei R<1> und R<2> unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten linearen C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest und R<3> Methyl oder Ethyl bedeuten, welches dadurch gekenn-zeichnet ist, das man a) einen Trifluoressigsäurealkylester mit einem Essigsäurealkylester der Formel CH3-CO-OR<3> und einem Alkalimetallalkoholat zu einem Enolat eines Trifluoracetessigsäureesters der Formel (II) umsetzt, wobei M Natrium oder Kalium bedeutet und R<3> die oben genannte Bedeutung besitzt, und anschliessend b) das Alkali-Enolat des Trifluoracetessigesters aus Stufe a) ohne weitere Rufreinigung direkt mit einem Amin der Formel NHR<1>R<2> in Gegenwart einer Säure zum 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureester reagieren lässt. Mit Hilfe dieses zweistufigen Verfahrens lassen sich die 3-Amino-4,4,4-tri fluorcrotonsäureester in hohen Ausbeuten ohne signifikante Nebenprodukte herstellen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino- 4,4,4-tήfluorcrotonsäureestern bzw. deren E/Z-Isomeren oder tautomeren Formen.
Diese 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureester sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch wirksamer Substanzen, insbesondere von Pflanzenschutzmitteln (vgl. US 6,207,830 bzw. JP 2002-003480).
Die Herstellung von 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern ist prinzipiell bekannt. Beispielsweise kann man 4,4,4-Trifluoracetessigsäureester mit Aminen unter wasserentziehenden Bedingungen, gegebenenfalls in
Anwesenheit einer Säure, umsetzen. Hierbei kann ein Salz der Formel (III) als Zwischenprodukt auftreten.
Cm)
Derartige Umsetzungen sind z. B. in WO 99/24 390, EP-A 808 826,
JP-OS 06321877, JP-OS 05140060 oder A.N. Fomin et. al., Zh. Org. Khim. 22, 1603 (1986) beschrieben.
All diesen bekannten Verfahrensvarianten liegt zugrunde, dass ein isolierter Trifluoracetessigsäureester, beispielsweise der Methyl- oder Ethylester eingesetzt wird. Obwohl handelsüblich, haben derartige Trifluoracetessigsäureester hohe Herstellkosten und einen hohen Marktpreis aufgrund ihrer sehr aufwendigen Reinigung, die u. a. die Abtrennung bzw. Umsetzung von Hydraten, Halbacetalen und Acetalen umfasst (vgl. US 4,647,689 und EP-A 206 953 sowie hierin zitierte Literatur). Dieser Umstand führt zu hohen Herstellkosten für die entsprechenden 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureester sowie die daraus hergestellten Endprodukte, so dass die Wirtschaftlichkeit dieser Wirkstoffe in Frage gestellt ist.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureestem der allgemeinen Formel (I)
CD mit
R1 und R2 = H, gegebenenefalls substituierter linearer d-C4-Alkylrest oder Benzylrest und
R3 = Methyl oder Ethyl, zu entwickeln, welches die genannten Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern mit dem sich ausgehend von preiswerten Rohstoffen und mit geringem apparativen Aufwand die entsprechenden 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureester in hohen Ausbeuten kostengünstig herstellen lassen.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man a) einen Trifluoressigsäurealkylester mit einem Essigsaurealkylester der Formel CH3-CO-OR3 und einem Alkalimetallalkoholat zu einem Enolat eines Trifluoracetessigsäureesters der Formel (II) umsetzt
M
m wobei
M = Na oder K bedeutet und
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt, und anschließend
b) das Alkali-Enolat des Trifluoracetessigesters aus Stufe a) ohne weitere Aufreinigung direkt mit einem Amin der Formel NHR1R2 , wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzten, in Gegenwart einer Säure zum 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureester reagieren lässt.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass mit Hilfe der erfindungsgemäßen zweistufigen Umsetzung die 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureester der Formel (I) in hohen Ausbeuten ohne signifikante Nebenprodukte hergestellt werden können. Besonders überraschend ist die Tatsache, dass diese Umsetzungen ohne Einbußen auch als "Eintopfvariante" durchgeführt werden kann.
Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird in der ersten Stufe a) ein Trifluoressigsäurealkylester mit einem Essigsaurealkylester in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats in einer an sich bekannten Weise (vgl. J. Burdon et. al., Tetrahedron 20,2163 (1964)) umgesetzt. Hierbei wird ein Molverhältnis von Trifluoressigsäurealkylester zu Essigsaurealkylester von 1 : 1 bis 1 : 5 bevorzugt, wobei überschüssiger Essigsaurealkylester als Lösemittel dienen kann. Bevorzugt werden als Trifluoressigsäurealkylester und Essigsaurealkylester die Methylester oder Ethylester eingesetzt.
Die Reaktionsstufe a) erfolgt unter Zugabe von 0,9 bis 3 mol, vorzugsweise 1 ,0 bis 1 ,5 mol eines Alkalimetallalkoholats pro mol Trifluoressigsäurealkylester. Das Alkalimetallalkoholat kann in fester Form oder als alkoholische Lösung eingesetzt werden kann. Bevorzugt sind Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat und Kaliumethylat, wobei ein Alkoholat des den Estern entsprechenden Alkohols bevorzugt wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C erfolgen. Es wird in Reaktionsstufe a) eine Suspension oder Lösung eines Alkali-Enolats des Trifluoracetessigsäureesters gemäß Formel (II) erhalten,
M
CD) wobei
M = Na oder K bedeutet und
R3 oben genannte Bedeutung besitzt.
Es ist als erfindungswesentlich anzusehen, dass im Anschluss an die Reaktionsstufe a) nicht - wie bei den bekannten Verfahren - der Trifluoracetessigsäureester (bzw. dessen Hydrat, Halbacetale oder Acetale) freigesetzt, isoliert und gereinigt wird, sondern dass das rohe Alkali-Enolat des Trifluoracetessigsäureesters direkt für die nachfolgende Reaktionsstufe b) verwendet wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionsstufen a) und b) nacheinander in demselben Reaktionsbehälter durchgeführt.
In dieser zweiten Reaktionsstufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird somit - gegebenenfalls nach Entfernung überschüssigen Essigsäureesters und/oder Alkohols - das erhaltene Alkali-Enolat des Trifluoracetessigsäu resters mit einem Amin der Formel NHR1R2 bzw. einem Salz desselben, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umgesetzt.
In den Aminen der Formel NHR1R2 haben R1 und R2 unabhängig voneinander folgende Bedeutung: Wasserstoff, ein linearer Cι-C4-Alkylrest oder ein Benzylrest. Der Alkylrest bzw. der Benzylrest kann substituiert sein, wobei Substituentengruppen vorzugsweise lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen sind, welche gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome (O, S oder N) einschließen und jeweils höchstens 10 Kohlenstoff- oder Heteroatome aufweisen. Bevorzugte Amine sind Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Benzylamin, Dimethylamin und Diethylamin.
Es ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, das Amin als freie Base in wasserfreier Form oder in wässriger Lösung einzusetzen.
Anstatt der freien Aminbase kann auch ein Salz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure verwendet werden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Formiate und Acetate des entsprechenden Amins.
Die Umsetzung des rohen Alkali-Enolats des Trifluoracetessigsäureesters mit dem Amin der Formel NHR1R2 wird bevorzugt in Gegenwart eines Überschusses einer Säure, d. h. bei einem pH < 7 durchgeführt. Bevorzugte Säuren sind übliche organische oder anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, wasserfreier Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure oder Essigsäure.
Die Verwendung von Essigsäure und/oder Salzsäure ist als bevorzugt anzusehen.
Wird ein Salz einer Aminbase eingesetzt, wird bevorzugt die entsprechende
Säure im Überschuss eingesetzt.
Pro Mol ursprünglich eingesetzten Trifluoressigsäurealkylesters werden typischerweise 1 ,0 bis 10,0, bevorzugt 1 ,1 bis 4,0 mol Amin der Formel NHR1R2 (bzw. ein Salz desselben) eingesetzt. Die molare Menge der einzusetzenden Säure richtet sich nach der ursprünglich eingesetzten Menge des Alkalimetallalkoholats und der eingesetzten Aminmenge und beträgt typischerweise 1 ,0 bis 10,0 bevorzugt 1 ,1 bis 4,0 mol pro mol eingesetzten Trifluoressigsäurealkylester. Hierbei ist die ggf. in dem eingesetzten Aminsalz enthaltene Säuremenge zu berücksichtigen. Vorzugsweise wird eine molare Säuremenge eingesetzt, die größer ist als die Zahl, die sich aus den eingesetzten Molen Alkalimetallalkoholats plus den Molen eingesetzten Amins minus der Mole ursprünglich eingesetzten Trifluoressigsäurealkylesters berechnet.
Die Umsetzung des rohen Alkali-Enolats des Trifluoracetessigsäureesters mit dem Amin in Gegenwart der Säure erfolgt typischerweise bei
Temperaturen von 20 bis 200 °C, insbesondere bei 50 bis 160 °C. Bevorzugt wird die Reaktion unter laufender Abtrennung des entstehenden Reaktionswassers durchgeführt. Diese kann z. B. durch Abdestillieren des Reaktionswassers bei der Reaktionstemperatur, ggf. unter vermindertem Druck erfolgen. Einer besonderen Ausführungsform entsprechend wird die Abtrennung des Reaktionswassers durch ein inertes Schleppmittel erleichtert. Bevorzugte Schleppmittel sind Kohlenwasserstoffe im Siedebereich zwischen 50 und 150 °C, beispielsweise Hexan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol und Xylole.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls nach einer Extraktion von Nebenprodukten (Alkalimetallsalzen, Aminsalzen und Säuren) durch Filtration und/oder Waschen mit Wasser befreit und anschließend einer, ggf. mehrstufigen, fraktionierten Destillation unter Atmosphärendruck oder reduziertem Druck unterworfen.
Der gewünschte 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäurester wird hierbei als Destillat in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiele
Beispiel 1
In einem mit Stickstoff inertisierten Reaktionskolben wurden 142,1 g (1 ,0 mol) Trifluoressigsäureethylester und 176,2 g (2,0 mol) Essigsäureethylester vorgelegt. Unter starker Kühlung wurden innerhalb 30 Minuten bei 18 bis 20 °C 68,1 g (1 ,0 mol) festes Natriumethylat zugegeben. Dann wurde 30 Minuten bei 30 °C und weitere 4 Stunden bei 76 °C gerührt.
Überschüssiger Essigsäureethylester und entstandenes Ethanol wurden bei ca. 600 mbar abdestilliert. Das erhaltene braune, breiartige rohe Natriumenolat des Trifluoracetessigsäureethylesters wurde in 500 ml Cyclohexan suspendiert.
Zu dieser Mischung wurden 78,0 g (1 ,3 mol) wasserfreie Essigsäure gegeben. Innerhalb von 1 Stunde wurden 100,9 g (1 ,3 mol) 40 %ige wässrige Methylaminlösung zudosiert, wobei die Temperatur von ca. 30 auf 50 °C anstieg.
Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, vom abgeschiedenen Destillat wurde das Wasser abgetrennt, das Cyclohexan wieder in die
Reaktionsmischung zurückgegeben. Nach 5 Stunden schied sich kein weiteres Wasser mehr ab, die Reaktion wurde abgebrochen.
Bei 20 °C wurden zu der Suspension 800 ml Wasser zugegeben, wobei sich ein flüssiges Zweiphasensystem bildete. Die Wasserphase wurde abgetrennt, die organische Phase nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Das Cyclohexan wurde abdestilliert und das Produkt dann bei 350 mbar/ca. 98 °C fraktioniert. Es wurden 143 g 3-Methylamino-4,4,4- trifluorcrotonsäureethylester erhalten. Die Ausbeute betrug 73 %, die gaschromatographische Reinheit war > 99 %.
El-Massenspektrum: M+ = 197 amu, Fragmente 168, 152, 150, 138, 125, 110, 82 amu. 1H-NMR: 8,2 ppm (NH), 4,95 ppm 1 H (CH), 4,11 ppm Quartett 2H (Ethyl), 2,92 ppm DubletTQuartett 3H (NCH ), 1 ,3 ppm Triplett 3H (Ethyl). 13C-NMR: 168 ppm (COOEt), 148 ppm Quartett (C-NHMe), 120 ppm Quartett (CF3), 82 ppm Quartett (CH), 59 ppm (Ethyl), 30 ppm Quartett (CH3N), 13 ppm (Ethyl). Beispiel 2
142,1 g (1 ,0 mol) Trifluoressigsäureethylester und 176,2 g (2,0 mol) Essigsäureethylester wurden analog Beispiel 1 mit 68,1 g (1 ,0 mol) festem Natriumethylat umgesetzt.
Nach Zugabe von 500 ml Cyclohexan wurden 138 g (2,3 mol) wasserfreie Essigsäure und 100,9 g (1 ,3 mol) 40 %ige wässrige Methylaminlösung zugegeben.
Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, vom abgeschiedenen Destillat wurde das Wasser abgetrennt und das Cyclohexan wieder in die Reaktionsmischung zurückgegeben. Nach 4 Stunden schied sich kein weiteres Wasser mehr ab, die Reaktion wurde abgebrochen.
Bei 20 °C wurde die erhaltene Suspension filtriert, 2 mal mit je 100 ml Cyclohexan gewaschen und das Cyclohexan abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde bei 430 mbar und ca. 120 °C über eine Füllkörperkolonne fraktioniert. Erhalten wurden 140,4 g reiner 3-Methylamino-4,4,4- trifluorcrotonsäureethylester mit einem Gehalt von 98,8 %. Die Ausbeute betrug 71 %.
Beispiel 3
71 ,05 g (0,50 mol) Trifluoressigsäureethylester und 88,1 g (1 ,0 mol) Essigsäureethylester wurden analog Beispiel 1 mit 34,05 g (0,5 mol) festem Natriumethylat umgesetzt und zu einem Brei des Natriumenolats eingedampft.
Nach Zugabe von 250 ml Cyclohexan wurden 77,1 g (1 ,0 mol) Ammoniumacetat und 39,0 g (0,65 mol) wasserfreie Essigsäure zugegeben. Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, vom abgeschiedenen Destillat wurde das Wasser abgetrennt und das Cyclohexan wieder in die Reaktionsmischung zurückgegeben. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion abgebrochen.
Es wurden 300 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Aus der organischen Phase wurde das Cyclohexan abdestilliert und das Produkt im Vakuum fraktioniert. Es wurden 57,0 g 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureethylester mit einem Gehalt von 97,4 % erhalten. Die Ausbeute betrug 62 %.
El-Massenspektrum: M + = 183 amu. 1H-NMR: 7,6 ppm (NH), 4,86 ppm 1H (CH), 4,08 ppm Quartett 2H (Ethyl), 1 ,18 ppm Triplett 3H (Ethyl). 13C-NMR: 168 ppm (COOEt), 147 ppm Quartett (C-NH2), 120 ppm breites Quartett (CF3), 82 ppm Quartett (CH), 59 ppm (Ethyl), 14 ppm (Ethyl).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern der Formel (I) bzw. deren E/Z-Isomeren oder tautomeren Formen
CD wobei
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten linearen d-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest und
R3 Methyl oder Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das man
a) einen Trifluoressigsäurealkylester mit einem Essigsaurealkylester der Formel CH3-CO-OR3 und einem Alkalimetallalkoholat zu einem Enolat eines Trifluoracetessigsäureesters der Formel (II) umsetzt
M
cπ) wobei M = Na oder K bedeutet und
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt, und anschließend
b) das Alkali-Enolat des Trifluoracetessigesters aus Stufe a) ohne weitere Aufreinigung direkt mit einem Amin der Formel NHR1R2, wobei R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure zum 3-Amino-4,4,4- trifluorcrotonsäureester reagieren lässt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Trifluoressigsäurealkylester und Essigsaurealkylester die entsprechenden Methyl- oder Ethylester einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) das Molverhältnis von Trifluoressigsäurealkylester zu Essigsaurealkylester auf 1 : 1 bis 1 : 5 einstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass pro mol Trifluoressigsäurealkylester 0,9 bis 3,0 mol des Alkalimetallalkoholats verwendet werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallalkoholat Natriummethylat, Natriumethylat,
Kaliummethylat oder Kaliumethylat eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Stufe a) bei Temperaturen von 0 bis 100 °C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass nach Abschluss der Stufe a) überschüssiger Essigsaurealkylester und/oder Alkohol entfernt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin NHR1R2 in Stufe b) als freie Base in wasserfreier Form eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin NHR1R2 in Stufe b) in wässriger Lösung eingesetzt wird.
10.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin NHR1R2 in Stufe b) in Form eines Salzes, ausgewählt aus der Gruppe Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Formiat oder Acetat, verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass als Amin NHR1R2 Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Benzylamin, Dimethylamin oder Diethylamin bzw. ein Salz dieser Amine eingesetzt wird.
12.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass pro mol Trifluoressigsäurealkylester 1 ,0 bis 10,0, insbesondere 1 ,1 bis 4,0, mol Amin eingesetzt werden.
13.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Stufe b) in einer Menge von 1 ,0 bis 10,0 mol pro mol Trifluoressigsäurealkylester eingesetzt wird.
H.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Essigsäure und/oder Salzsäure verwendet werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsstufe b) bei Temperaturen von 20 bis 200 °C, insbesondere bei 50 bis 160 °C, durchgeführt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass während der Umsetzung von Stufe b) das Reaktionswasser laufend entfernt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Stufe b) in Gegenwart eines organischen Kohlenwasserstoffs als Schleppmittel durchgeführt wird.
18.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Schleppmittel ein Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe Hexan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol oder der Xylole, eingesetzt wird.
19.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung durch Extraktion und nachfolgende Destillation aufarbeitet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufen a) und b) nacheinander in demselben Reaktionsbehälter durchgeführt werden.
EP03787790A 2002-08-14 2003-08-13 Verfahren zur herstellung von 3-amino-4,4,4-trifluorcrotonsäureestern Withdrawn EP1529029A1 (de)

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