DE2415062B2 - Verfahren zur herstellung von 2- nitrobenzaldehyd - Google Patents

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalisalz der 2-Nitrophenylhrenztraubensäure der Formelll

CH₂-COCOOH

(H)

mit wäßriger Alkalihypochlorit-Lösung zu 2-Nitrobenzylidenchlorid der Formel 111

NO₂

CHCl₂

(HI)

umsetzt und dieses nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei Anwesenheit von Wasser bei 20 bis 150" C in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

40

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, ehe-■lisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung des 2-Nitrobenzaldehyds, welcher als Zwischenprodukt tür Herstellung von pharmazeutisch wirksamen 4-Nitrophenyl- 1,4-dihydropyridin-derivaten verwendet werden kann.

2-Nitrobenzaldehyd ist bisher äußerst schwer zugänglich, da die meisten klassischen Verfahren der Aldehydsynthese in diesem Fall versagen. So berichtet H. C a s s e b a u m (J. pr. Chem. [4], 29 [1965] [I]): »Obgleich 2-Nitrobenzaldehyd schon mehr als 80 Jahre bekannt ist und zweiweilig zur Erteugung von Indigosalz T sogar technisch hergestellt wurde, fehlt auch heute noch in der Literatur eine vorteilhafte Herstellung dieser oft benötigten Substanz«. In L. F. und M. F i e s e r, Organische Chemie, 2. Auflage, Verlag Chemie (1968), S. 1004 (2) wird 2-Nitrobenzaldehyd als »ein für Synthesen sehr nützlich ist«, bezeichnet.

Di^ in Organic Syntheses Coll. Vol. Ill, S. 641 (3), empfohlene Chromsäureoxidation von 2-Nitrotoluol in Acetanhydrid liefert sehr geringe Ausbeuten

(74%) Gesamtausbeute 17%

und hat die Nachteile großer Reaktionsvolumraa und teerig schmieriger Nebenprodukte, die schlecht abgetrennt werden können.

»Viele Methoden zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd benutzen 2-Nitrobenzylchlorid oder 2-Nitrobenzylbromid als Ausgangsmaterial, aber gerade diese sind schwierig zu erhalten« (Lit. [I]). In der Literatur findet man keine brauchbare Vorschrift, nach deren Angaben befriedigend gearbeitet werden kann. So reagiert 2-Nitrotoluol mit Chlor in Gegenwart von Jod lediglich in UV-durchlässigen Glasgefäßen mit nur 15% Ausbeute zu 2-Nitrobenzylchlorid.

Das zur Herstellung des 2-Nitrobenzaldehyds noch wesentlich geeignetere 2-Nitrobenzylidenchlorid ist durch direkte Chlorierung von 2-Nitrotoluol überhaupt nicht zugänglich, sondern ist bisher nur aus dem Aldehyd selbst mit Phosphorpentachlorid hergestellt worden (K 1 i e g 1, Ber. dtsch. chem. Ges 40, 4939 [1907] [4]).

2-Nitrotoluol kann mit radikalischem Brom (Brom im UV-Licht oder N-Bromsuccinimid) mit 45 — 60% Ausbeute zu 2-Nitrobenzylbromid umgesetzt werden (H. C a s s e b a u m, Z. Chem. 1969, 340 [5], und Organic Syntheses Vol.46, 81 [1966] [G]). Diese Methoden sind aber technisch nur schlecht auszunutzen. Eine Dihalogenierung wurde auch unter diesen drastischen Bedingungen nicht beobachtet.

2-Nitrobenzylidenbromid ist durch Reaktion von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure mit Natriumhypobromidlösung mit 33% Ausbeute erhalten worden (A. Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 30, 1030 [1897] [7]). Diese Methode hat neben der geringen Ausbeute (die bei einer überprüfung durch die Anmelderin noch deutlich unterschritten wurde! den Nachteil eines großen Reaktionsvolumens.

2-Nitrobenzylbromid kann über eine Kröhnke-Reaktion in 2-Nitrobenzaldehyd überführt werden, wobei allerdings das teure N-Bromsuccinimid eingesetzt werden muß und das cancerogene 4-Nitrosodimethylanilin Verwendung findet (6). Außerdem hat das folgende Schema zeigt:

NO₂

CrO₃, (CH₃CO)₂O

OCOCH₃

OCOCH,

N-Bromsuccinimid

Pyridin

(23 bis 24%)

NaNO₂, HCl

NO₂

ON

/ V

N(CH₃J₂

N(CH₃), χ HCl

NO₂

CH₃

HNO₃

NO₂
\

CH₂NO₂

KMnO₄

NO₂

NO₂

fV- CH=CH-

IO NO₂

<3~CH= NO₂

COOC₂H₅

CHCOOH

KMnO₄

N(CH₃),

NO₂

» (ζ V-CHO

(H₂Of ^X=^/

Literaturbekannt ist auch die Seitenkettennitrierung von 2-Nitrotoluol und anschließende Oxidation des 2-Nitrophenylnitromethans mit Kaliumpermanganat (D-

Neben der aufwendigen Isomerentrennung und der damit implizierten geringen Ausbeute steht noch das große Reaktionsvoiumen einer Anwendung dieser 2-Nitrobenzaldehyd-Synthese entgegen.

Als Stand der Technik kann ferner die Umsetzung von 2-Nitrotoluol mit Diestern der Oxalsäure unter Alkoholatkatalyse zu 2 - Nitrophenylbrenztraubensäureestern angesehen werden (6, 8). Deren Enolatsalze werden mit Wasser zu den Alkalisalzen der 2-Nitrophenylbrenztraubensäure hydrolysiet t, aus denen dann ujt Mineralsäuren die freie 2-Nitrophenylbrenztraubensäure gewonnen werden kann.

NO₂

1^^

/A-CH₃ + (COOR)₂

35

40

1. NaOR NO₂

2. H₂O

{ V-CH₂COCOONa NO₂

CH₂COCOOH

45 Aus 1000 g 2-Nitrotoluol lassen sich jedoch nach

diesem Verfahren nur 134 g (= 10% der Theorie) 2-Nitrophenylnitromethan gewinnen, so daß auch diese Reaktion technisch uninteressant ist.

Eine weitere Methode (F. Chem. Soc. [London] 1950, 204 [8]) beinhaltet die Nitrierung von Zimtsäureäthylester, wobei ein nur schwierig trennbares Isomerengemisch von 2- und 4-Nitrozimtsäureäthylester anfällt. Nach einer Verseifung zur Nitrozimlsäure und nach einer Isomerentrennung führ dann eine Kaliumpermanganat-Oxidation zum Aldehyd, wie aus dem folgenden Formelschema ersichtlich:

Es wurde gefunden, daß man 2-Nitrobrazaldehyd der Formel I

NO₂

erhält, wenn man Alkalisalz der 2-Nitrophenylbrenztraubensäure der Formel 11

NO₂

^CH₂-COCOOH (II)

/ζ "\ CH=CH COOCH ^{6o m}'* wäßriger Alkalihypochlorit-Lösung zu 2-Nitro

\=/ ⁵ benzylidenchlorid der Formel III

HNO₃

NO-

NO₂
/^A-CHCl₂

(HI)

(Isomerengemisch) umsetzt und dieses nach Abdestillieren des Lösungs-

mittels bei Anwesenheit von Wasser bei 20 bis 150 C in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß 2-Nitrobenzaldehyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit erhalten wird, da man vom Stand der Technik erwarten mußte, daß die Dihalogenierung von 2-Nitrotoluol nicht oder höchstens mit sehr schlechten Ausbeuten erfolgt

Ebenso ist es ausgesprochen überraschend, daß bei der Umsetzung von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure mit Natriumhypochlorit das 2-Nitrobenzylidenchlorid in so hohen Ausbeuten erhalten wurde, daReissert (Ber. dtsch. Chem. Ges. 30, 1030 [1897]) bei der Reaktion von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure mit dem chemisch äquivalenten Chlorkalk nur einen Feststoff vom Fp. 160" C isolieren konnte dem er die Struktur eines Dinitrobenzylidiketons (A) zuschrieb. 40 Jahre später konnte die Struktur dieser Verbindung, bei der es sich um Dinitrodesoxybenzoin (B) handelte, aufgeklärt werden (vgl. P. Rugg'ii, A. Dinger. HeIv. Chim. Acta 22, 908 [1939]).

-NaOH
-(COONa)₂

H₂O(H₂SO₄)
-2 HCl

NO,

CHO

NO₂

NO,

CH₂COCOCH₂—<f ^X/

NO,

CH₂CO

Die Bildung von (B) wird bei der erfindungsgemäßen Umsetzung nicht beobachtet.

Das Alkalisalz der 2-Nitrophenylbrenztraubensäure der Formel II wird erhalten durch Umsetzung von 2-Nitrotoluol mit Oxalsäurediestern.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So sind die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen 2-Nitrotoluol und Oxalsäurediester bequem und in ausreichender Menge zugänglich. Das Endprodukt fällt bei der Hydrolyse in hoher Ausbeute und großer Reinheit an. Die Zwischenstufen der Reaktion (II und III) können ohne isoliert zu werden, weiter umgesetzt werden, so daß das Verfahren technisch leicht durchführbar ist. 60% des eingesetzten Oxalsäurediesters fallen bti der Hypochloritreaktionsstufe (II *IIIt wieder in Form von alkalioxalat an, das ohne Schwierigkeit in den Ester rückverwandelt werden kann.

Verwendet man 2-Nitrotoluol, O\alsäuredimethylester und Natriummethylat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaklionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

1. NaOCH.,

2. H₂O

3 CH,OH

NO₇

CH₃ + (COOCHj)₂

CH₂COCOONa

Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsprodukte sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Der Ausdruck Alkali bedeutet Lithium. Natrium oder Kalium, insbesondere Natrium oder Kalium.

Vorzugsweise verwendet man solche Oxalsäurediester, die im Esterrest Alkyl oder Aralkyl enthalten Besonders geeignet sind Esterreste mit Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl. Äthyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, ten.-Butyl.

(A) Pentyl und Hexyl oder Benzyl.

Die Hypochloritreaktion (Teilschritt) kann in wäßriger Lösung durchgeführt werden und das 2-Nitrobenzylidenchlorid durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewonnen werden, vorzugsweise arbeitet man aber direkt in

(B) einem Zweiphasensystem (z. B. Toluol/Wasser) und erhält das 2-Nitrobenzylidenchlorid durch Abtrennen der organischen Phase und deren destillative Aufarbeitung.

Die Hydrolyse des 2-NitrobcnzylidenchIorids kann auch in alkalischem Medium erfolgen, vorzugsweise wird jedoch sauer hydrolysiert. Als Säuren können wäßrige organische und anorganische Säure Verwendung finden, vorzugsweise arbeitet man mit Schwefelsäure (50 98 Gew.-% H₂SO₄. vorzugsweise 85
95 Gew-% H₂SO₄). Die Reaktion wird bei 20 150 C. vorzugsweise bei 60 80 C, durchgeführt.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung setzt man auf 1 Mol 2-Nitrophenylbrenztraubensäure-Alkali-Sal/ vorzugsweise 2 3.5 Mol Alkalihypochlorit ein. Die Temperatur kann dabei zwischen -5 und +50 C, vorzugsweise zwischen 0 und 20 C betragen.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 2 at. insbesondere für den Reaktionsschritt der Hydrolyse.

Zur Reinigung des entstandenen 2-Nitrobenzaldehyds auf Gehalte >99% empfiehlt sich eine anschließende Reinigung mit Natriumbisulfitlösung.

2-Nitrobenzaldehyd wird unter anderem als Zwifto schenprodukt zur Herstellung von coronardilatatorisch und peripherdilatatorisch wirksamen, blutdrucksenkenden Pharmazeutika (vgl. deutsche Offen- !egungsschrift 16 70 827} verwendet. So entstehen z. B. bei ihrer Umsetzung mit //-Dicarbonylverbinfis düngen und Aminen pharmakologisch wirksame 1,4-Dihydropyridine.

Das crfindungsgemäße Verfahren sei durch folgende Bcisnielc beschrieben:

Beispiel 1

a) 2-Nitrobenzylidenchlorid (aus 2-Nitrotoluol)

144 g (2,67 Mol) Natriummethylat werden in 570 ml Äthanol gelöst und bei 35° C ein Gemisch aus 365 g (2,5 Mol) Oxalsäurediäthylester und 395 g (2,88 Mol) 2-Nitrotoluol zugeschüttet. Anschließend wird kurz unter Rückfluß erhitzt, auf 65⁰C abgekühlt, zunächst 75 ml kaltes Wasser zugegeben, dann nach Zugabe von weiteren 640 ml Wasser (6O⁰C) l^l/₂ Stunden unter Rückfluß kochen. Anschließend wird eine Wasserdampfdestillation durchgeführt, bis keine zwei Phasen mehr übergehen. Das Nitrotoluol aus dem Wasserdampfdestillat wird abgetrennt und destillativ zurückgewonnen.

Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird auf ein Volumen von 3,3 1 mit Wasser aufgefüllt und darin 150 g Soda gelöst. Diese Lösung tropft man bei 10^cC in ein Gemisch von 1700 ml wäßriger Natriumhypochloritlösung (150 g NaClO/1) und 60 g Natriumhydroxid in 1500 ml Wasser und 1200 ml Toluol. Dann rührt man 1 Stunde bei +1O⁰C nach und saugt vom Feststoff Natriumoxalat ab. Im Filtrat wird die Toluolphase abgetrennt. Die Toluolphase wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 279,5 g 2-Nitrobenzylidenchlorid, Kp._12mm 140'C. Ausbeute 77% der Theorie bezogen auf das umgesetzte 2-Nitrotoluol.

b) Analog wurden ausgehend von 230 g Kaliumäthylat, 365 g Oxalsäurediäthylester und 395 g 2-Nitrotoluol bei einer Rückgewinnung von 149 g 2-Nitrotoluol, 301 g 2-Nitrobenzylidenchlorid (82,5%) erhalten. Ausbeute 82,5% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 2

2-Nitrobenzylidenchlorid
(aus 2-Nitrophenylbrenztraubensäure)
Eine Lösung von 358 g (1,715 Mol) 2-Nitrophenylbrenztraubensäure (Fp. 115°C) und Soda in Wasser wird zu einer Mischung von Natronlauge, Natriumhypeirchloritlösung (162 g NaClO/1) und 1,35 1 Toluol bei H-IO⁰C langsam zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei + 10⁰C nach und saugt vom Feststoff (Natriumoxalat) ab. Im Filtrat wird die Toluolphase abgetrennt. Der Filterrückstand wird mit 1,351 Toluol nachgewaschen und die wäßrige Phase damit nachextrahiert. Die vereinigten To uolphasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 294,5 g (83,5% der Theorie) 2-Nitrobenzylidenchlorid erhalten.

492,5 g (2,39 Mol) 2-Nitrobenzylidenchlorid werden in 2 kg wäßriger Schwefelsäure (90 Gew.-% H₂SO₄) auf 70^cC erwärmt. Man rührt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist, und gibt dann auf gestoßenes Eis. Anschließend rührt man mit 1300 ml Toluol 30 Minuten aus, saugt von unlöslichem Material ab und trennt im Filtrat die Toluolphase ab. Die wäßrige Phase wird mit Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit 20%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung zweimal ausgerührt. Die Bisulfklösung wird mit Natronlauge auf pH 12,5 gebracht und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach 1 Stunde bei 80" C verbleiben als Rückstand 277,5 g (77% der Theorie) hochreiner 2-Nitrobenzaldehyd, der beim Abkühlen sofort kristallin erstarrt. Fp. 42—43° C.

KB 509/458

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd der Formet 1

   NO₂

   4H₂SO₄)

   CHO

   (1;