DE1620286B1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten

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DE1620286B1 DE1620286A DE1620286DA DE1620286B1 DE 1620286 B1 DE1620286 B1 DE 1620286B1 DE 1620286 A DE1620286 A DE 1620286A DE 1620286D A DE1620286D A DE 1620286DA DE 1620286 B1 DE1620286 B1 DE 1620286B1
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Description

^NH2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest und entweder η die Zahl 3 und X eine Methylengruppe oder π die Zahl 4 oder 5 und X eine Äthylengruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formelll
O2N
CH,
CH,
-NH-X-CN
.CD)
in der entweder m die Zahl 2 und X eine Methylengruppe oder m die Zahl 3 oder 4 und X eine Äthylengruppe bedeutet, mit einem niederen aliphatischen Alkohol und Chlorwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen und bei etwa O0C zu dem entsprechenden Iminoäther-hydrochlorid und dieses weiter mit wasserfreiem Ammoniak in einem niederen wasserfreien aliphatischen Alkohol bei einer Temperatur zwischen 0° C und Raumtemperatur zu dem entsprechenden Amidin-Hydrochlorid umgesetzt wird, worauf dieses Produkt durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von Palladium auf Kohle oder Platindioxyd in das entsprechende Aminoderivat übergeführt wird, welches gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit dem gemischten Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid — gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins — zu dem entsprechenden Formylarninoderivat acyliert wird, das dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in seine pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze übergeführt wird.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten mit antiviraler Wirkung der allgemeinen Formel I
NH
R-I-NH-
CO
N
CH3
NH-X—C
NH2
(D
und entweder η die Zahl 3 undX eine Methylengruppe oder η die Zahl 4 oder 5 und X eine Äthylengruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen. Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind Pyrrolderivate der allgemeinen Formel II
0,N
- -NH
CH,
CH,
-NH-X-CN
αϊ)
in der R ein Wasserstoffatöm oder einen Formylrest in der entweder m die Zahl 2 und X eine Methylengruppe oder m die Zahl 3 oder 4 und X eine Äthylengruppe bedeutet.
Diese Ausgangsprodukte können folgenderweise hergestellt werden:
Die in der Literatur bekannte l-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäure geht durch Umsetzen mit Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid über, das, mit einer Verbindung der Formel H2N-X—CN (worin X die obengenannte Bedeutung hat) kondensiert, 1 -Methyl^-nitro-pyrrol^-carboxarnidoalkylen-nitril liefert; dieses Produkt wird zuerst zum
1 - Methyl - 4 - amino - pyrrol - 2 - carboxamidoalkylennitril katalytisch reduziert und dann mit dem 1-Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsaurechlorid kondensiert, wobei sich l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrrol-
2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido - alkylen - nitril bildet. Die so erhaltene Verbindung wird zu l-Methyl-4-(l-methyl^-amino-pyrrol^-carboxamido - alkylen - nitril reduziert und dann mit 1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsaurechlorid zur Gewinnung der gewünschten Ausgangsverbindung (Formel II, worin m = 2 ist und X die obengenannte Bedeutung hat) kondensiert.
In ähnlicher Weise kann man an dem so erhaltenen Produkt andere l-Methyl^-nitro-pyrrol^-carbonsäurereste kondensieren, wobei schließlich die anderen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II (worin m — 3 oder 4 ist) entstehen. Nach dem Verfahren der Erfindung wird das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II mit einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit von wasserfreiem Chlorwasserstoff und bei etwa Oq C umgesetzt. Am Ende der Reaktion werden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand hinterbleibt, der aus dem entsprechenden rohen Iminoätherhydrochlörid besteht.
Das Iminoätherhydrochlörid wird in reiner oder roher Form mit wasserfreiem Ammoniak in einem wasserfreien niederen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von etwa 0° C umgesetzt. Die Reäktiönwird vorzugsweise bei Raumtemperatur vollendet«; das Produkt, das sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, ist das entsprechende Amidinhydrochlorid.
Das Amidin-hydrochlorid wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrige oder wasserfreie Essigsäure und niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, entweder gelöst oder suspendiert und dann bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 5 bis 10% Palladium auf Kohle oder Platindioxyd, katalytisch hydriert. Das
erhaltene Produkt der Formel I (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und X und η die oben beschriebene Bedeutung haben), das sowohl als freie Base als auch als Salz abgetrennt werden kann, wird gegebenenfalls
Die Mischung wird über Nacht beiRaumtemperatur gerührt, das abgeschiedene Produkt l-Methyl-4-(l -methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido-acetonitril wird abfiltriert und mit Wasser
mit dem gemischten Anhydrid der Ameisen-und Essig- 5 gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem
säure, wenn gewünscht, in Anwesenheit tertiärer Amine, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, acyliert. Die Einführung des Formylrestes in das Molekül sowie die Isolierung des dadurch entstandenen Formylderivats werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Endprodukte der Formell können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden organischen und anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie Hydro-
Dimethylformamid erhält man 7,2 g des bei 276 bis 2800C schmelzenden Produktes.
b) Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes:
l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formylamino-
pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-
pyrrol^-carboxamido-acetamidin-hydrochlorid
7,2 g des Produktes l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitropyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido - ace-
chloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate, Ascor- 15 tonitril werden in 250 ml absolutem Äthanol suspen-
bate, Succinate, Benzoate und Salicylate, übergeführt werden.
Typische, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkte sind:
diert, und in die Suspension wird wasserfreier Chlorwasserstoff bei 0°C bis zur Sättigung eingeleitet.
Nach Stehen über Nacht bei O bis 50C wird die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand,
1 - Methyl - 4 - [1 - methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - amino- 20 der aus dem entsprechenden Iminoäther besteht, wird pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]- nach Waschen mit wasserfreiem Äther in 50 ml abpyrrol - 2 - carboxamidoacetamidin, β - {{1 - Methyl- solutem Äthanol suspendiert und bei 0° C mit wasser-4 - {1 - methyl - 4 - [1 - methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - amino- freiem Ammoniak gesättigt. Nach Stehenlassen über pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]- Nacht bei O bis 5° C wird die Lösung konzentriert, pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamido}}- 25. und das abgeschiedene l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitropropionamidin, ihre 4 - Formylderivate und ihre pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido-acetorganischen und anorganischen pharmazeutisch ver- amidin-hydrochlorid wird abgetrennt,
träglichen Säureadditionssalze (Formel 1,R = CHO). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verfahrenspro- 7,15 g des Produktes, das sich beim Erhitzen über dukte zeigen eine gute antivirale Wirkung und finden 30 270° C zersetzt,
in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung. 3,18 g des so erhaltenen Produktes, in 100 ml
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) Herstellung der Ausgangsverbindung:
Essigsäure und 50 ml Wasser gelöst, werden unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,7 g vorher in 10 ml Essigsäure reduziertem PtO2 hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und lyophilisiert.
Der mit 15 ml Dimethylformamid aufgenommene Rückstand wird mit 5 ml Pyridin und einer Benzollösung der 1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäure
l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)- 40 (1,4 g in 20 ml Benzol) versetzt. Man rührt während pyrrol-2-carboxamido-acetonitril 36 Stunden bei Raumtemperatur; dann, nach Ent
fernung des Lösungsmittels im Vakuum, wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,8 g l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-
Zu 18,4 g l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäure
(J. Am. Chem. Soc. 79, 1957, S. 1266) werden tropfenweise 40 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach Ende 45 4-nitro-pyrrol-2~carboxamido)-pyrrol"-2-carboxamides Zusatzes wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde do]-pyrrol-2-carboxamido-acetamidin-hydrochlorid, am Rückfluß erhitzt. Das nach vollständiger Entfernung des Thionylchlorids im Vakuum !unterblie
bene Säurechlorid wird in 70 ml Benzol gelöst und un-
das durch Säulenchromatographie gereinigt werden kann. 0,5 g des so erhaltenen, in 15 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gelösten Produktes werden unter Atmoter Rühren zu einer Lösung von 10 gAminoacetonitril- 50 sphärendruck und bei Raumtemperatur in Anwesen-Hydrochlorid und 20 g Natriumbicarbonat in 100 ml heit von 0,1 g vorher in 5 ml Essigsäure reduziertem Wasser zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren PtO2 hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator bei Raumtemperatur über Nacht sich selbst überlassen abfiltriert und lyophilisiert. Der Rückstand wird mit und zur Entfernung des Überschusses an Aminoaceto- Methanol und Äthanol aufgenommen, und aus dieser nitril mit ln-Salzsäure angesäuert und filtriert. Das 55 Lösung wird nach bekannten Methoden 1-Methylausgefällte 1 - Methyl-4- nitro - pyrrol- 2- carboxamido- 4 - [1 - methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - amino - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido-acetamidin-hydrochlorid isoliert. Die freie Base wird bei 0° C mit 5 ml gemischtem Ameisensäure-60 und Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Reaktionsmischung in wasserfreien Äther gegossen. Der getrocknete Niederschlag wird durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminium gereinigt. Man erhält 0,3 g
Lösung wird mit 4 Volumteilen Wasser verdünnt und 65 l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formyl-aminomit einer wäßrigen Lösung von 4 g Natriumbicarbonat pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]- und einer Lösung von 7,3 g l-Methyl-4-nitro-pyrrol- pyrrol - 2 - carboxamido - acetamidin - hydrochlorid, 2-carbonsäurechlorid in 100 ml Benzol versetzt. das bei 198 bis 200° C schmilzt.
acetonitril wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 19 g des bei 188 bis 190° C schmelzenden Produktes.
8 g dieses Produktes in 80 ml Dimethylformamid werden unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 2 g 10-%-Palladium auf Kohle hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte
Beispiel 2
a) Herstellung der Ausgangsverbindung:
h
4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carbox-
amido]-pyrrol-2-carboxamido}-pyrrol-2-carbox-
amido}}-propionitril
0,5 g /S-l-yCyiy
pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido-propionitril (hergestellt nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1470284 beschriebenen Verfahren) in 10 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 0,2 g 10-%-Palladium auf Kohle hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (0,08 g in 3 ml Wasser) und 0,2 g in 10 ml Benzol gelöstem l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäurechlorid versetzt. Man rührt über Nacht beiRaumtemperatur und verdünnt sie dann mit Wasser. Das gelbe Produkt, das aus /?-{{l-Methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-metbyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido}-pyrrol-2-carboxamido}}-propionitril besteht, wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,45 g des bei 240° C schmelzenden Produktes.
b) Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes:
/?-{{l-Methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-
4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-pyrrol-
2-carboxamido}}-propionamidin-hydrochlorid
1 g des wie oben beschrieben erhaltenen Produktes wird in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, und es wird bei 00C wasserfreier Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand, der aus dem entsprechenden Iminoäther besteht, wird nach Waschen mit wasserfreiem Äther in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, und die Suspension wird bei 0° C mit Ammoniak gesättigt. Nach Stehen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Lösung eingedampft und das abgeschiedene ß-{{l-Methyl-4-{l -methyl-4- [1 -methyl-4-(l -methyl-4-nitropyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamido}}-propionamidin-hydrochlorid abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,8 g der bei 220 bis 225°C schmelzenden Verbindung.
0,2 g des in 20 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gelösten Produktes werden unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 50 mg PtO2 hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird lyophilisiert. Die freie Base wird bei 0°C mit 5 ml gemischtem Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die Mischung wird eine Nacht bei 0 bis 5° C stehengelassen, dann in wasserfreien Äther gegossen. Der getrocknete Niederschlag besteht aus ^-{{l-Methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl -A- formylamino - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol-2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol-2 - carboxamido}} - propionamidin - hydrochlorid. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminium erhält man 0,1 g des bei 213 bis 217° C schmelzenden Produktes.
Beispiel 3
/S-{{{l-Methyl-4-{{l-methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)- pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-
pyrrol-2-carboxamido}}-pyrrol-2-carboxamido}}}-
propionamidin-hydrochlorid
Es wird wie oben beschrieben gearbeitet. Ausgangsmaterial ist ^-{{{l-MethyW-^l-methyM-fl-methyl-4-[1 -methyl-4-(l -methyl^-nitro-pyrrol^-carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamido}} - pyrrol - 2 - carboxamido}}}-propionnitril.
Man erhält das entsprechende Formylaminopropionamidin - hydrochlorid (Formel I, η = 5, X = - (CH2)2 —, R = - CHO); Schmelzpunkt: 230° C, Ausbeute: 45%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel I
    R- -NH-
    I J— CO --NH -X-C
    N
    CH3
    NH
DE1620286A 1964-07-14 1965-07-08 Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten Expired DE1620286C2 (de)

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