AT356291B - Verfahren zur herstellung von in die dihydrolysergsaeure- und dihydroiso- lysergsaeure-reihe gehoerenden verbindungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von in die Dihydrolyserg-   säure- und   Dihydroisolysergsäure-Reihe gehörenden Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 sowie von ihren Säureadditionssalzen. In der Formel (I) bezeichnet R, eine Methylgruppe und Ri eine Hydroxyl- oder Aminogruppe. 



   Verbindungen mit Ergolengerüst erfüllen seit längerer Zeit eine nützliche Rolle in therapeutischen Anwendungen. Die intensivste Forschung richtet sich in der ganzen Welt auf die Synthese der sogenannten natürlichen Derivate und auf die Herstellung der vor allem mit Aminoalkoholen gebildeten Amide der Lysergsäure. Diese Verbindungen verfügen über vielseitige Wirkungen. Die Lysergsäureaminoalkohole zeigen im allgemeinen eine stark spezifische Antiserotoninwirkung. Es ist jedoch bekannt, dass sie häufig auch unerwünschte Nebenwirkungen auf das Nervensystem haben und pathologische Gefässveränderungen bewirken. 



   Bei den durch Reduktion der in   Anstellung   befindlichen Doppelbindung gewonnenen Dihydrolysergsäurederivaten dagegen waren selbst im Laufe langer klinischer Erfahrungen derartige Nebenwirkungen nicht zu verzeichnen. In erster Reihe deswegen wollte man wiederholt die Hydrierung der in Stellung 9, 10 befindlichen Doppelbindung des Ergolengerüstes durchführen. Wertvolle Dihydroderivate wurden besonders in der Reihe der Peptidalkohole hergestellt, wie   z. B.   das Dihydroergotamin, Dihydroergocryptin, Dihydroergochristin. Laut der für die Herstellung der   9, 10-Dihydrolyserg-   säurederivate bekannten Verfahren werden die entsprechenden Lysergsäurederivate katalytisch hydriert, wobei als Katalysator Palladium, z. B. Palladium auf Beinkohle, verwendet wird (Stoll und Hofmann, Helv. Chim.

   Acta, 26,922   [1943]).   



   Die als Ausgangssubstanz der halbsynthetischen Dihydrolysergsäurederivate dienende Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure und ihre Amide wurden von   Stoll,   Hofmann und Petrzilka durch katalytische Hydrierung des in irgendeine der oben erwähnten natürlichen Reihen gehörenden Lysergsäurepeptids und darauffolgende Hydrolyse des Peptidgerüstes gewonnen (Helv. Chim. Acta,   ,   635 [1946] ; CH-PS Nr. 232366 und   Nr. 232390 ;   Jacobs und   Craig ; J. Biol.   Chem., 115,   227 [1937]).   



   Die für die halbsynthetischen Derivate ebenfalls als Ausgangssubstanz dienende   l-Alkyl (aryl)-   dehydrolysergsäure wird einigen der schon bekannten Verfahren gemäss derart hergestellt, dass irgendein in die natürliche Reihe gehörendes Lysergsäurepeptid in der Stellung 9, 10 katalytisch hydriert, so dass in Stellung 1 alkyliert und schliesslich hydrolysiert wird (GB-PS Nr. 988, 001 ; CH-PS Nr. 386440). Nach der CH-PS   Nr. 386439   werden die   1-Alkyldihydrolysergsäurederivate   durch die in Gegenwart von Palladium durchgeführte Reduktion der   1-Alkyllysergsäurederivate   gewonnen. 



   Der grösste Nachteil der zur Herstellung der Dihydrolysergsäure und ihrer Derivate bereits bekannten Verfahren besteht darin, dass bei allen diesen Methoden eine gut definierte, in sich selbst als therapeutisches Mittel anwendbare   Verbindung, (z. B.   Dihydroergotamin,   1-Methyldihydroergotamin   usw.) hydrolysiert werden muss. Dies bedeutet, dass die bereits bekannten Methoden sich somit bloss zur Herstellung in Laboratoriumsmass, aber keineswegs in einem industriellen Mass eignen. Derselbe Umstand verhinderte auch die Erweiterung des Forschungsgebietes der Dihydrolysergsäuren. 



   Die Erfindung bezweckt die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 9, 10-Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel (I) oder ihren Derivaten mittels einer einfachen Methode und bei guten Ausbeuten. 



   Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 - wobei   R : die   oben angegebenen Bedeutungen hat-in flüssigem Ammoniak mit metallischem Natrium oder Kalium gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hydriert, die Abtrennung der hydrierten Verbindung weggelassen werden kann. Das Produkt kann jedoch in derselben flüssigen Ammoniaklösung ins 1-Methylderivat der allgemeinen Formel (I) mit methylierenden Reagenzien umgesetzt werden, wenn ein Alkalimetallamid oder-alkoholat in der Lösung gebildet wird. 



   Aus der DD-PS   Nr. 70586   ist es bereits bekannt, heterocyclische Verbindungen mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak zu hydrieren, bzw. in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallamide, in flüssigem Ammoniak   z. B.   mit Methyljodid zu methylieren. 



   Es musste jedoch angenommen werden, dass bei der Anwendung derartiger Methoden im gegebenen Fall beträchtliche Mengen epimere oder isomere Verunreinigungen enthaltende Produkte entstehen würden, da die Dihydrolysergsäurezwischenprodukte der Formel (I), worin RI Wasserstoff ist, in Lösung sehr stark zur Isomerisierung und Epimerisierung neigen. Überraschenderweise wird aber im Gegenteil bei der unmittelbaren Methylierung des vorher hydrierten Produkts ohne Abtrennung, was ein quasi einstufiges Arbeiten ermöglicht, hohe Ausbeute und vorzüglicher Reinheitsgrad der Produkte erhalten. 



   Demgemäss betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von ihren   Säureadditionssalzen - wobei R,   eine Methylgruppe und R, eine Hydroxy- oder Aminogruppe bezeichnet-durch die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes einer solchen   Verbindung-wobei R   die oben angegebenen Bedeutungen besitzt-mit metallischem Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, und durch die darauffolgende Methylierung des Zwischenproduktes, vorzugsweise mit Methyljodid, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise von Natriumamid oder Natriumalkoholat.

   Erfindungsgemäss geht man derart vor, dass man sowohl die Hydrierung wie auch die Methylierung in dem gleichen Reaktionsmedium ohne Abtrennung des hydrierten Produktes durchführt. 



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in flüssigem Ammoniak bei   einer-40 C   nicht übersteigenden Temperatur gelöst, gegebenenfalls Alkohol, Äther oder Tetrahydrofuran zugefügt, sodann die Lösung nach Zugabe von zerkleinertem Alkalimetall bis zur Sättigung der Doppelbindung in Stellung 9,10 gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird entweder, durch äussere Kühlung oder durch fortlaufendes Verdampfen des Ammoniaks gesichert. Der Verlauf der Reaktion kann   z. B.   dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann die Methylierung durchgeführt werden. 



   Die erfindungsgemässe Methylierung wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass die Reduktion mit einem grossen Alkalimetallüberschuss unternommen wird, und nach Beendigung der Reduktion das überschüssige Alkalimetall mit irgendeinem bekannten Verfahren in ein Alkalimetallamid   (z. B.   durch Zugabe von Ammoniumchlorid, Eisennitrat oder einem pulverisiertem Metall) umgewandelt oder aber durch Zugabe von Alkohol ein Alkalialkoholat bereitet wird. Auch die Entfärbung der bis dahin blaufarbigen Lösung weist auf die Bildung eines Alkaliamids oder-alkoholats hin. Das Reaktionsgemisch wird eine entsprechende Zeit lang gerührt, sodann wird ein   Methylhalogenid - vorzugsweise   Methyljodid allein oder   z. B.   in Äther gelöst zugegossen, und das Gemisch wieder intensiv gerührt.

   Nach Beendigung der Methylierung wird das Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels 

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 im Vakuum und Abtrennung des Produktes in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. 



   Die Methylierung kann vorzugsweise in Gegenwart der Base Natriumamid oder Natriumäthylat erfolgen. Die Reaktion verläuft auch, wenn die für die Alkylierung notwendige Base nicht im Reaktionsgemisch gebildet, sondern vorangehend bereitet und fertig dem Reaktionsgemisch zugeführt wird. Für diese Reaktion sind 3 bis 6 Mol Alkalimetallamid oder Alkalimetallalkoholat notwendig, und es ist zweckmässig, das Methyljodid in demselben Überschuss anzuwenden. Es ist darauf zu achten, dass sich das flüssige Ammoniak während der Reaktion mit dem Alkalimetall nicht   unter-40"C   abkühlt. 



   Zwecks Erhöhung der Reinheit der Substanzen wird das Produkt durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Die Elution kann   z. B.   mit einem Gemisch von Alkohol, Wasser und Chloroform durchgeführt werden. Wird ein 9, 10-Dihydroderivat aus Isolysergsäure oder aus ihren Derivaten hergestellt, dann bilden sich in jedem Fall zwei stereoisomere Dihydrolysergsäurederivate, da sich am Kohlenstoffatom in Stellung 10 infolge der Hydrierung ein neues Asymmetriezentrum ausbildet. In der Literatur werden diese Derivate mit I und II bezeichnet. Die   Dihydroisolysergsäure-I   oder ihre Derivate können mit Hilfe bekannter Methoden in Dihydrolysergsäure oder ihre Derivate isomerisiert werden. 



   Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) bilden kristallinische Salze, falls sie in öligem oder kristallinischem Zustand mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt werden. Für die Salzbildung können Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw., sowie starke organische Säuren,   z. B. Weinsäure,   Maleinsäure, Äthansulfonsäure usw. verwendet werden. 



   Einer der wesentlichsten Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Dihydrolysergsäuren und Dihydroisolysergsäuren und ihre N-Methylderivate in einer Stufe unmittelbar aus Lysergsäure oder Isolysergsäure herstellen kann. Die Hydrierung der Doppelbindung in Stellung 9,10 und die Bildung der N-Methylderivate ist aus Lysergsäureamid und Isolysergsäureamid durchführbar. Ausserdem können auch die bereits bekannten Verbindungen mit der neuen Methode wirtschaftlicher hergestellt werden, als mit den bekannten Verfahren. Schliesslich ist das neue Verfahren für Durchführung in industriellem Masse geeignet. 



   Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Herstellung von 1-Methyldihydrolysergsäure
In etwa 300 ml flüssigem Ammoniak werden 3 g metallisches Natrium gelöst ; nach Auflösung werden 3,68 g gründlich pulverisierte und getrocknete Lysergsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird   zwischen -30 und -40oC   3 bis 4 h lang gerührt. Der Fortschritt der Hydrierung kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden (an einer Silikagelplatte, unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform : Wasser : Methanol im Verhältnis von 10 : 1 : 5). Das hydrierte Produkt zeigt im ultravioletten Licht keine Fluoreszenz. Nach Beendigung der Reaktion lässt man absolutes Äthanol in einer solchen Menge in das Gemisch fliessen, die zur Entfernung der blauen Farbe der Lösung erforderlich ist ; dann wird eine mit 5 ml absolutem Äther bereitete Lösung von 4,8 g Methyljodid zugetropft.

   Man lässt das Gemisch weitere 10 bis 15 min lang rühren, verdampft sodann im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol angefeuchtet und mit 20 ml Wasser in Lösung gebracht. Der PH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure unter Kühlung zwischen 7 und 8 eingestellt. 



  Man lässt die 1-Methyldihydrolysergsäure im Kühlschrank mehrere Tage lang kristallisieren, filtriert sodann, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuumexsikkator. Fp.   235 C   (unter Zer- 
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Beispiel 2 : Herstellung von 1-Methyldihydroisolysergsäure-I
Man geht auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise vor, verwendet jedoch Isolysergsäure als Ausgangsmaterial. Fp. des   Produktes : 2170C.   Ausbeute 2, 14 g (79%). 



   Beispiel 3 : Herstellung von 1-Methyldihydrolysergsäureamidbimaleinat
2, 6 g metallisches Natrium werden bei einer Temperatur von   unter-40 C   in 300 ml flüssigem Ammoniak gelöst und 2,5 g Lysergsäureamid zugefügt. Nach etwa 4stündigem Rühren wird die blau gefärbte Lösung durch Zugabe von Äthanol entfärbt. Eine Lösung von 1,2 g Methyljodid in 5 ml absolutem Äther wird tropfenweise zugefügt und nach 5 min wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit 50 ml l% iger Natriumthiosulfatlösung und 100 ml Chloroform vermischt. Der PH-Wert der wässerigen Lösung wird mit Salzsäure auf 8 eingestellt, und die organische 

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 Phase nach Schütteln abgetrennt. Schütteln wird mit 5 x 5 ml Chloroform wiederholt.

   Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, sodann zur Trockne eingeengt. Der Trockenrückstand wird in wenig Chloroform gelöst und mit Petroläther ausgefällt. Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt an einer Silikagelsäule chromatographiert ; die Elution wird mit einem Gemisch von Chloroform, Wasser und Äthanol vorgenommen. Nach Einengen des Eluats wird der Trockenrückstand mit alkoholischer Maleinsäure behandelt, um ein Salz herzustellen. Ausbeute 1, 96 g (76%). 
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 in Pyridin).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von ihren Säureadditionssalzen EMI4.2 - wobei R, eine Methylgruppe und R2 eine Hydroxy- oder Aminogruppe bezeichnet-durch die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes einer solchen Verbindung EMI4.3 - wobei R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt-mit metallischem Natrium oder Kalium in EMI4.4 darauffolgende Methylierung des Zwischenproduktes, vorzugsweise mit Methyljodid, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise von Natriumamid oder Natriumalkoholat, dadurch gekennzeichnet, dass man sowohl die Hydrierung wie auch die Methylierung in dem gleichen Reaktionsmedium ohne Abtrennung des hydrierten Produktes durchführt.