DE2613306C2

DE2613306C2 -

Info

Publication number: DE2613306C2
Application number: DE2613306A
Authority: DE
Inventors: Verlan Henry Portage Mich. Us Van Rheenen
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-03-29
Publication date: 1987-08-13
Also published as: PL104354B1; MX3325E; AU1198676A; DK163076A; FR2306985A1; GB1498764A; SE424866B; JPS6028835B2; CH621548A5; BE840477A; FR2306985B1; SE7602349L; HU174651B; ZA761506B; JPS51118758A; DE2613306A1; NL7603568A; CA1069520A

Description

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung eines bicyclischen 3-alpha-Hydroxylactons.

Die Prostaglandine sind eine Gruppe pharmakologisch brauchbarer Cyclopentanderivate mit 20 Kohlenstoffatomen. Zu ihnen gehören zum Beispiel die Verbindungen PGF_3α, PGF_2α, PGF_1α und entsprechende PGE-, PGA-, PGB- und PGF_β-Verbindungen. Jedes dieser Prostaglandine kann als Derivat der Prostansäure betrachtet werden, die folgende Formel und Bezifferung aufweist

Dick ausgezeichnete Linien in obiger Formel und den folgenden Formeln bezeichnen Substituenten oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings (d. h. β-Konfiguration). Gestrichelte Linien bezeichnen Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings (d. h. α-Konfiguration). Werden die Schlangenlinien in den Formeln verwendet, so liegt die Bindung der Substituenten in α- oder β-Konfiguration vor, oder es handelt sich um ein Gemisch aus α- und β-Isomeren.

Die Verbindung PGF_2α zum Beispiel, die der Formel

entspricht, besitzt einen Hydroxyl-Substituenten in den Stellungen C-9, C-11 und C-15, der α-Konfiguration aufweist. Unter C-9, C-11 und C-15 werden die Kohlenstoffatome des Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden, deren Stellung der Stellung des Kohlenstoffatoms gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Die C-15-Alkoholfunktion des obigen PGF_2α hat S-Konfiguration. Hierzu und zu anderen stereochemischen Eigenschaften der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen.

Man kennt Analoge dieser Prostaglandine, die für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostaglandine eingesetzt werden können. Zahlreiche dieser Analogen, die die gleiche Cyclopentan-Ringstruktur wie die verschiedenen Prostaglandine besitzen, zeigen Veränderungen in der C-7-α-Seitenkette oder C-13-β-Seitenkette oder beiden.

3α,5α-Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1a-cyclopentanessig säure-γ-lacton -3-acetat oder -3-phenylbenzoat (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und E. J. Corey et al., 93, 1491 (1971)) ist bekanntlich ein nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung von optisch aktivem PGF_2α und PGE₂. Dieses bicyclische Lacton entspricht der Formel

worin R₁₁ den Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrest bedeutet. Zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen mit veränderter C-12- β-Seitenkette kennt man entsprechende bicyclische Lactone folgender Formel

worin L₁

oder ein Gemisch aus

und

wobei R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methylreste oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R₇

-(CH₂)_k-CH₃, (1) worin k eine Zahl von 2 bis 6 ist, worin T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, wobei nicht mehr als zwei Reste T von Alkylresten verschieden sind und die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, worin T und s die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, odercis-CH=CH₂-CH₂-CH₃, (4)unter der Maßgabe, daß R₇ nur dann bedeutet, wenn R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylreste sind, und

R₁₂ Wasserstoff oder einen Carboxylrest darstellt.

Jede in vorliegender Beschreibung verwendete Formel, die ein Prostaglandin, Prostaglandin-Analogon oder ein Zwischenprodukt dafür darstellt, zeigt die optisch aktive Form der Verbindung. Das so dargestellte optische Isomer besitzt die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe, oder im Fall eines Zwischenprodukts diejenige stereochemische Konfiguration, die ein prostaglandinartiges Produkt mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe liefert.

Jedes Prostaglandin oder Prostaglandin-Analoge (das heißt die prostaglandinartigen Verbindungen) wird nach einem Nomenklatursystem benannt, das jede Stellung des Kohlenstoffgerüsts und die jeweilige Substitution oder strukturelle Veränderung vom entsprechenden Stamm-Prostaglandin in dieser Stellung angibt. Dieses Nomenklatursystem ist in N. A. Nelson, J. of Med. Chem., 17, 911 (1974) beschrieben. Zur Umwandlung der 3-Oxolactone der Formel IV in entsprechende prostaglandin-artige Verbindungen muß man die 3-Oxogruppe der β-Seitenkette der Verbindung III oder IV reduzieren unter Bildung eines 3-Hydroxy-lactons, wobei die 3-Hydroxygruppe die potentielle 15-Hydroxygruppe einer späteren PG-Verbindung ist.

In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, das 3α-Hydroxy-epimere bevorzugt gegenüber dem 3β-Hydroxy-epimeren herzustellen, da diese stereochemische Anordnung bei den späteren Umwandlungen in prostaglandin-artige Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten bleibt. Man erhält somit Verbindungen mit gleicher Konfiguration am C-15 wie PGF_2α der Formel II, und diese Verbindungen zeigen in vielen Fällen die erwünschteren pharmakologischen Eigenschaften. Große Bemühungen wurden daher auf die stereochemische Steuerung der obigen Reduktion gerichtet.

Bei den bekannten Verfahren zur Erzielung einer stereochemischen Steuerung der Reduktion wurden verschiedene organische Reste anstelle der Reste R₁₁ oder R₁₂ in den Verbindungen der Formeln III oder IV zusammen mit bestimmten Reagenzien eingesetzt. Bezüglich der Verwendung des p-Phenylbenzoylrests und von Carbamoylresten wie z. B. p-Phenyl-phenylcarbamoyl- und Phenyl- carbamoylresten anstelle der Reste R₁₁ oder R₁₂ in Kombination mit Reduktionsmitteln wie Lithiumlimonenthexylborhydrid, d. h.

Lithiumthexyl-di-sek-butylborhydrid und Lithium-tri-sek-butyl borhydrid sei auf E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 8616 (1972) verwiesen.

Ferner werden Herstellung und Verwendung von Lithium-tri-sek- butylborhydrid durch H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 94: 7159 (1972) beschrieben. Die Herstellung und Verwendung von Kalium-tri-sek-butylborhydrid beschreibt C. A. Brown, J. Am. Chem. Soc., 95, 4101 (1973).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines als Zwischenprodukt zur Herstellung prostaglandin-artiger Verbindungen geeigneten, bicyclischen 3α-Hydroxy-lactons der allgemeinen Formel

worin L₁ und R₇ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁₃ eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R₁ und R₂, die für jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, durch stereoselektive Reduktion eines bicyclischen 3-Oxo-lactons der allgemeinen Formel worin L₁, R₇ und R₁₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Tri-sek.-butylborhydrid bereitzustellen, welches im technischen Maßstab durchführbar ist und gegenüber dem bekannten Corey-Verfahren eine verbesserte Stereoselektivität im Hinblick auf das gewünschte 3S-Produkt ergibt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man als Tri-sek.-butylborhydrid Kalium-tri-sek.-butylborhydrid verwendet und die Reduktion bei Temperaturen von -78 bis -120°C in einer Mischung aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran und in einer Stickstoffatmosphäre durchführt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Gruppen R₁₃ sind der Phenylcarbamoylrest

und der p-Tolylcarbamoylrest

Weitere bevorzugte Gruppen R₁₃ sind solche, in denen einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff und der andere den Methyl- oder Methoxyrest oder Chlor bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in überraschender Weise stärker stereoselektiv als bisher bekannte Verfahren.

Um die verbesserte Stereoselektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem aus J. Am. Chem. Soc. 94 (1972), S. 8616 bis 8618 bekannten Verfahren zu erläutern, wurde 3α-Phenylcarbamoyloxy-5α-hydroxy-2β-[3(S)-3-hydroxy-trans- 1-octenyl]-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton bei -105 bis -110°C aus 3a-Phenylcarbamoyloxy-5α-hydroxy-2β-(3-oxo-trans- 1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton hergestellt, und zwar einmal unter Verwendung von Kalium-tri-sek-butylborhydrid (erfindungsgemäßes Verfahren) und zum anderen unter Verwendung von Lithium-limonen-thexyl-borhydrid (Corey-Verfahren).

In beiden Verfahren entsteht neben dem gewünschten (3S)-Produkt als Nebenprodukt das (3R)-Produkt. Das Verhältnis des gewünschten (3S)-Produktes zum (3R)-Nebenprodukt lag für die beiden Verfahren bei:

erfindungsgemäßes Verfahren:8,01 : 1 Corey-Verfahren:4,85 : 1

Die vorstehenden Verhältniszahlen zeigen die wesentlich bessere Stereoselektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem bekannten Corey-Verfahren.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren überraschenderweise bei großen Ansätzen oder technischer Produktion der Endprodukte vorteilhaft, da das Reduktionsmittel einfach, direkt und billig hergestellt werden kann, die zur Erzielung optimaler Stereoselektivität benötigten Reaktionsbedingungen weniger streng sind als bei bisherigen Verfahren und das Verfahren die Kristallisierung von im wesentlichen reinen 2,3,4,5,6-Pentanor-PGF_1α-Verbindungen unter Ausschluß von 15b-Hydroxy-Epimer erlaubt, so daß die chromatographische Trennung der C-15-Epimerengemische der PG-Produkte umgangen werden kann.

Das folgende Schema zeigt die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Weiterverarbeitung des erfindungsgemäß erhaltenen Zwischenproduktes der Formel V.

Schema

Im Schema besitzen L₁, R₇ und R₁₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen, M bezeichnet Kalium, Natrium oder Lithium.

Die Verbindung der Formel XI ist bekannt oder kann leicht nach bekannten Methoden dargestellt werden. Aus der Verbindung XI erhält man die Verbindung VI durch Ersatz des Wasserstoffatoms der 3-Hydroxylgruppe am Cyclopentanring durch eine Gruppe R₁₃. Ist R₁₃ ein Phenyl- oder substituierter Phenylcarbamoylrest, so verwendet man das entsprechende Phenyl- oder substituierte Phenylisocyanat der Formel

worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 25°C durchgeführt. Man arbeitet zweckmäßig in Pyridin als Verdünnungsmittel oder in einem Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, das eine katalytische Menge Pyridin enthält. Auch andere pyridin-artige Basen können verwendet werden, wie zum Beispiel die Picoline oder Lutidine. Auch stärkere tertiäre Aminbasen (zum Beispiel Triäthylamin) sind brauchbar. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird jedoch Pyridin allein als Verdünnungsmittel eingesetzt.

Nach beendeter Umsetzung werden Nebenprodukte, z. B. N,N′-Diphenylharnstoff oder ein entsprechend substituierter Phenylharnstoff, vom Produkt VI durch Kristallisation abgetrennt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch diese Reinigung durch Kristallisieren unterlassen und das rohe Reaktionsprodukt in die folgenden Verfahrensstufen eingeführt.

Ist R₁₃ ein Diphenylcarbamoylrest, so stellt man die Verbindung VI aus der Verbindung XI unter Verwendung von Diphenylcarbamoylchlorid oder eines substituierten Diphenylcarbamoylchlorids der Formel

worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dar. Die Reaktion erfolgt bei Zusatz von 1 Äquivalent Natriumhydrid zu obigem Gemisch. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zugabe einer organischen Säure, zum Beispiel Essigsäure, zerstört. Die reine Verbindung kann gegebenenfalls in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Verbindung V wird aus der Verbindung VI durch die erfindungsgemäße, stark stereoselektive Reduktion erhalten. Diese Reduktion wird bei niedrigen Temperaturen von -78 bis -120°C vorgenommen, um hohe Selektivität sicherzustellen. Besonders bevorzugt werden Temperaturen von etwa -110°C. Das Verdünnungsmittel für diese Reduktion besteht vorzugsweise aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran im Verhältnis 3 : 1. Auch andere Mengenverhältnisse sind in diesem Verdünnungsmittelgemisch möglich, jedoch verhindert der Gefrierpunkt des Tetrahydrofurans von -65°C dessen ausschließliche Verwendung. Die Anwesenheit von zur Sicherstellung der Lösung der Reaktionsteilnehmer ausreichenden Mengen Tetrahydrofuran ist erwünscht.

Eine weitere Bedingung für diese Reduktion sind die folgenden Stufen vor der Extraktion des Borans (aus der Verbindung der Formel XIV) besteht darin, daß alle Reaktionsteilnehmer sauerstofffrei gemacht werden, indem man Stickstoff hindurchleitet. Dies ist nötig, um eine Zerstörung des bei der Reduktion der Verbindung VI entstandenen Tri-sek.-butylborans zu verhüten.

Die Reduktion erfolgt dann durch Zusatz von Kalium-tri-sek.- butylborhydrid. Vorzugsweise verwendet man 1,2 bis 1,4 Moläquivalente Kalium-tri-sek.-butylborhydrid pro Moläquivalent der Verbindung VI.

Das Kalium-tri-sek.-butylborhydrid wird aus Tri-sek.-butylboran durch Umsetzung mit Kaliumhydrid erhalten. Man arbeitet nach bekannten Verfahren zur Umsetzung von Kaliumhydrid mit Trialkylboran, s. z. B. C. A. Brown, loc. cit. Das Tri-sek.- butylboran kann nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden. Gemäß einem bevorzugten Verfahren erhält man es durch Umsetzung von Diboran mit 2-Buten.

Bei der Weiterverarbeitung des erfindungsgemäß erhaltenen Zwischenproduktes der Formel V wird dann durch Öffnung des Lactonringes die Verbindung der Formel XIV erzeugt.

Zu diesem Zweck verwendet man in an sich bekannter Weise zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in wäßriger Lösung.

Die obige, die Verbindung XIV enthaltende Lösung enthält ferner das bei der Reduktion der Verbindung VI entstandene Tri-sek.-butylboran. Vorzugsweise wird das Tri-sek.- butylboran von der Verbindung XIV abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit Diäthyläther, und das dabei gewonnene Tri-sek.-butylboran kann dann auf vorstehende Weise mit Kaliumhydrid umgesetzt werden, wobei das zur Reduktion der Verbindung VI zu V brauchbare Kalium-tri-sek.-butylborhydrid regeneriert wird.

Die Verbindung der Formel XV wird aus der Verbindung XIV durch Hydrolyse der Gruppe R₁₃ hergestellt. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Zusatz von Lithium-, Kalium- oder vorzugsweise Natriumhydroxid unter Erwärmen. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 24 Std. bei einer Reaktionstemperatur von etwa 85°C beendet, wobei auch höhere Temperaturen zwecks Verkürzung der Reaktionszeit verwendet werden können.

Die Verbindung XVI wird dann aus der Verbindung XV hergestellt, indem man unerwünschte organische Nebenprodukte absondert, dann ansäuert und kristallisiert. Die Extraktion der unerwünschten organischen Nebenprodukte erfolgt, indem man zunächst den pH-Wert der die Verbindung XV enthaltenden Lösung mit einer Mineralsäure, zum Beispiel Phosphorsäure, auf etwa 9,0 einstellt. Die Extraktion des so erhaltenen Gemischs erfolgt mit einem organischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt enthält die unerwünschten organischen Nebenprodukte und wird daher verworfen. Dann erfolgt das Ansäuern durch vorsichtiges Abkühlen der wäßrigen Phase (0 bis 5°C) und Ansäuern mit weiterer Mineralsäure auf pH 4. Sodann kann man die Verbindung XVI durch Extraktion, zum Beispiel mit Äthylacetat, und Kristallisation nach konventionellen Methoden isolieren.

Auf obige Weise erhält man die Verbindung XVI in kristalliner Form, die das entsprechende 15β-Hydroxy-epimere von XVI praktisch ausschließt. Das obige Verfahren erübrigt daher eine chromatographische Trennung der 15α- und 15β-Hydroxy- epimeren, die bei der Reduktion der Verbindung VI zur Verbindung V entstehen.

Die Verbindung der Formel XVII ist bekanntlich ein sehr nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener PGF-, PGE-, PGA- und PGB-Verbindungen. Zum Beispiel kann man die Verbindung XVI in bekannter Weise in das Lacton XVII überführen, und dieses stellt das sehr nützliche Zwischenprodukt zur Herstellung der genannten prostaglandin-artigen Verbindungen dar.

In dem folgenden Beispiel wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer-Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.

Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-600 oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktapparat nach Fisher-Johns bestimmt.

Beispiel

2,3,4,5,6-Pentanor-PGF_1α aus 3α,5α-Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans- 1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-q-lacton mit dem Phenylcarbamoylrest als R₁₃ (Formel XVI:

A. 3,97 g 3α,5α-Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1α- cyclopentanessigsäure-γ-lacton werden in 6 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur resultierenden Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g Phenylisocyanat und 6 ml trockenem Pyridin, die auf 0°C abgekühlt ist, zugegeben. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 30 Min. bei 0°C gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bis man gemäß Dünnschichtchromatogramm (Äthylacetat) in Hexangemisch 1 : 1) das Ende der Reaktion feststellt. Die Umsetzung ist nach etwa 18 Std. beendet, wobei man das Phenylurethanderivat des Ausgangslactons erhält.

Die reine Verbindung kann gegebenenfalls isoliert werden, indem man 10 bis 15 Volumina Wasser zum Reaktionsgemisch zugibt und dann mit 45 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden einmal mit Wasser und zweimal mit 1molarer wäßriger Phosphorsäurelösung gewaschen. Schließlich wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 35°C zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in Benzol gelöst und die Lösung wird auf etwa 5°C abgekühlt, wobei man diese Temperatur 1 Std. lang beibehält. Dabei entsteht ein Niederschlag aus Diphenylharnstoff, der abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen wird. Die organische Phase wird dann im Vakuum eingeengt, wobei man 6,05 g des Phenylurethanderivats des Ausgangslactons erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol ergibt dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 92 bis 94°C, NMR-Absorption in Deuterochloroform bei 5,1, 6,15, 6,7 und 7,3δ. Auch charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 1695, 1730 und 1770 cm^-1 beobachtet.

B. Unter Ausschluß von Feuchtigkeit werden 6,0 g des Reaktionsproduktes gemäß Teil A in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml trockenem Diäthyläther verdünnt. Sauerstoff wird aus der Lösung ausgeschlossen, indem man mehrere Minuten lang Stickstoff durch die Lösung leitet. Diese Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre auf -110°C abgekühlt, wobei man zunächst in einem 95%igen Äthanolbad mit Trockeneis auf -78°C abkühlt und dann durch periodischen Zusatz von flüssigem Stickstoff, derart, daß die Reaktionstemperatur aufrechterhalten wird, auf -110°C weiterkühlt. Zu dieser gekühlten Lösung werden sodann 54,8 ml 0,5-m-Kalium-tri-sek-butylborhydrid in Tetrahydrofuran, mit trockenem Diäthyläther auf 100 ml aufgefüllt, zugesetzt. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 2 bis 3 Stunden. Der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat und Hexangemisch 7 : 3) verfolgt. Die Zugabe von Kalium-tri-sek-butylborhydrid-Lösung wird beendet, sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Die Reaktion wird dann durch Zusatz von 10 ml sauerstofffreiem Methanol und 25 ml sauerstofffreiem Wasser abgestoppt. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf 10 bis 20°C erwärmen. Das dabei entstandene Lacton V wird ohne Reinigung in den folgenden Verfahrensstufen weiterverwendet. Es enthält das gewünschte 3(S)-3-Hydroxy-lacton und das 3(R)-3-Hydroxy- lacton im Verhältnis 8,01 : 1. UV-Spektrum (Äthanol) g _max 254; Dünnschichtchromatographie (70% Äthanol, 30% Hexangemisch): SM = 0,55 R_e, Pdt = 0,40. Das NMR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen (in CDCl₃) bei 7,368 (m) [6H], 5,6 ( ϕ ) [2H], 4,8-5,15 (m) [2H] und 0,9 (m) [3H]δ.

C. Zum Reaktionsprodukt gemäß Abschnitt B werden unter Rühren 9 ml sauerstofffreie 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt.

D. Dann wird Tri-sek-butylboran aus dem Reaktionsgemisch gemäß Teil C extrahiert, indem man 25 ml sauerstofffreies Wasser zugibt, schüttelt und dann die untere wäßrige Phase absondert. Die organische Phase wird einmal mit einer partiell gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, die dann dem wäßrigen Extrakt zugesetzt wird. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Diäthyläther extrahiert. Dabei entstehen drei Phasen: eine wäßrige Phase, eine Tetrahydrofuran-haltige Phase und die Ätherphase. Die Ätherphase wird mit der vorstehend erhaltenen organischen Phase vereinigt und diese vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter sauerstofffreien Bedingungen zu einem Öl eingeengt. Dieses besteht im wesentlichen aus Tri-sek-butylboran, das etwas durch Diphenylharnstoff verunreinigt ist.

E. Die bei der Extraktion gemäß Teil D erhaltene organische und Tetrahydrofuranphase werden zu 4,2 g Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Std. auf 85°C erwärmt, wobei die 11-Phenylurethan-Gruppe hydrolysiert. Der Fortschritt dieser Reaktion wird zweckmäßig durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das resultierende Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2molarer Phosphorsäure auf 9,0 eingestellt. Dann wird das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und vorsichtig auf pH 4 angesäuert. Die resultierende saure Lösung wird dann mit festem Natriumchlorid gesättigt. Diese gesättigte wäßrige Lösung wird sodann mit 400 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, um unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Die resultierende organische Phase wird abgekühlt und mit Benzol versetzt, bis das Gemisch trübe wird. Dieses organische Gemisch wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bei 30°C im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Während dieses Vorgangs kristallisiert die Verbindung XIV aus. Man gibt Äthylacetat bis zu einem Volumen von 20 bis 30 ml zu und das Äthylacetatgemisch wird dann 2 Std. auf 0°C abgekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Dann wird vom Äthylacetat abfiltriert und der Rückstand wird mit kaltem Äthylacetat gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, dabei erhält man 3,13 g der reinen Verbindung der Formel XVI.

Präparat Umsetzung des Tri-sek-butylborans zum Kalium-tri- sek-butylborhydrid

Tri-sek-butylboran (siehe Beispiel, Abschnitt D) wird in 100 ml sauerstofffreiem Hexangemisch gelöst. Der in diesem Gemisch vorhandene Diphenylharnstoff, der im Hexangemisch unlöslich ist, wird abgesondert. Das Lösungsmittel wird in Stickstoffatmosphäre im Vakuum eingeengt, wobei man das Tri- sek-butylboran erhält.

1,5 g 57%ige Kaliumhydridsuspension in Mineralöl werden in 25 ml trockenem sauerstofffreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die resultierende Aufschlämmung wird in Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Dann werden 1,575 g Tri-sek-butylboran in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Min. zugetropft.

Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Std. gerührt. Dann wird das Rühren abgestellt, wobei sich der feinteilige Feststoff über Nacht absetzt. Das resultierende Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre über einen feinen Sinterglasfilter filtriert, wobei man eine klare, hellgelbe Lösung der Titelverbindung erhält.

Claims

Verfahren zur allgemeinen Herstellung eines bicyclischen 3-alpha-Hydroxylactons der allgemeinen Formel worin L₁ oder ein Gemisch aus und wobei R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff Methylreste oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R₇
- -(CH₂)_k-CH₃, (1) worin k eine Zahl von 2 bis 6 ist, worin T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, wobei nicht mehr als zwei Reste T von Alkylresten verschieden sind und die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, worin T und s die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, odercis-CH=CH₂-CH₂-CH₃, (4)unter der Maßgabe, daß R₇ nur dann bedeutet, wenn R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylreste sind, und
R₁₃ eine Gruppe der allgemeinen Formel
- worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R₁ und R₂, die für jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
darstellt, durch stereoselektive Reduktion eines bicyclischen 3-Oxo-lactons der allgemeinen Formel worin L₁, R₇ und R₁₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Tri-sek.-butylborhydrid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tri-sek.-butylborhydrid Kalium-tri- sek.-butylborhydrid verwendet und die Reduktion bei Temperaturen von -78 bis -120°C in einer Mischung aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran und in einer Stickstoffatmosphäre durchführt.