PL104354B1 - Sposob wytwarzania pochodnych gamma-laktonu kwasu 5alfa-hydroksy-2beta-/3-hydroksy-trans-1-oktenylo-/-1 alfa-cyktopentanooctowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 7-laktonu kwasu 5a-hydroksy-2/?- -(3-hydroksy- trans- l-oktenylo)-la-cyklopentano- octowego. Zwiazki te stanowia substancje przej¬ sciowe w procesie wytwarzania prostaglandyn i ich analogów.

Znane jest [E. j. Corey i in. J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) oraz J. Am. Chem. Soc, 93, 1941 (1971)] zastosowanie 3-octanu lub 3-fenylobenzo- esanu /-laktonu kwasu 3a,5a-dwuhydroksy-2^-(3- -keto- trans- 1- oktenylo)-l«-cyklopentanooctowe- go jako produktu przejsciowego w syntezie optycz¬ nie czynnych PGF^a i PGE2. Lakton ten przedsta¬ wia wzór 1, w którym Ru oznacza grupe acetylo- wa albo p-fenylobenzoilowa. Grube linie ciagle we wzorze 1 i w dalszych wzorach oznaczaja po¬ lozenie podstawników nad plaszczyzna pierscienia cyklopentanowego (konfiguracja 1/?). Linie przery¬ wane oznaczaja polozenie podstawników ponizej plaszczyzny pierscienia cyklopentanowego (konfi¬ guracja a).

W przypadku, gdy chcemy otrzymac analogi prostaglandyny, wykazujace zmiany w lancuchu bocznym C-12/? stosuje sie znane odpowiednie dwupierscieniowe laktony o wzorze 2, w którym Lt oznacza grupe o wzorze 3 albo grupe o wzon rze 4 lub tez mieszanine grup o wzorach 3 i 4, w których R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy lub atom fluoru i sa takie same lub rózne, z tym ze jeden z rodników R9 lub R4 ozna- ia cza atom fluoru tylko wtedy, kiedy drugi oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R7 oznacza: 1. Grupe -(CH2)k-CH3, w której k oznacza licz¬ be calkowita 2—6. 2. Grupe o wzorze 5, w którym T oznacza atom chloru, fluoru, rodnik trójfluorometylowy, rodnik alkilowy, zawierajacy 1—3 atomów wegla, albo grupe alkoksylowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla, a s oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3 £ tym, ze nie wiecej niz dwie grupy T sa rózne od rodnika alkilowego, przy czym rózne T moga byc te same lub rózne. 3. Grupe o wzorze 6, w którym T i s maja wy¬ zej podane znaczenie. 4. Cis-CH=CH-CH2-CH3, z tym, ze R7 oznacza grupe o wzorze 5 tylko wtedy, gdy R3 i B^ ozna¬ czaja atom wodoru albo rodnik metylowy i sa takie same lub rózne, a R12 oznacza atom wodoru albo grupe karboksyacylowa.

Kazdy z wyzej podanych wzorów przedstawia optycznie czynna postac zwiazku, a kazdy z wy¬ zej przedstawionych izomerów ma taka konfigu¬ racje stereochemiczna, która pozwala na wytwo¬ rzenie odpowiedniego produktu typu prostaglan- dyny o takiej samej wzglednej konfiguracji ste¬ reochemicznej, jak odpowiednia prostaglandyna otrzymana z tkanek ssaków.

Aby przeprowadzic 3-ketolakton o wzorze 1 lub 2 w odpowiedni zwiazek typu prostaglandyny (to jest prostaglandyny albo analogu prostaglandyny) 104 354104 354 3 grupa 3-keto w lancuchu bocznym zwiazku o wzo¬ rze 1 lub 2 musi byc zredukowana do grupy 3-hy- droksylowej, bedacej potencjalna grupa 15-hy- droksylowa koncowego zwiazku typu PG. W wie¬ lu przypadkach bardziej pozadane jest otrzymanie • epimeru 3a-hydroksylowego niz 3i^-hydroksylowe- go, poniewaz ta cecha stereochemiczna zostaje za¬ chowana w dalszych przemianach do zwiazku ty¬ pu prostaglandyny za pomoca znanych metod.

Stosujac jako substancje wyjsciowa epimer 3a-hy- 10 droksylowy otrzymuje sie prostaglandyny, w któ¬ rych konfiguracja na weglu Cl5 jest identyczna, jak w PGFga, a te wlasnie zwiazki wykazuja w wielu przypadkach korzystniejsze cechy farma¬ kologiczne. W zwiazku z tym wiele wysilku czyni 15 sie w kierunku uzyskania stereochemicznej kon¬ troli opisanej powyzej redukcji.

W znanych metodach, zapewniajacych stereo¬ chemiczna kontrole redukcji, stosowano wiele podstawników organicznych, omawianych jako grupa Rn lub Ri2 w zwiazkach o wzorze 1 lub 2, stosujac przy tym rózne srodki redukujace.

Mozliwosc zastosowania grupy p-fenylobenzoilo- wej albo karbamoilowej, takiej jak grupa p-feny- 25 lofeinyloikarbamoiLcwa i feji^lokairbaimcilotwai za¬ miast Rlt lub R12, przy jednoczesnym uzyciu ta¬ kich srodków redukujacych, jak borowodorek lito- wo-ilimonenowo-teksy Iowy, to jest zwiazek o wzo¬ rze 7, borowodorek litowo-teksylowo-II.rz.-butylo- io wy oraz borowodorek litowo-trój-II.rz.-butylowy omówiono w artykule E. J. Corey'a in. J. Chem.

Soc, 94, 8616 (1972).

Sposób otrzymywania i zastosowanie borowo¬ dorku litowo-trój-II.rz.-butylowego opisali H. C. 95 Brown i in. w J. Am. Chem. Soc, 94, 7159 (1972).

Podobnie omówienie otrzymywania i zastosowa¬ nia borowodorku potasowo trój-II.rz.-butylowego zostalo podane przez C. A. Browna w J. Am.

Chem. Soc, 95, 4101 (1973), jednak zastosowanie 40 tego zwiazku w procesie redukcji 3-ketolaktonów do 3a-hydroksylaktonów nie bylo dotad znane. * Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne y-laktonu kwasu 5a-hydroksy-2/?-(3-keto- -trans- 1- oktenylo)- la- cyklopentanooctowego 45 o ogólnym wzorze 8, w którym R13 oznacza grupe kierujaca o wzorze 9, w którym B* i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, ) chloru, fluoru, bromu, rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla lub rodniki alkoksylowe o 1—3 s§ atomach wegla albo R18 oznacza grupe kierujaca o wzorze 10, w którym Rx i R2 w kazdym z piers-, cieni fenylowych sa takie same lub rózne i maja wyzej podane znaczenie.

Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 55 pochodna y-laktonu kwasu 5«-hydroksy-2/?-{3-keto- -trans^l-oktenylo)-la-cyklopentanooctowego o ogól-, nym wzorze 11, w którym Rlt ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji za pomoca boro¬ wodorku potasowo-trójalkilowego o wzorze 12, 60 w którym m oznacza liczbe zero, 1, 2 lub 3, w temperaturze od —80°C do —120°C, w srodo¬ wisku nieprotonowego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie zawierajacego czterowodorofuran i w atmosferze beztlenowej, przy czym dodawanie 65 srodka redukujacego do srodowiska reakcji pro¬ wadzi sie powoli.

Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 8 na duza skale, przy czym redukcja grupy 3-keto do grupy 3-hydro- ksylowej ma charakter wysoce stereoselektywny.

Szczególnie korzystna grupa kierujaca R1S jest grupa fenylokarbamoilowa o wzorze 13 oraz gru¬ pa p-tolilokarbamoilowa o wzorze 14. Innymi ko¬ rzystnymi grupami kierujacymi sa takie grupy, w których jeden z podstawników Rt lub R2 ozna¬ cza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik mety¬ lowy, metoksylowy lub atom chloru.

W sposobie wedlug wynalazku jako szczególnie korzystny srodek redukujacy stosuje sie borowo¬ dorek potasowo-trójalkilowy o wzorze 12, w któ¬ rym m oznacza liczbe 0, to znaczy borowodorek potasowo-trój-Il.rzed-butylowy.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze sposobem wed¬ lug wynalazku wytwarza sie pochodne lakto- nów a z o wiele wieksza stereoselektywnoscia niz sposobami znanymi, w zwiazku z czym stosunek ilosci pochodnych laktonów a do ilosci pochod¬ nych laktonów fi wzrasta w sposób zaskakujacy.

Ponadto sposób wedlug wynalazku jest szcze¬ gólnie korzystny w przypadku produkcji na duza skale i produkcji przemyslowej zwiazków typu prostaglandyn dzieki temu ze: 1) zastosowanie grup kierujacych R18 eliminuje koniecznosc, stosowania innych grup kierujacych np. grupy p-fenylofenylokarbamoilowej, prowa¬ dzacych do powstawania produktów ubocznych o dzialaniu rakotwórczym lub podejrzanych o ta¬ kie dzialanie; 2) stosowany czynnik redukujacy otrzymuje sie w sposób prosty, bezposredni i ekonomiczny; 3) warunki reakcji, konieczne do uzyskania optymalnej stereoselektywnosci sa mniej ostre niz te, które stosowano poprzednio.

Reakcje redukcji prowadzi sie w niskich tem¬ peraturach, od —80°C do —120°C, korzystnie w temperaturze —110°C, w celu osiagniecia wy¬ sokiej stereoselektywnosci.

Korzystnym rozpuszczalnikiem w powyzszej re¬ dukcji jest mieszanina eteru dwuetylowego i czterowodorofuranu w stosunku 3:1. Korzystne sa równiez inne proporcje mieszaniny rozpuszczali ników. Temperatura krzepniecia czterowodorofu- ranu (—65°C) uniemozliwia jego wylaczne stoso¬ wanie, jednak dostateczna ilosc czterowodorofu- ranu w mieszaninie jest pozadana w celu zapew¬ nienia rozpuszczalnosci reagentów.

Przed przeprowadzeniem redukcji konieczne jest odtlenienie wszystkich reagentów przez prze¬ puszczenie przez nie azotu, aby uniknac rozkladu boranu trójalkilowego powstajacego w wyniku redukcji zwiazku o wzorze 11. Redukcje prowa¬ dzi sie stosujac korzystnie 1,2—1,4 równowazni¬ ków molowych borowodorku potasowo-trójalkilo¬ wego na 1 równowaznik molowy zwiazku o wzo¬ rze 11.

Borowodorki potasowo-trójalkilowe o wzorze 12 otrzymuje sie w znany sposób z odpowiednich trójalkiloboranów o wzorze 15, w którym m ma5 wyzej podane znaczenie, na drodze reakcji tych boranów z wodorkiem potasowym.

Zwiazek o wzorze 11 wytwarza sie zastepujac atom wodoru w grupie 3-hydroksylowej pierscie¬ nia cyklopentanowego znanego zwiazku o wzorze 3 16, w którym Lt i R7 maja wyzej podane znacze¬ nie, grupa kierujaca o wzorze Rlf. W przypadku, gdy Rn oznacza rodnik fenylokarbampilowy albo podstawiony rodnik fenylokarbamoilowy, stosuje sie odpowiedni izocyjanian fenylu, albo izocyja- u nian fenylu o podstawionym pierscieniu fenolo¬ wym, to jest zwiazek o wzorze 17, w którym Ri i Rt maja wyzej podane znaczenie.

Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0—25°C, w pirydynie albo w takim rozpusz- 13 czalniku, jak czterowódorofuran zawierajacy ka¬ talityczna ilosc pirydyny, Alternatywnie mozna stosowac zasady typu pirydyny takie, jak pikoli- ny i latydyny. Podobnie uzytecznie sa mocniejsze zasady typu trzeciorzedowych amin np. trójetylo^ ^ amina* jednak szczególnie korzystnie stosuje sie jako rozpuszczalnik pirydyne. Po zakp^czeniu re¬ akcji produkty ubocze takie, jak NiN^dwufeny- lomocznik albo odpowiedni podstawiony fenylo- mocznik oddziela sie od produktu o wzprze 11 » przez krystalizacje. Szczególnie korzystna metoda "jest jednak pominiecie krystalizacji i uzycie su¬ rowego produktu w reakcji redukcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku.

W przypadku, gdy RM oznacza grupe dwuferiy- 10 lokarbamoilowa, zwiazek o wzorze 11 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 16 z zastosowaniem od¬ powiedniego chlorku dwufenylokarbamoilu lub chlorku dwufenylokarbamoilu o podstawionych pierscieniach fenylowych, to jest ze zwiazków M o wzorze 18, w którym Rx i Rj maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Reakcja nastepuje po dodaniu do powyzszej mieszaniny 1 równowaznika wodorku sodu. Po zakonczeniu reakcji rozklada sie nad¬ miar wodorku sodu przez dodanie kwasu orga- ^ nicznego, np. kwasu octowego. Czysty produkt wydziela sie w znany sposób z mieszaniny reak¬ cyjnej.

Wynalazek ilustruje ponizszy przyklad.

Widma w podczerwieni zapisywano za pomoca, spektrometru Perkin-Elmer-Mddel 421, stosujac warstewke badanego zwiazku..

Widma NMR zapisano za pomoca spektrometrów Varian A-60, A-60D lub T-60 w roztworach deu- terochloroformowych, stosujac czterometylosilan jako wzorzec wewnetrzny.

. Uklad rozpuszczalnikowy A-IX, stosowany. w chromatografii cienkowarstwowej, sporzadzano z octanu etylu — kwasu octowego — 2,2,4-trójmer tylopentanu — wody (90 : 20 : 50 :100) wedlug M. Hamberga i B. Samuelsona, J. Biol. Chem., " 241, 257 (1966). Skellysolve-B (SSB) stanowi mie¬ szanine izomerów heksanu.

Temperatury topnienia oznaczano w aparacie Fishera-Johnsa.

M Przyklad I. A. y-lakton kwasu 3a,5a-dwuhy- droksy- A?-(3-keto- trans- 1-oktenylo)- la-cyklo- pentanooctowego (3,97 g) rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnej pirydyny. Do roztworu wkrapla sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu roztwór 19 8 2,14 g fenykrizocyjanianu i 0 nil bezwodnej piryt dyny, ochlodzonej do temperatury 0°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewa mieszajac do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuuje do zakonczenia reakcji. Zakonczenie reakcji stwierdza: sie metoda chromatografii cienkowarstwowej (octan etylu w Skellysolvie Bj 1 :1). Reakcja przebiega do kon¬ ca w ciagu okolo 18 godzin, przy czym otrzymuje sie pochodna fenylouretanowa wyjsciowego lak- tonu. ... . • ¦ Czysty produkt otrzymuje sie dodajac do mie¬ szaniny reakcyjnej, 10^-15 objetosci wody, a na¬ stepnie ekstrahujac mieszanine 45 ml octanu ety¬ lu. Polaczone warstwy octanu -etylu przemywa sie jednokrotnie woda, a nastepnie dwukrotnie > Im roztworem wodnym kwasu fosforowego. Warstwe organiczna przemywa sie woda,, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C, otrzymujac olej.

Olej rozpuszcza sie w benzenie i chlodzi do tem¬ peratury okolo 5°C, utrzymujac te temperature w ciagu 1 godziny. Powstaly osad dwufenylomocz- nika odsacza sie,: a nastepnie przemowa zimnym benzenem. Warstwe organiczna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,05 g p-laktonu kwasu .3a-fenylokarbamoilok£y-5 droksy- 2^-(3-keto- trans- 1-oktenylo)- la-cyklo- pentanooctowego. Po krystalizacji z metanolu pro¬ dukt ten ma tem^rature topnienia 92—94°C.

Absorpcja NMR w deuterochloroformie wystep puje przy 5,1, 6,15, 6,7 i 7,3 <5. Charakterystyczna, absorpcje w podczerwieai obserwowano przy 1695, 1730 i 1770cm-i. , >Vt B. 6,0 g produktu reakcji otrzymanego w ezes-i ci A rozpuszcza sie bez dostepu wilgoci w 25 ml bezwodnego czterowodorofuranu, a otrzymana mieszanine rozciencza 120 ml bezwodnego eteru etylowego. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie w ciagu kilku minut strumien azotu w celu usuniecia tlenu. Roztwór utrzymany w atmosferze azotu ochladza sie do temperatury —110°C w lazni z 95% etanolu, ochlodzonej za pomoca suchego lo¬ du najpierw do temperatury —78°C, a nastepnie do temperatury —110°C, przy czym dla utrzyma¬ nia odpowiedniej temperatury reakcji stosuje sie okresowe dodawanie cieklego azotu.

Do ochlodzonego roztworu dodaje sie 54,8 ml 0,5 m roztworu borowodorku potasowo-trój-ILrzed- -butylowego w czterowodorofuranie rozcienczonym do objetosci 100 ml przez dodatek bezwodnego eteru etylowego. Dodawanie prowadzi sie droga wkraplania w ciagu 2—3 godzin. Postep reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej (petan etylu i Skellysolve B; 7:3) i dodawa¬ nie borowodorku trój-II.rzed-butylo-potasowego przerywa sie po przereagowaniu substancji wyj¬ sciowej. Reakcje konczy sie przez dodanie 10 ml odtlenionego metanolu i 25 ml odtlenionej wody.

Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do tempe¬ ratury 10-20°C, otrzymujac y-lakton kwasu 3a-fe- nylokarbamoilpksy- 5a-hydroksy- 2/?-(3-hydroksy- -trans->|-oktenylo)-la-cyklopentanooctowego.

Przyklad II. Dla porównania stereoselektyw- nosci procesu redukcji y-laktonu kwasu 3a-fenylo-104 354 karbamoiloksy- 5a-hydroksy- ^-(3-keto- tfans-1- -oktenylo)-la-cyklopentanooctowego do y-laktonu kwasu 3a-fenylokarbamoiloksy^5a-hydroksy-AM5- -keto- trans- 1- oktenylo)- la- cyklopentanoocto- wego, prowadzonego sposobem wedlug wynalazku oraz analogicznego procesu, prowadzonego metoda podana przez Corey'a i in. w J. Am. Chem. Soc, 94, 8616 (1972) poddaje sie 3-ketolakton redukcji za pomoca odpowiedniego borowodorku potasowo- -trój-II.rzed.-butylowego i borowodorku litowo-li- monenowo-teksylowego o wzorze 7. W obu proce¬ sach jako produkt uboczny powstaje epimer 3^-hydroksylowy, a porównanie stereoselektyw- nosci redukcji prowadzi sie porównujac stosunek ilosci korzystnego epimeru 3a-hydroksylowego do niekorzystnego epimeru 3^-hydroksylowego (obec¬ nosc tego epimeru obniza wydajnosc procesu wy¬ twarzania prostaglandyn i prowadzi do powstania zwiazków typu PG o obnizonej wartosci terapeu¬ tycznej), w temperaturach —77°C, —110°C i —120°C.

Proces prowadzi sie w warunkach zasadniczo izotermicznych, sprawdzajac stalosc temperatury za pomoca termopary z odczytem cyfrowym, przy czym wartosc stosunku ilosci epimerów mierzy sie metoda chromatografii cieczowej z dokladnoscia + 1%. Wyniki porównania przedstawia tablica. 8 1 Ri wzor 10 o c=c / H R"0' H ^C-(CH2),-CH3 O wzor 11 K0 BQ H KH (CHjm-CH3 (CH2)m+1-CH, wzor 12104 354 0 II -C-NH wzór 13 o -C-NH^Q^CH3 wzór 14 /^(CH2)m-CH3 B hCH V (CH2)m+i—CH3/3 wzór 15 O CWH HO' /"S - C - R, ¦ I O L. wzór 16 O-ON- / wzór 17 R, R< N-Ct .0 Cl r; wzór 18

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe T Sposób wedlug wynalazku Metoda Corey'a ablic a —77°C 5,85 :1 4,20 :1 —110°C 8,80 :1 5,53 :1 —120°C 10,62:1 6,58:1 10 13 20 25 Sposób wytwarzania pochodnych y-laktonu kwa¬ su 5a-hydroksy-2^-(3-hydroksy-trans-l-oktenylo)- -la-cyklopentanooctowego o ogólnym wzorze 8, w którym R1S oznacza grupe kierujaca o wzorze 9, w którym Rt i Rg sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, chloru, fluoru, bromu, rod¬ niki alkilowe o 1—3 atomach wegla lub rodniki alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, albo Ri* ozna¬ cza grupe kierujaca o wzorze 10, w którym Rj i R2 w kazdym z pierscieni fenylowych sa jedna¬ kowe lub rózne i maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze pochodna y-laktonu kwasu 5a-hydroksy- Aff-(3-keto- trans- 1-oktenylo)- la- -cyklopentanooctowego o ogólnym wzorze 11, w którym Rw ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji za pomoca borowodorku potasowo- -trójalkilowego o wzorze 12, w którym m oznacza liczbe zero, 1, 2 lub 3, w temperaturze od ^-80°C do —120°C, w srodowisku nieprotonowego rozpusz¬ czalnika polarnego, korzystnie zawierajacego czte- rowodorofuran i w atmosferze beztlenowej, przy czym dodawanie srodka redukujacego do srodo¬ wiska reakcji prowadzi sie powoli. Ri.0- h x o Q wzór 1 R«0" / ^C -C -R, n II II 0 L, wzór 2 A A R. R.- R, Rt, wzór 3 wzór 4104 354 .(T)s ^T)s wzór 5 wzór 6 H ,C(CH3)2-CH(CH3)2 CH,. CH3 wzór 7 O R"°V JX —(CHJrCH, H OH wzór 8 -C-NH— wzor 3104 354 0 ii ¦C-N f\ ¦R, R. R. *