JPS6028835B2 - 製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン型（ＰＧ−型）化合物をつ
くるのに有用な二環式ラクトンを製造す改良方法である
。

更に詳細には本発明は、側鎖オキソ部分の還元によって
高度に立体選択性で著しいＱーヒドロキシＰＧ型化合物
をラクトン側鎖に導入する方法を提供する。プロスタグ
ランジン類は、薬学的に有用な２の固の炭素原子のシク
ロベンタン誘導体類の一族である。

これらは例えばＰＧＦ３Ｑ、ＰＧＦ２は、ＰＧＦ，Ｑ及
び対応するＰＧＥ，ＰＧＡ，ＰＧＢ、及びＰＧＦ８化合
物類を包含する。これらのプロスタグランジン類の各々
は、次の構造と原子の番号付けをもったプロスタン酸の
譲導体と考えられる。例えばペングストローム（Ｂｅｒ
ｇｓｔｒｏｍ）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２畔
蓋１頁（１９総年）とそこに引用されている参考文献を
参照。

上式ならびに以下に述べる式で、シクロベンタン環への
太線の結合は、ベータ立体配置すなわちシクロベンタン
環の面より上の置換基を示す。

シクロベンタン残への破線結合はシクロベンタン環の面
より下の置換基、すなわちアルファ立体配置を示す。本
明細書中の式に関連して波線を使用する時には、置換基
の結合はアルファ又はベータ立体配置のいずれか、又は
Ｑと８異性体の混合物としてである。このように例えば
式で表わされるＰＯＰ２Ｑは、Ｃ−９、Ｃ−１１、及び
Ｃ−１５の位置の各々にアルファ立体配置にあるヒドロ
キシ置換基をもつ。

Ｃ−９，Ｃ−１１、及びＣ−１５のような表現は、プロ
スタン酸と同じ番号の位置に相当する位置にあるプロス
タグランジン又はプロスタグランジン類似体の炭素原子
のことである。上のＰＧＦ２ＱのＣ−１５アルコール官
能基はＳ立体配置にある。

プロスタグランジン類のこれやその他の立体化学的特徴
の論議には、ネイチャー誌２１２蓋３８頁（１９６６王
）を参照。同様に、プロスタグランジン類と同じ薬学目
的に対して有用であることが知られているプロスタグラ
ンジン類似体類が、この技術に知られている。

特にこれらの類似体の多くは、種々のプロスタグランジ
ン類の一つに対して同じシクロベンタン環構造を保持し
ながら、Ｃ−７アルファ側鎖又はＣ−１３べ−タ側鎖又
は両方で変化を示す。更に３Ｑ，５Ｑ−ジヒドロキシ−
２３一（３ーオキソートランス−１−オクテニル）一Ｉ
Ｑ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラクトン３ーアセテート又
は３−フエニルベンゾエート（イー・ジェー．コリ−（
Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ帆．
，９２巻３９刀頁（１９７０年）及びィー・ジェー・コ
リーら、９鏡等１４９１頁（１９７１年））は、光学活
性のＰＧＦ２Ｑ及びＰＧＥ２をつくる際に有用な３−オ
キソ二環式ラクトン中間体であることが知られている。
この−環式ラクトンは式 で表わされる。

式中Ｒ，．はアセチル又はｐーフェニルベンゾィルであ
る。この技術に知られているようにＣ−１２ベータ側鎖
中に変化を現わすプロスタグランジン類似体をつくろう
とする時には、これら類似体類の製造に有用な対応する
二濠式ラクトン類が次式に従って知られている。○ 式中Ｌは 又は と の混合物であり、こ こでＲ３とＲ４は水素、メチル、又はフルオロであって
、同じ又は別のものであるが、但しＲ３とＲ４の一方が
水素又はフルオロの時にのみ他方がフルオロであること
を条件としており、Ｒ７は｛１｝ −（Ｃ均）ｋ−Ｃ
Ｈ３ （ｋは２〜６）〔式中Ｔはクロロ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、１〜３個の炭素原子のアルキル、又
は１〜３個の炭素原子のアルコキシであり、ｓはゼロ、
１、２、又は３であるが、但し２個を越えないＴがアル
キル以外であることを条件として、種々のＴは同じ又は
別のものである〕〔式中Ｔとｓは上に定義されたとおり
〕又は【４｝ シス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３であ
るが、但しＲ３とＲ４が水素又はメチルであって同じ又
は別のものである時にのみＲ７がであることを条件とし
ており、またＲ，２は水素又はカルボキシルである。

従ってプロスタグランジン、プロスタグランジン類似体
、又は中間体を表わす本明細書中の各式は、化合物の光
学活性型を表わしている。

特に、こうして表わされる光学異性体は、幅乳類組織か
ら得られる対応プロスタグランジンと同じ相対的立体化
学配置のものであり、或は中間体の場合には、０甫乳類
組織から得られる対応プロスタグランジンと同じ相対的
立体化学配置の対応プロスタグランジン型生成物を生ず
るような立体化学配置のものである。プロスタグランジ
ン類又はプロスタグランジン類似体類（すなわちプロス
タグランジン型化合物類）の各々は、それぞれの骨格の
位置、及びその位置における特定置換基又は対応する親
プロスタグランジンからの構造的変化を指定する命令方
式に従って命名される。

この命名方式はェヌ・ェイ・ネルソン（Ｎ．Ａ．Ｎｅｌ
ｓｏｎ）、ジヤーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１７巻９１１頁（１９７必
王）に記載されている。対応するプロスタグランジン型
化合物類（すなわちプロスタグランジン類又はプロスタ
グランジン類似体類）へ転化される式Ｗの３−オキソラ
クトン類については、３−ヒドロキシが最終ＰＧ型化合
物の１５−ヒドロキシとなりうるような対応する３ーヒ
ドロキシラクトンを形成させるのに式ｍ又は式Ｎのベー
タ側鎖の３−オキソ部分を還元せねばならない。多くの
場合、３８−ヒドロキシェピマーよりも３Ｑーヒドロキ
シェピマーを得るのが望ましい。

というのは、この立体化学的特徴は、この技術に麦秋鞍
漆濠鶴鷺務鼓舞露る。

こうして式０のＰＧＦ２Ｑと同じＣ−１５の立体配置を
もつ化合物類がつくられ、これらの化合物は多くの場合
に、より望ましい薬学性状を現わす。従って、上記の還
元の立体化学的制御を達成するために多大の努力がなさ
れた。還元の立体化学的制御を行なうために先行技術に
明らかにされた方法は、ある種の薬剤と共に、式ｍ又は
式Ｗ化合物中のＲ，．又はＲ，２基の代わり１こ種々の
有機部分を使用するものであった。

リチウムリモネンテキシルポロハイドライド、すなわち
リチウムテキシルージ−第二プチルポロノ・ィドラィド
、及びリチウムトリ第二プチルボロ／・ィドラィドのよ
うな還元剤と組合わせて、Ｒ，．又はＲ，２の代わりに
ｐーフェニルベンゾイル、及びｐ−フェニルフエニルカ
ルバモイルとフエニルカルバモイル部分のようなカルバ
モィル類を使用することについての論議には、イー・ジ
ェー・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９年蓋
８６１６頁（１９７２王）を参照。更にリチウムトリ第
二プチルポロノ・ィドラィドの製造使用についての論議
は、エイチ・シー・ブラウン（日．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ）ら
、Ｊ．Ａｍ．ＣｈｅｍＳｏｃ．９４巻７１５９頁（１９
７２王）に提供されている。同様にカリウムトリ第二プ
チルポロノ・ィドラィドの製造使用についての論議は、
シー・ェイ・ブラウン（Ｃ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ）、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５巻４１０１頁（１９７３年
）に提供されている。本発明の一つの目的は、プロスタ
グランジン型化合物類の製造に有用な二還式３Ｑーヒド
ロキシラクトン中間体類の大規模製造に適した新規方法
を提供するにある。

更に一つの目的は、上記の方法において、３−オキソ二
環式ラクトン（例えば式ｍ又はＷ）を対応する３Ｑーヒ
ドロキシ二環式ラクトンへ高度に立体選択的に環元する
方法を提供するにある。

従って本発明は、式 〔式中Ｌ，とＲ７は上に定義されたとおりであり、Ｒ，
３は下に定義されるようにダイレクテイング基である〕
の３−オキソ二環式ラクトンかり式 の対応する３Ｑ−ヒドロキシ二環式ラクトンを高度に立
体選択的に製造する新規方法を提供している。

この方法は上記の二環式３−オキソラクトンをカリウム
トリ第一ブチルボロ／・ィドライド！こより高度に立体
選択的に還元することからなる。本発明の目的に有用な
ダィレクティング基（Ｒ，３）は次のものである。

〔式中Ｒ，とＲ２は水素、クロロ、フルオ〇、プロモ、
１〜３個の炭素原子のアルキル、又は１〜３個の炭素原
子のアルコキシであって、同じ又は別のものである〕、
又は〔式中Ｒ，とＲ２は上に定義されたとおりであり、
各フェニル環に対し同じ又は別のものである〕本発明の
目的に特に好ましいダィレクティング基は、フェニルカ
ルバモィル、すなわち及びｐ−トリルヵルバモ イルすなわち であ る。

その他の好ましいダィレクテイング基は、Ｒ，とＲ２の
一方が水素で他方がメチル、メトキシ又はクロロである
場合のものである。本発明に有用な還元剤は、カリウム
トリ第二プチルボロハイドライドである。

従って、本発明と特にその好ましい上記の実施態様は、
本発明の目的達成において、先行技術に記載の手順より
も驚異的かつ子想外の利点を提供する。

第一に本発明は、先行技術の手順よりも驚異的かつ予想
外により立体選択的であり、従って製造されるアルファ
対ベータヒドロキシニ環式ラクトン生成物の比は、驚異
的かつ子想外に増加する。

第二に、本発明は次の点でその最終生成物の大規模ない
し工業生産に対し驚異的かつ予想外により有用である。
‘１｝ 本明細書で使用されるダィレクテイング基は発
がん性又は発がん性の疑いがある副生物をつくることが
知られている基（例えばｐーフェニルフェニルカルバモ
ィル）の使用をさげている。

‘２’本明細書に使用される還元剤は、簡単、直接、及
び経済的につくられる。

（３｝ 最適の立体選択性を達成するのに要する反応条
件は、先行技術のものより過酷でない。

脚 本方法の使用により、１５８−ヒドロキシェピマー
を排除して本質的に純粋な２，３，４，５，６−ペンタ
ノルーＰＧＦ，Ｑ型化合物の結晶化が可能となり、それ
によってＰＧ型生成物のＣ−１５ェピマー混合物をクロ
マトグラフィによって分離する必要がなくなる。

図 Ａ 図Ａを参照すると、本発明の新規方法の操作が明らかと
なろう。

Ｌ，、Ｒ７、及びＲ，３は上に定義されたとおりである
。Ｍはカリウム、ナトリウム、又はリチウムである。式
幻はこの技術で知られているか、又はこの技術に知られ
た方法で容易につくられる。

式Ｍ化合物はシクロベンタン環の３ーヒドロキシ水素を
Ｒ，３によるダイレクテイング基と置換することによっ
て式血へ転化される。Ｒ，３がフェニル又は置換フェニ
ルカルバモィルのダィレクティング基である時には、式 〔式中Ｒ，とＲ２は上に定義されたとおり〕の対応する
フェニル又は置換フェニルィソシアナートを使用する。

反応をゼロないし２５ｑｏで実施するのが好ましい。有
利には、反応をピリジン希釈剤又は触媒量のピリジンを
含有するテトラヒドロフランのような希釈剤中で実施す
る。その代わりに、ピコリン類及びルチジン類のような
その他のピリジン型塩基を使用して差支えない。より強
力な第三級アミン塩基（例えばトリェチルアミン）が同
機に有用である。しかし、好ましい方法によると、反応
希釈剤としてピリジンのみを使用する。反応が終了した
ら、Ｎ，Ｎ′−ジフェニルュリア又は対応する置換フェ
ニルュリアのような創生物を結晶化によって式刈生成物
から分離する。しかし、好ましい方法では結晶化による
精製を省略し、上記のように図Ａの後の方法段階に粗反
応生成物を使用する。Ｒ．３がジフエニルカルバモイル
のダイレクテイング基の時には、式刈化合物は、対応す
るジフェニルカルバモイルクロライド又は式 の置換ジフェニルカルバモィルクロラィド〔式中Ｒ，と
Ｒ２は上に定義されたとおり〕を使用して、式×化合物
からつくられる。

反応は、上の混合物へ水素化ナトリウム１当量の添加に
よって進む。反応が終了してから、有機酸、例えば酢酸
の添加によって任意過剰の水素化ナトリウムを破壊する
。純粋な生成物は、慣用方法を使用して任意に反応混合
物から回収される。式×ｍ化合物は、本発明の新規な高
度に立体選択的な還元によって式皿化合物から得られる
。

高い選択性を達成するには、この反応を−７８℃ないし
−１２０ｑ０という低温で進める。約一１１び の温度
を使用するのが特に好ましい。この還元に対する反応希
釈剤は、好ましくは３：１の比ジェチルェーテルとテト
ラヒドロフランの混合物からなる。この希釈剤混合物の
異なる比が本発明に有用であるが、テトラヒドロフラン
の凝固点（一６５ｑｏ）のためその単独使用は妨げられ
ている。しかし反応体を確実に溶液にしておくために十
分な量のテトラヒドロフランが存在するのが好ましい。
この還元、及び（式×Ｎからの）ボラン抽出に先立つ還
元以後の段階に対するもう一つの必要条件は、反応体中
に窒素をあわ立たせることによって、全反応体が酸素を
含まないようにすることである。

この手順は、式柳化合物の還元でつくられるトリアルキ
ルボランの破壊を防ぐために必要である。次に還元はカ
リウムトリ第二ブチルボ。

ハイドラィドの添加によって行なわれる。式馴化合物の
モル当量当りカリウムトリアルキルボロ／・ィドラィド
１．２〜１．４モル当量を使用するのが好ましい。上記
のカリウムトリ第二プチルボロ／・ィドラィドは、トリ
第二ブチルボランから、このボランと水素化カリウムと
の反応によってつくられる。水素化カリウムとトリ第二
ブチルボラン類との反応に対してこの技術に知られた手
順を使用する。参考として、前掲シー・ェィ・ブラウン
を参照。このボランは、この技術に知られた幾つかの方
法の任意のものによってつくられる。好ましい方法によ
って、これらは先行技術の手順によるジボランと式 Ｃ
Ｈ３一（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ：ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ一ＣＨ
３〔式中ｍは０〕のオレフィンとの反応から得られる。

次に式×Ｎ化合物は、式Ｘｍ化合物のラクトン環を開く
ことによってつくられる。

この目的には、水酸化ナトリウム、カリウム、又はリチ
ウムを、この技術に知られたとおりに水溶液中で使用す
るのが有利である。式×Ｎ化合物を含有する上の溶液は
、更に式狐化合物から式×ｍ化合物への還元中につくら
れるトリアルキルボランを含有する。

トリアルキルポラソを例えばジェチルェーテルでの抽出
によって式×Ｗ化合物から分離し、こうして得られるト
リアルキルボランを上記のように水素化カリウムと反応
させて、刈からＸ皿への還元段階に有用なカリウムトリ
アルキルボロハイドライドを再生させるのが好ましい。
次に式×Ｖ化合物は、式ＸＷ化合物からダィレクティン
グ基の加水分解によってつくられる。

この加水分解はこの技術に知られた方法、例えば加熱し
ながら式×Ｗ化合物へ水酸化リチウム、カリウム、又は
好ましくはナトリウムを加えることによって達成される
。反応は通常、約８５ｑ０の温度で約２独特間で終了す
るが、反応時間を短くするためにそれより高温を使用す
る。次に式×Ｗ化合物は望んでいない有機副生物から式
×Ｖ化合物を分離し、続いて酸性化と結晶化によって式
×Ｖ化合物からつくられる。

望んでいない有機創生物の抽出は、まず式×Ｖ化合物を
含有する溶液のｐＨを滋酸例えば、燐酸添加によって約
９．０に調整することによって進む。生ずるｐＨ調整さ
れた混合物の抽出は、有機希釈剤、好ましはジクロロメ
タンの添加によって進む。ジクロロメタン抽出液はこれ
らの望んでいない副生物を含有しており、従ってこの抽
出液は捨てられる。このあとの酸性化は、水相を注意深
く冷却し（０〜５℃）、滋酸を更に添加してｐＨ４まで
酸性化することによって進む。そのあとで、望む式×の
生成物は例えば慣用方法で達成される酢酸エチルでの抽
出及び結晶化によって回収される。上の手順で得られる
とおり、式×の化合物は結晶型で得られるため、式×の
化合物の対応する１５８ーヒドロキシェピマーを実質的
に排除している。

従って、上の手順では、式池化合物から式×ｍ化合物を
つくるために述べた還元でつくられる１５Ｑ−及び１５
８ーヒドロキシェピマー類をクロマトグラフィで分離す
る必要がなくなる。式×風化合物は、種々のＰＧＦ，Ｐ
ＧＥ，ＰＧＡ、及びＰＣＢ型化合物類をつくるのに非常
に役立つ中間体であることが知られている。

例えば式×の化合物はこの技術に知られた方法によって
対応する式×肌ラクトンへ転化され、式×肌ラクトンは
上記のプロスタグランジン型化合物の製造に非常に有用
な中間体であることが知られている。本発明は以下の調
製例及び実施例によって更に完全に理解できる。

温度はすべて、摂氏の度数である。

赤外線吸収スペクトルは、パーキン・ェルマー・モデル
４２１赤外線スベクトロフオトメー夕−上で記録されて
いる。

他に特定された時を除いて、未希釈の（まじりもののな
い）試料が使われている。ＵＶ（紫外線）スペクトルは
、キャリー・モデル１５スベクトロフオトメー夕−上で
記録されている。

ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、デュ−７ロクロロ
ホルム溶液中で、テトラメチルシランを内部標準として
、バリァンＡ−６０、Ａ−６皿又はＴ−６０スベクトロ
フオトメーター上で記録されている。

質量スペクトルは、ＣＥＧモデル１１０８二重焦点式高
解像質量スベクトロメーター又はＬＫＢモデル９０００
ガスクロマトグラフ質量スベクトロメーター上に記録さ
れている。

他に特定されている場合を除いてトリメチルシリル誘導
体が使用されている。「塩水」とは塩化ナトリウム飽和
水溶液のことである。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用されるＡ−Ｋ溶
媒系は、ェム・ハンバーグ（Ｍ．舷ｍ戊ｒｇ）およびビ
ー・サムヱルソン（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４１巻２５７頁（１９６６年）
に従って酢酸エチル−酢酸−２，２，４ートリメチルベ
ンタン−水（９０：２０：５０：１００）からつくられ
る。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは異性体へキサン類の混合
物のことである。

本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは
、溶離、フラクション収集、およびＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフイ）によって所望の生成物を含有するが、出発
材料と不純物を含まないことが示されたフラクションを
一緒にすることを包含したものと理解される。

融点（ＭＰ）はフィッシャー＝ジョーンズの融点測定装
置で測定された。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことである。

比旋光度〔Ｑ〕は、特定された溶媒中の化合物溶液につ
いてパーキン・ェルマー・モデル１４１自動式ポラリメ
ーターによって測定されている。実施例 １フェニルカ
ルバモィルのダィレクティング基を使用して３Ｑ，５Ｑ
−ジヒドロキシ２８−（３−オキソートランスー１ーオ
クテニル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンか
らつくられる２，３，４，５，６ーベンタノル−ＰＧＦ
，Ｑ（式×Ｗ： はｎ−ベンチ ノレ Ａ３Ｑ，５Ｑ−ジヒドロキシ−２８一（３ーオキソート
ランス−１ーオクテニル）一ＩＱ−シクロベンタン酢酸
ｙ−ラクトン３．９７夕を乾燥ピリジン６泌中に溶解す
る。

生ずる溶液に窒素雰囲気下に、０℃に冷却された乾燥ピ
リジン６の‘とフヱニルィソシアナート２．１４夕の溶
液を加える。添加は３粉ご間に滴下させて進める。次に
上の反応混合物を０℃で更に３０分かきまぜ、次にかき
まぜながら薄層クロマトグラフイ（スケリソルブＢ中の
酢酸エチル１：１）によって反応終了が示されるまで、
室温に暖まるようにする。約１報時間で反応は終了し、
ラクトン出発材料のフェニルウレタン誘導体を生ずる。
上の純粋な生成物は、反応混合物へ１０〜１針音量の水
を加えてから、酢酸エチル４５の‘で抽出することによ
り、任意に回収される。

一緒にした酢酸エチル層を水で１回及び１モル燐酸水溶
液で２回洗う。最後に有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、３５二０で減圧下に蒸発させると、油を生
ずる。次にこの油をベンゼン中に溶解し、約５℃に冷却
し、この温度に１時間保持する。ジフェニルュリア沈殿
物が形成し、この沈殿物をろ過して冷し、ベンゼンで洗
う。次に有機相を真空下に蒸発させると、ラクトン出発
材料のフェニルウレタン譲導体６０５夕を生ずる。メタ
ノールから再結晶させるとこの生成物は融点９２〜９４
ｑｏを示す。ＮＭＲ吸収はデューテロクロロホルム中で
５．１、６．１５６．７、及び７．３６。また特徴的な
赤外線吸収は１６９を １７３０、及び１７７０肌‐１
に観察される。Ｂ 湿気を排除しながら、Ａ部の反応生
成物６．０９を乾燥テトラヒドロフラン２５必中に溶解
する。

生ずる混合物を次に乾燥ジェチルェーテル１２０の【で
希釈する。次いで溶液中に窒素を数分間あわ立たせるこ
とによって、酸素をこの溶液から排除する。窒素の雰囲
気下に、まずドライアイスで−７８ｑ０に冷却されその
あとで反応温度を保持するように液体窒素の断続的添加
によって更に一１１０ｑｏに冷却し、９５％エタノール
裕中でこの溶液を−１１０ｑ０に冷却する。この冷却さ
れた溶液に、乾燥ジェチルェーテルの添加によって１０
０叫容量まで希釈されたテトラヒドロフラン中の０．９
Ｍカリウムトリ第二プチルボロノ・ィドラィド５４．８
の‘を加える。添加は２〜３時間にわたって滴下して進
める。反応の進行を薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル
とスケリソルブＢ、７：３）によって照合する。出発材
料が消費された時にカリウムトリ第二プチルボロノ・ィ
ドラィド溶液の添加をやめる。次に酸素を含まないメタ
ノール１０の上及び酸素を含まない水２５の【の添加に
よって反応を止める。次に反応混合物を１０〜２０ｑｏ
まで暖まるようにする。こうしてつくられる式×ｍラク
トンは、それ以上の精製或は特性化をせずに下の段階に
使用される。Ｃ 上のＢ部の反応生成物に、酸素を含ま
ない１０％水酸化ナトリウム水溶液９肌をかきまぜなが
ら加える。

反応混合物を室温まで暖まるようにし、反応の進行を終
了まで薄層クロマトグラフイによって照合する。Ｄ 反
応混合物に酸素を含まない水２５の‘を加え、振とうし
、次いで下の水相を分離することによって、トリ−第二
ブチルボランを上のＣ部の反応生成物から抽出する。

次に有機相を部分的に飽和させた塩化ナトリウム溶液で
一回洗い、洗浄液を水性抽出液に加える。次に一緒にし
た水層をジェチルヱーテルで抽出する。この抽出から三
層が生ずる。すなわち水層、テトラヒドロフランを含有
する層、及びエーテル層。ェーナル層を上で得られる有
機相と一緒にし、この一緒にした有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、酸素を含まない条件下に油まで蒸発さ
せる。この油は本質的にトリ第二ブチルボランからなる
が、ジフェニルュリアからなる幾分の汚染物質を伴なつ
ている。Ｅ 上のＤ部の抽出によって得られる有機及び
テトラヒドロフラン層を、水酸化ナトリウム４．２のこ
加える。

次にこの混合物を８６０に約１６〜１８時間加熱して、
１１ーフェニルウレタンのダイレクティング基の加水分
解を達成させる。この反応の進行をシリカゲルＴＬＣで
照合するのが好都合である。次に生ずる混合物を室温に
冷却し、２Ｍ燐酸の添加によってｐＨを９．０に調整す
る。次にこの混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そ
のあとでこれらのジクロロメタン抽出液を捨てる。次に
水相を０〜５℃に冷却し、注意深くｐＨ４へ酸性化する
。次に生ずる酸性溶液を固体塩化ナトリウムの添加によ
って飽和させる。そのあと、この飽和水溶液を酢酸エチ
ル４００の‘で抽出し、望んでいない創生物を除くため
、こうして得られる有機抽出液を塩水で２回洗う。次に
生ずる有機相を冷却し、混合物が混濁するまでベンゼン
を混合物に加える。次にこの有機混合物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を３０ｑｏで真空下に蒸発させる。
この蒸発中に式×Ｗ生成物の結晶化が起る。次に酢酸エ
チルを加えて２０〜３０泌容量となるようにし、次いで
結晶化を終了させるため酢酸エチル混合物を０℃に２時
間冷却する。次に酢酸エチルをろ過によって除き、ろ液
を冷し、酢酸エチルで洗う。生ずる結晶を恒量まで乾燥
すると、純粋な式×の生成物３．１３夕を生ずる。調製
例 １ カリウムトリ第二プチルボロ／・ィドラィドへのトリ第
二ブチルボランの再循環実施例１の○部から得られるト
リ第二ブチルボランを、酸素を含まないスケリソルブＢ
（異性体へキサン類）ｌｏｏ地中に溶解する。

この混合物中に存在するジフェニルュリアはスケリソル
ブＢ中に不溶であるから、これを分離する。次に溶媒を
窒素の雰囲気及び真空下に蒸発させると、トリ第二ブチ
ルボランを生ずる。鉢油中の５７％水素化カリウム懸濁
液１．５夕を、乾燥した酸素を含まないテトラヒドロフ
ラン２５叫中に溶解する。

生ずるスラリーを窒素の雰囲気下に０℃に冷却する。テ
トラヒドロフラン５の【中における上で得られるトリ第
二ブチルボラン１．５７５夕を１０分間に滴加する。生
ずる混合物を室温に暖まるま）にし、それから１時間か
きまぜる。

かきまぜをやめ、微細な固体を一夜放置して沈降させる
。次に生ずる混合物を窒素の雰囲気下に微細な暁綾ガラ
スのろうとに通してろ過すると、表題化合物の透明な薄
黄色の溶液を生ずる。実施例 ２ ジフェニルカルバメートのダーィレクティング基を使用
して、３Ｑ，５Ｑージヒドロキシー２３（３ーオキソー
トランスー１ーオクテニル）−ＩＱーシクロベンタン酢
酸ｙーラクトンからつくられる２，３，４，５，６−ペ
ンタノルーＰＧＦ２ＱＡ 室温で窒素の雰囲気下に、テ
トラヒドロフラン７０地中の式ラクトン出発材料５．０
夕とジフェニルカルバモイルクロライド３．４２をかき
まぜながら混合する。

それから水素化ナトリウム（鉱油中の５７％懸濁液とし
て）３００の９を徐々に加える。反応の進行を薄層クロ
マトグラフィによって照合し、約３時間で反応終了が示
された時に、酢酸を徐々に滴加して反応をとめる。次い
で溶媒蒸発、氷水の添加、ジクロ。

メタンによる抽出、及びジクロロメタン抽出液を洗浄、
乾燥、及び溶媒蒸発にかけることによって、ジフヱニル
カルバモィル誘導体を精製する。融点は８０〜８２００
である。紫外線吸収は２３ｍｈｒ（ご２２５２８）に＾
最大（エタノール）を示す。特徴的なＮＭＲ吸収は４．
０、６．０、６．６及び７．２５８に見られる。特徴的
な赤外線吸収は１６６０１６８６、１７００、及び１７
７５６に見られる。Ｂ 表題化合物は、Ａ部の反応生成
物を、実施例１のＢ〜Ｅ部に述べる手順に次々にかける
ことによって得られる。実施例 ３ ｐ−トリルカルバモィルのダイレクティング基を使用し
て、３Ｑ，５Ｑージヒドロキシー２８−（３−オキソー
トランス−１ーオクテニル）−ＩＱ−シクロベンタン酢
酸ｙ−ラクトンからつくられる２，３，４，５，６ーベ
ンタノル−ＰＧＦ，ＱＡ 式幻ラクトン、ｐ−トリルィ
ソシァナート、及びトリヱチルアミンを室温で新しく蒸
留したテトラヒドロフラン中でかさまぜる。

生ずる反応が薄層クロマトグラフィによって終了を示さ
れた時に、テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、
生ずる混合物を冷水と一緒にしてからジクロロメタンで
抽出する。純粋な式皿ｐートリルウレタン誘導体は、シ
リカゲルクロマトグラフィにかけ、続いて酢酸エチル及
びスケリソルブＢ（異性体へキサン類）からの結晶化に
よって回収される。融点８０．５〜８２．５℃。紫外線
スペクトル（エタノール）は２３４ｍ仏（ご＝２６９３
３）に＾最大を示す。ＮＭＲスペクトルは５．０与６．
１７、６．＆及び７．０〜７．４６に特徴的な吸収を示
す。Ｂ 上のＡ部の反応生成物を使用し、実施例１のＢ
〜Ｅ部に述べる手順に従って、表題化合物がつくられる
。

実施例 ４ ３一（２，５ージクロロフエニル）力ルバモイルのダイ
レクテイング基を使用して、３Ｑ，５Ｑ−ヒドロキシー
２８一（３−オキソートランス−１ーオクテニル）−Ｉ
Ｑーシクロベンタン酢酸ヅーラクトンからつくられる２
，３，４，５，６ーベンタノルーＰＧＦ，ＱＡ 式Ｍラ
クトン出発材料と２，５ージクロロフェニルイソシアナ
ートを乾燥ピリジン中で室温で一緒にかきまぜる。

薄層クロマトグラフィによって反応終了が示された時に
、冷水添加及び酢酸エチルでの抽出によって生成物の単
離が進む。酢酸エチル抽出液をシリカゲルクロマトグラ
フィ及び酢酸エチルースケリソルブＢからの結晶化にか
けると、純粋な生成物を出ずる。生成物は薄層クロマト
グラフィのＲｆ値０．１１（酢酸エチルとスケリソルブ
ＢＩ：１）を示す。Ｂ 上のＡ部の反応生成物を使用し
、実施例１のＢ〜Ｅ部の手順に従って、表題化合物がつ
くられる。

実施例 ５ ３−（ｐーブロモフエニル）力ルバモイルのダイレクテ
イング基を使用して、３Ｑ，５Ｑ−ジヒドロキシー２８
一（３−オキソートランスー１−オクテニル）−ＩＱー
シクロベンタン酢酸ｙーラクトンからつくられる２，３
，４，５，６−ペン夕／ル−ＰＧＦ，ＱＡ 実施例４の
Ａ部の手順に従うが、２，５−ジクロロフェニルイソシ
アナートの代わりに、ｐーブロモフェニルイソシアナー
トを使用して、対応する３−（ｐ−ブロモフェニル）ウ
レタン生成物がつくられる。

Ｂ 上のＡ部の反応生成物を使用し、実施例１のＢ〜Ｅ
部の手順に従って、表題化合物がつくられる。

実施例 ６ ３−（ｐーエトキシフエニル）力ルバモイルのダイレク
テイング基を使用して３の，５Ｑージヒド。

キシー２８−（３−オキソートランスー１ーオクテニル
）−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙーラクトンからつくら
れる２，３，４，５，６ーベンタ／ルーＰＧＦ，ＱＡ
実施例４のＡ部の手順に従うが、２，５−ジクロロフヱ
ニルイソシアナ−トの代わりにｐーェトキシフェニルイ
ソシアナートを使用して、ラグトン出発材料の対応する
３一（ｐ−ェトキシフヱニル）ウレタン誘導体がつくら
れる。

融点９１〜９３００。Ｂ 上のＡ部の反応生成物を使用
し、実施例１のＢ〜Ｅ部の手順に従って、表題化合物が
つくられる。

実施例１〜６の任意のものの手順に従うが、カリウムー
トリ第二プチルボロノ・ィドラィドの代わりに次のカリ
ウムボロハイドラィド、すなわちトリ−（３−へキシル
）トリー（４ーオクチル）又は トリー（５ーデシル） を使用して、式×の生成物が得られる。

更に実施例１〜６の任意のものの手順に従うか、又は前
節に述べる手順に従うが、ラクトン出発材料の代わり‘
こ、２８一位置に次の置換基、すなわち３ーオキソー４
ーメチルートランスー１−オクテニル、３ーオキソー４
，４−ジメチルートランス−１ーオクテニル、３−オキ
ソ−４ーフルオロートランス一１ーオクテニル。

３ーオキソー４，４ージフルオロートランスー１ーオク
テニル、３−オキソ−４ーフエノキシートランスー１ー
プテニル・３ーオキソ−４−（ｍークロロフエノキシ）
ートランスー１ーブテニル、３ーオキソー４−（ｍート
リフルオロメチルフエノキシ）−トランス一１ープテニ
ル、３ーオキソー４一（ｐーフルオロフエノキシ）ート
ランスー１ーブテニル、３ーオキソー４ーフエノキシー
トランスー１−ペンテニ／し、３−オキソー４一（ｍ−
クロロフエノキシ）ートランスー１−ペンテニル、３ー
オキソー４一（ｍートリフルオロメチルフエノキシ）ー
トランスー１−ペンテニル、３ーオキソー４一（ｐーフ
ルオロフエノキシ）ートランスー１ーベンテニル、３−
オキソ−４−メチル一４ーフエノキシートランスー１−
ペンテニル、３−オキソ−４−メチル一４一（ｍークロ
ロフエノキシ）−トランス一１ーベンテニル、３ーオキ
ソー４ーメチルー４一（ｍートリフルオ○メチルフエノ
キシ）ートランスー１−ペンテニル、３ーオキソー４ー
メチル−４一（ｐ−フルオロフエノキシ）−トランス一
１−ペンテニル、３ーオキソ−５−フヱニルートランス
−１ーベンテニル、３ーオキソー５一（ｍークロロフエ
ニル）ートランス−１ーベンテニル、３−オキソー５一
（ｍートリフルオロメチルフエニル）ートランスー１ー
ベンテニル、３ーオキソー５一（ｐーフルオロフエニル
）−トランス一１ーベンテニル、３ーオキソ−４ーメチ
ルー５−フヱニルートランスー１−ペンテニル、３ーオ
キソー４ーフエニル−５−（ｍ−クロロフエニル）ート
ランスー１ーベンテニル、３ーオキソー４−メチル一５
−（ｍ−トリフルオｏメチルフヱニル）ートランスー１
−ペンテニル、３ーオキソー４ーフエニルー５−（ｐ−
フルオロフエニル）ートランスー１ーベンテニル、３ー
オキソー４，４ージメチルー５ーフエニルートランス−
１ーベンテニル、３ーオキソー４，４ージメチル−５−
（ｍ−クロロフエニル）−トランス一１ーベンテニル、
３ーオキソー４，４−ジメチル−５−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエニル）ートランスー１ーベンテニル、３ー
オキソ−４，４−ジメチル−５−（ｐーフルオ口フエニ
ル）ートランスー１ーベンテニ／し、３ーオキソー４ー
フルオロー５−フヱニルートランスー１ーベンテニル、
３−オキソー４ーフルオロー５−（ｍークロロフエニル
）ートランスー１ーベンテニル、３ーオキソー４ーフエ
ニルー５一（ｍ−トリフルオｏメチルフエニル）−トラ
ンス一１ーベンテニル、３ーオキソー４ーフエニルー５
一（ｐーフルオ口フエニル）ートランス−１ーベンテニ
ル、３ーオキソー４，４ージフルオロー５−フエニルー
トランスー１ーベンテニル、３ーオキソ−４，４ージフ
ルオロ−５一（ｍ−クｏロフエニル）ートランスー１−
ペンテニ′レ、３ーオキソー４，４ージフルオロ−５一
（ｍ−トリフルオロメチル）ートランスーベンテニ′レ
、３ーオキソー４，４ージフルオロー５−（ｐーフルオ
ロフエニル）ートランスー１ーベンテニル、３ーオキソ
ートランス−１−シスー５−オクタジエニルー４−メチ
ルートランスー１ージスー５ーオクタジエニル、３ーオ
キソー４，４ージメチルートランス−１−シスー５ーオ
クタジエニル、３−オキソ−４−フルオロートランス−
１ーシス−５−オクタジェニル、又は３ーオキソー４，
４−ジフルオロートランス−１−シスー５ーオクタジエ
ニルの一つで置換されている３Ｑ，５Ｑージヒドロキシ
−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙラクトンを使用して、次
のように対応する２，３，４，５，６ーベンタノル−Ｐ
ＧＦ，Ｑ型化合物が得られる。

すなわち、１６ーメチル、 １６，１６−ジメチル、 １６ーフルオロ、 １６，１６−ジフルオロ、 １６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０ーテトラノ
ル、１６−（ｍ−クロロフエノキシ）−１７，１８，１
９，２０ーテトラノル、１６一（ｍートリフルオロメチ
ルフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
、１６一（ｐ−フルオロフエノキシ）一１７，１８，１
９，２０−テトラノル、１６−フエノキシ−１８，１９
，２０ートリノル、１６−（ｍークロロフエノキシ）一
１＆１９，２０−トリ／ル、１６一（ｍ−トリフルオロ
メチルフエノキシ）−１８，１９，２０ートリノル、１
６−（ｐ−フルオロフヱノキシ）一１８，１９，２０−
トリノル、１６−メチル一１６−フエノキシー１８，１
９，２０−トリノル、１６−メチル−１６−（ｍークロ
ロフエノキシ）−１８，１９，２０−トリノル、１６−
メチル−１６一（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ）
一１８，１９，２０ートリノル、１６−メチル−１６−
（ｐーフルオロフエノキシ）−・＆１９，２０ートリノ
ル、１７−フエノキシ−１８，１９，２０ートリノル、
１７一（ｍークロロフエニル）−１８，１９，２０ート
リ／ル、１７−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）一
１８１９，２０−トリノル、１７一（ｐーフルオロフエ
ニル）−１８，１９，２０一トリノル、１６ーメチル−
１７−フエニルー１８，１９，２０ートリノル、１６ー
メチル−１７一（ｍークロロフエニル）一１＆１９ ２
０−トリノル、１６−メチル一１７一（ｍートリフルオ
ロメチルフヱニル）−１８１９，２０−トリノル、１６
ーメチルー１７−（ｐーフルオロフエニル）−１８１９
２０ートリノル、１６，１６ージメチル−１７ーフエ
ニルー１８，１９，２０ートリノル、１６，１６−ジメ
チル−１７一（ｍークロロフエニル）一１８，１９，２
０−トリノル、１６，１６ージメチルー１７一（ｍート
リフルオロメチル）一１８，１９，２０−トリノル、１
６，１６ージメチル−１７一（ｐーフルオロフエニル）
一１８，１９，２０ートリ／ル、１６ーフルオロー１７
ーフエニルー１８ １９，２０−トリノル、１６−フル
オロー１７一（ｍ−クロロフエニル）−１８，１９，２
０ートリノル、１６ーフルオロ−１７一（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）一１８，１９，２０−トリノル、
１６ーフルオロー１７一（ｐーフルオロフエニル）１８
，１９，２０ートリノル、１６，１６ージフルオロー１
７ーフエニルー１＆１９，２０−トリノル、１６１６−
ジフルオロー１７−（ｍークロロフヱニル）一１８，１
９，２０ートリ／ル、１０１６−ジフルオロ−１７−（
ｍ−トリフルオロメチルフエニル）一１８，１９，２０
ートリノル、１６，１６ージフルオロ−１７一（ｐ−フ
ルオロフヱニル）−１８，１９，２０−トリノル、シス
ー１７，１８ージデヒド〇、 １６ーメチルーシスー１７，１８ージデヒドロ、１０
１６−ジメチルーシス−１７，１８ージデヒドロ、１６
ーフルオローシスー１７，１８，ージデヒドロ、又は１
６，１６−ジフルオローシスー１７，１８ージデヒド〇
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｌ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ と ▲数式、化学式、表等があります▼ の混合物であ り、ここでＲ＿３とＲ＿４は水素、メチル、又はフルオ
   ロであつて、同じ又は別なものであるが、但しＲ＿３と
   Ｒ＿４の一方が水素又はフルオロの時にのみ他方がフル
   オロであることを条件とし、Ｒ＿７は（１）−（ＣＨ＿
   ２）ｋ−ＣＨ＿３（ここでｋは２〜６）（２）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｔはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、
   １〜３個の炭素原子のアルキル、又は１〜３個の炭素原
   子のアルコキシであり、ｓはゼロ、１、２、又は３であ
   るが、但しＴのアルキル以外のものは２個を越えないこ
   とを条件とし種々のＴは同じ又は異なるるものである。 ）（３）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｔとｓは上に定義されたとおり）又は（４）
   シス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３であるが、但し
   Ｒ＿３とＲ＿４とが水素又はメチルで同じ又は別のもの
   である時にのみＲ＿７が▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ であることを条件としており、 Ｒ＿１＿３は〔（１） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１とＲ＿２は水素、クロロ、フルオロ、ブ
   ロモ、１〜３個の炭素原子のアルキル、又は１〜３個の
   炭素原子のアルコキシであつて、同じ又は別のものであ
   る）又は（２） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１とＲ＿２は上に定義されたとおりであつ
   て、各フエニル環について同じ又は別のものである）の
   ダイレクテイング基である〕）のラクトンをカリウムト
   リ第二ブチルポロハイドライドで環元し、それによつて
   式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｌ＿１、Ｒ＿７及びＲ＿１＿３は上に定義され
   たとおり〕のアルコールをつくることからなる、このラ
   クトンの側鎖オキソ部分を高度に立体選択的に環元する
   方法。 ２ ダイレクテイング基（Ｒ＿１＿３）が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は特許請求の範囲第１項に定義
   されたとおり〕のものである、特許請求の範囲第１項に
   よる方法。 ３ Ｒ＿１とＲ＿２が各フエニル環とも水素である、特
   許請求の範囲第２項による方法。 ４ ▲数式、化学式、表等があります▼ がｎ−ペンチルである、特許請 求の範囲第３項による方法。 ５ ダイレクテイング基（Ｒ＿１＿３）が▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は特許請求の範囲第１項に定義
   されたとおり〕である、特許請求の範囲第１項による方
   法。 ６ ダイレクテイング基がフエニルカルバモイル又はｐ
   −トリルカルバモイルである、特許請求の範囲第５項に
   よる方法。 ７ Ｒ＿３とＲ＿４の少なくとも一方がメチルである、
   特許請求の範囲第６項による方法。 ８ Ｒ＿３とＲ＿４の一方が水素である、特許請求の範
   囲第７項による方法。 ９ Ｒ＿７が−（ＣＨ＿２）−（ＣＨ＿２）ｋ−ＣＨ＿
   ３（ｋは特許請求の範囲第１項で定義されたとおり）で
   ある、特許請求の範囲第８項による方法。 １０ Ｒ＿７がｎ−ブチルである、特許請求の範囲第９
   項による方法。 １１ Ｒ＿３とＲ＿４がともにメチルである、特許請求
   の範囲第７項による方法。 １２ Ｒ＿７が−（ＣＨ＿２）ｋ−ＣＨ＿３（ｋは特許
   請求の範囲第１項に定義されたとおり）である、特許請
   求の範囲第１１項による方法。 １３ Ｒ＿７がｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１
   ２項による方法。 １４ Ｒ＿３とＲ＿４の少なくとも一方がフルオロであ
   る、特許請求の範囲第６項による方法。 １５ Ｒ＿３とＲ＿４の一方が水素である、特許請求の
   範囲第１４項による方法。 １６ Ｒ＿７が−（ＣＨ＿２）ｋ−ＣＨ＿３（ｋは特許
   請求の範囲第１項に定義されたとおり）である、特許請
   求の範囲第１５項による方法。 １７ Ｒ＿７がｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１
   ６項による方法。 １８ Ｒ＿３とＲ＿４がともにフルオロである、特許請
   求の範囲第１４項による方法。 １９ Ｒ＿７が−（ＣＨ＿２）ｋ−ＣＨ＿３（ｋが特許
   請求の範囲第１項に定義されたとおり）である、特許請
   求の範囲第１８項による方法。 ２０ Ｒ＿７がｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１
   ９項による方法。 ２１ Ｒ＿３とＲ＿４がともに水素である、特許請求の
   範囲第６項による方法。 ２２ Ｒ＿７が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｔとｓは特許請求の範囲第１項に定義されたと
   おり〕である、特許請求の範囲第２１項による方法。 ２３ ｓがゼロ又は１で、Ｔがクロロ、フルオロ、又は
   トリフルオロメチルである、特許請求の範囲第２２項に
   よる方法。 ２４ Ｔがトリフルオロメチルである、特許請求の範囲
   第２３項による方法。 ２５ Ｔがフルオロである、特許請求の範囲第２３項に
   よる方法。 ２６ Ｔがクロロである、特許請求の範囲第２３項によ
   る方法。 ２７ ｓがゼロである、特許請求の範囲第２３項による
   方法。 ２８ Ｒ＿７が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｔとｓは特許請求の範囲第１項に定義されたとおり
   〕である、特許請求の範囲第２１項による方法。 ２９ Ｔがクロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチル
   であり、ｓがゼロ又は１である、特許請求の範囲第２８
   項による方法。 ３０ Ｔがトリフルオロメチルである、特許請求の範囲
   第２９項による方法。 ３１ Ｔがフルオロである、特許請求の範囲第２９項に
   よる方法。 ３２ Ｔがクロロである、特許請求の範囲第２９項によ
   る方法。 ３３ ｓがゼロである、特許請求の範囲第２９項による
   方法。 ３４ Ｒ＿７がシス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３
   である、特許請求の範囲第２１項による方法。 ３５ Ｒ＿７が−（ＣＨ＿２）ｋ−ＣＨ＿３（ｋは特許
   請求の範囲第１項で定義されたとおり）である、特許請
   求の範囲第２１項による方法。 ３６ Ｒ＿７がｎ−ブチルである、特許請求の範囲第３
   ５項による方法。 ３７ Ｒ＿１＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第３６項による方法。