NO147836B - Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr - Google Patents

Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr Download PDF

Info

Publication number
NO147836B
NO147836B NO4288/73A NO428873A NO147836B NO 147836 B NO147836 B NO 147836B NO 4288/73 A NO4288/73 A NO 4288/73A NO 428873 A NO428873 A NO 428873A NO 147836 B NO147836 B NO 147836B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenoxy
trans
formula
cis
solution
Prior art date
Application number
NO4288/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO147836C (no
Inventor
Jasjit Singh Bindra
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO147836B publication Critical patent/NO147836B/no
Publication of NO147836C publication Critical patent/NO147836C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye analoger av
naturlig forekommende prostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunst-cyklusen hos husdyr.
Prostaglandiner er C-20 umettede fettsyrer som har diverse fysiologiske virkninger. Prostaglandiner av E- og A-seriene er kraftige vasodilatatorer (Bergstrom et al., Acta Physiol.
Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom et al., Life Sei. 6:449-455,
1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon)
ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe.
23:327, 1964; Bergstrom et al., 1965, op. eit.; Carlson et al.,
Acta Med. Scand. 183-423-430, 1968; og Carlson et al., Acta
Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er som bronkodilator (Cuthbert,
Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
Enda en annen viktig fysiologisk virkning for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningssyklusen.
PGE2 er kjent for å ha evnen til å fremkalle veer (Karim, et al.,
J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman, et al, Contraception, _4, 293 (1971)
og er nyttig for å regulere fruktbarheten (Karim, Contraception,
3^, 173 (1971) ) . Det er oppnådd patenter for en rekke prosta-
glandiner av E- og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754.158 og vesttysk patent 2.034.641), og for PGF^, F2 og F^ for regulering av forplantningssyklusen (syd-
afrikansk patent 69/6089).
Ytterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er
for hemningen av mavesyreutskillelsen (Shaw og Ramwell, i:
Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968,
s. 55-64) og også for blodplateagglomereringen (Emmons et al.,
Brit. Med. J. 2:468-472,.1967).
Det er kjent at slike fysiologiske virkninger bare kan
fremstilles in vivo for korte tidsrom efter administreringen av et prostaglandin. Et stort materiale indikerer at grunnen til dette hurtige opphør av virkning er at de naturlige prosta-
glandiner hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved S-oksydasjon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksylgruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol. Scand. 81,
396 (1971) og referanser angitt der).
Det er selvfølgelig ønskelig å skaffe tilveie analoger
av prostaglandiner som har fysiologiske virkninger som til-svarer de naturlige forbindelsene, men hvor" virknings-selektiviteten og virkningsvarigheten er øket. Øket virknings-selektivitet vil forventes å dempe de alvorlige bivirkningene, spesielt mave- og tarm-bivirkninger, som ofte efterfølges av systemisk administrering av naturlige prostaglandiner (se Lancet, 536, 1971).
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et nytt 16-aryloksy-substituert-w-tetranorprostaglandin for anvendelse som befruktningshindrende middel, med formelen
og C^-epimerer derav; hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding; M er okso, eller X er tetrazolyl; en gruppe med formelen -COOR<1>, hvor R' er hydrogen eller p-bifenyl, med det forbehold at R<1> ikke er hydrogen når W er en cis-dobbeltbinding, eller X er en gruppe med formelen
hvor R" er acetyl, benzoyl, alkyl-
sulfonyl med fra 1 til 3 karbonatomer eller fenylsulfonyl.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved:
(a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Ar, M, W, X og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, med vandig eddiksyre, for å danne den ønskede forbindelse med formel I hvor Ar, M, W, X og Z er som ovenfor angitt; (b) selektiv hydrogenering med hydrogen i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator av en forbindelse med formel I eller trialkylsilylesteren av en forbindelse med formel I hvor X er COOH, Ar, X og M er som angitt ovenfor, og W og Z er dobbeltbindinger, for å danne den ønskede forbindelse med formel I hvor Ar, X og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding; og eventuelt omdannelse av de forbindelser med formel I hvor X er COOH til estere derav ved omsetning med egnede forestringsmidler.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:
(i) PGF-forbindelser med formelen:
og C-^-epimerene derav, hvor Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor; og (ii) PGE-forbindeIsene med formelen:
og C^-epimerene derav, hvor Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor.
Mellomproduktet som anvendes ved fremstilling av PGF-forbindelsen med formel IA ovenfor er en forbindelse med formelen:
og C-^i--epimeren derav, og Cg- og C^^-epimerene derav;
hvor THP er 2-tetrahydropyranyl, og Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor for formel I. Mellomproduktet med formel IIA kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Ar, THP og Z er som angitt ovenfor, med et ylid med formelen: hvor X er som angitt ovenfor, med det forbehold at når X = COOR<1>, omsettes forbindelsen med formel VA først med et ylid med formelen: og eventuelt forestres det resulterende produkt for å danne en forbindelse med formel IIA hvor Ar, X og Z er som angitt ovenfor, og W er en cis-dobbeltbinding, og eventuelt hydrogeneres derefter den således dannede forbindelse for å gi en forbindelse med formel IIA hvor Ar, X og Z er som angitt ovenfor, og W er en enkeltbinding; (b) hydrogenering av en forbindelse med formel IIA ovenfor, hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, for å danne en forbindelse med formel IIA ovenfor hvor Ar er som angitt ovenfor, og W og Z er enkeltbindinger; (c) selektiv hydrogenering av en forbindelse med formel IIA ovenfor, hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, for å danne en forbindelse med formel IIA hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding.
Mellomproduktet som anvendes ved fremstilling av PGE-forbindelsen med formel IB ovenfor er en forbindelse med formelen: og C^^-epimeren derav, hvor Ar, W, Z, X og THP er som angitt ovenfor, og dette mellomprodukt med formel IIB kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Ar, THP, X, W og Z er som angitt ovenfor, med kromsyre i vandig svovelsyre og aceton.
Ytterligere mellomprodukter som kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er de som har de nedenfor angitte formler III, IV, V og VI.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og Q er p-bifenylkarbonyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Q er som angitt ovenfor; med en forbindelse med formelen:
hvor Ar er som angitt ovenfor.
Mellomproduktet med formelen: hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og Q<1> er hydrogen eller p-bifenylkarbonyl, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel III: hvor Ar og Q er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel IV hvor Ar og Q er som angitt ovenfor, og eventuelt separeres 8a- og 83-isomerene; og eventuelt omsettes en forbindelse med formel IV hvor Ar er som angitt ovenfor og Q er bifenylkarbonyl, med K^ CO^ for å danne en forbindelse med formel IV hvor Q er hydrogen; og eventuelt separeres 8a- og 80-isomerene.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; THP er 2-tetrahydropyranyl; Z er en enkelt-binding eller en trans-dobbeltbinding; og Y er 0 eller kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Ar og Z er som angitt ovenfor, og Y er =0, med 2,3-dihydro-pyran i nærvær av en syrekatalysator for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor, og Y er =0; omsetning av en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor og Y er =0 med diisobutyl-aluminiumhydrid for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor og Y er
ved katalytisk reduksjon av en for-
bindelse med formel IV hvor Ar er som angitt ovenfor, Z er en
■ trans-dobbeltbinding og Y er =0, for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar er som angitt ovenfor, Y er =0 og Z er en enkeltbinding.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, kan fremstilles ved omsetning av en lavere alkylester med formelen: hvor Ar er som angitt ovenfor, med et dialkylmetylfosfonat med formelen:
Foretrukne forbindelser er 16-fenoksy-PGE2~p-bifenylester, 16-fenoksy-PGF2a~p-bifenyl-ester og 16-fenoksy-PGF2J3~ p-bifenylester.
Andre foretrukne prostaglandiner er som følger:
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR",
R" er acetyl, W er en cis-dobbeltbinding, og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er tetrazolyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er metylsulfonyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er metylsulfonyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding, og Ar er m-metoksyfenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er acetyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er m-métoksyfenyl.
Nye mellomprodukter med formelen nedenfor kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter.
og Cg- og C^,--epimerer derav;
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
THP er 2-tetrahydropyranyl, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding, Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og X er
a) p-fenyl-fenoksykarbonyl,
b) tetrazolyl, eller
c) en gruppe med formelen -CO-NHR" hvor R" er acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med 1 til 3 karbonatomer eller fenylsulfonyl. Utgangsmaterialet for de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er tilgjengelig kommersielt og kan fremstilles efter velkjente metoder på området. For fremstillingen av f.eks. dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat, utgangsmaterialet for syntesen av 16-fenoksy-prostaglandiner, avkjøler en en løsning av dimetyl-metylfosfonat i tetrahydrofuran til -78° i tørr nitrogenatmosfære og tilsetter derefter dråpevis n-butyllitium i heksan. Efter omrøring tilsettes dråpevis metyl-2-fenoksy-acetat. Efter 3 til 4 timer ved -78° oppvarmes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, nøytraliseres med eddiksyre og rotasjonsfordampes til en hvit gel. Det gelatinøse materiale opptas i vann, den vandige fasen ekstraheres i kloroform og de kombinerte organiske ekstrakter tilbakevaskes, tørkes og konsentreres for å gi det ønskede produkt.
For å fremstille 16-fenoksy-prostaglandiner trenger en substituerte fenoksy-eddiksyrer som fremstilles ved kondensasjon av en egnet fenol med en halogeneddiksyre eller ester i nærvær av base som angitt av J. M. Petersen, Acta Chem. Scandinavica, 5_, 519 (1951) eller M. Beroza, Agri. Food Chem., A, 49 (1956). Kondensasjonen av brommetylacetat med sesmol i nærvær av natrium-metoksyd gir således 3,4-metylendioksyfenoksy-eddiksyre-metylester. På lignende måte fremstilles p-klorfenoksy-eddiksyre, 3,4,5-trimetoksyfenoksy-eddiksyre og p-fenyl-fenoksy-eddiksyre.
De trinn som fører til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er illustrert i de nedenstående reaksjonsskjemaer.
Som vist i Skjema A er det første trinnet i den full-stendige syntese { 1 —> 2) kondensasjonen av den egnede ester med et dialkyl-metylfosfonat og gir ketofosfonat 2. Disse estere oppnås som tidligere beskrevet.
1 2 —> 3 omsettes ketofosfonatet 2_ med det kjente
[Corey et al., J. Am. Chem. Soc. , 9J3 , 1491 (1971)] aldehyd H, og man får, efter kromatografi eller krystallisasjon, enonet _3.
Enonet 3^ kan reduseres med sinkborhydrid eller med trialkyl-borhydrider, slik som litiumtrietylborhydrid, til en blanding av alkoholer, 4 og 5 som kan adskilles ved kolonnekromatografi. Ved denne reaksjon anvendes vanligvis etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan som løsningsmidler, skjønt det av og til er foretrukket å anvende metanol for å sikre spesifikk reduksjon. Ytterligere transformering av A_ er vist i Skjema B: 4^ —> 6 er en basekatalysert hydrolyse hvor p-bifenylkarbonyl-beskyttende gruppe fjernes. Dette utføres passende ved hjelp av kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydro-furanløsningsmiddel. j5 —> 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgruppene med en syrelabil beskyttende gruppe. Enhver tilstrekkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende; den mest vanlige er tetrahydropyranyl, som kan innføres i molekylet ved å behandle med dihydropyran og en syrekatalysator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre. 2 —> _8 er en reduksjon av laktonet 1_ til hemiacetalet 8^ ved å anvende diisobutyl-aluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og -60 ti]. -70°C er vanlig. Imidlertid kan anvendes høyere temperatur dersom det ikke finner sted over-reduksjon. 8 renses om ønsket ved kolonnekromatografi. 8 —>• 9 er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal 8 omsettes med (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd, i nærvær av natrium-metylsulfinylmetid.
9 renses som angitt ovenfor.
Overføringen _9 —> _12 er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgruppene. Det kan anvendes en syre som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylet under fjernelsen av den beskyttende gruppen, imidlertid utføres dette som regel ved å anvende 65%ig vandig eddiksyre. Produktet renses som ovenfor angitt.
9 —> 10 er en oksydasjon av den sekundære alkohol 9 til
til ketonet 10. Dette kan oppnås ved å anvende et oksydasjons-middel som ikke angriper dobbeltbindingene; imidlertid er det vanligvis foretrukket å anvende Jones reagens. Produktet renses som ovenfor angitt. 10 —> 11. utføres på samme måte som j) —> 12. Produktet renses som angitt ovenfor. Som illustrert i skjema C kan _5 anvendes istedenfor 4_ i skjema B, og man får prostaglandinderivater 12' og 11'
Skjema D illustrerer syntesen av forløpere til 13,14-dihydro-15-substituert-w-pentanorprostaglandiner.
I 3 —> 1_9 + 19' reduseres enonet 3^ til tetrahydro-forbindelsen ved å anvende reduksjonsmidler som er komplekse metallhydrider, LiAlH^, NaBH^, KBH^, LiBH^ og Zn(BH4)2. Spesielt foretrukket er NaBH^. Produktene <_>19 og 19^_ adskilles fra hverandre ved kolonnekromatografi.
Dessuten kan forbindelsene 4_ og 5_ i skjema A reduseres katalytisk med hydrogen til henholdsvis _19_ og 19'. Det trinnet som dobbeltbindingen reduseres i er ikke kritisk, og hydrogen-eringen av (> eller 1_ i skjema B kan også gi nyttige mellomprodukter for 13,14-dihydroprostaglandinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reduksjonen kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tris(trifenylfosfin)klor-rhodium, eller med en heterogen katalysator slik som platina, palladium eller rhodium.
Overføringen av 19 og 19' til de respektive prostaglandiner følger veien som er vist i skjema B når _4 er erstattet med 19 og 19' og. gir 13,14-dihydro-PGE2, PGA2 og PGF2-seriene av prostaglandinderivater.
Skjema E illustrerer fremstillingen av de forskjellige reduserte 15-substituerte-oj-pentanorprostaglandinfor løpere: _19 —> 2_2 utføres som illustrert i skjema B for 4^ —> j).
22 kan anvendes både som en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-aj-pentanorprostaglandin av "2-seriene" eller som et mellomprodukt til 2_3, en forløper til et 13,14-dihydro-15-
substituert-w-pentanorprostaglandin av "1-seriene".
22 —> 2_3 utføres ved katalytisk hydrogenering ved å anvende den katalysator som er beskrevet for reduksjon av 4_ —> _19 i skjema D. Mellomproduktene av type 2JL fremstilles ved selektiv hydrogenering av 5,6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved å anvende katalysatorer slik som de som er beskrevet for 4 —> 19 og _17 —> 23. Spesielt foretrukket ved denne reduksjon er anvendelsen av palladium på karbon som en katalysator og en reaksjonstemperatur på -20°. Mellomproduktene av typen 2J. er ikke bare forløpere til 15-substituerte-io-pentanorprostaglåndiner av "1-seriene" via veien _9 —> _15 i skjema B, men også en forløper til forbindelsene av typen 2_3 via den veien som allerede er omtalt for 22 —> 23.
15-substituerte-io-pentanorprostaglandiner av og F .^-seriene kan ytterligere oppnås direkte fra den tilsvarende prostaglandin-analog av "2-seriene" ved først å beskytte hydroksylgruppen ved å innføre dimetylisopropylsilylgrupper, redusere cis-dobbeltbindingen selektivt og fjerne den beskyttende gruppe.
Innføringen av den beskyttende gruppen oppnås vanligvis
ved behandling av prostaglandinanalogen med dimetylisopropyl-klorsilan og trietylamin, reduksjonen oppnås som angitt ovenfor for 9 —> 2J1 og fjernelsen av den beskyttende gruppe oppnås ved å bringe den reduserte, beskyttede forbindelse i berøring med 3:1 eddiksyre:vann i 10 minutter og inntil reaksjonen er avsluttet.
C^^-epimerene av 2^1, 22 og 23 kan anvendes som forløpere
til 15-epi-seriene av prostaglandinderivatene som beskrevet ovenfor.
Ved de foregående fremgangsmåter hvor det er ønsket med rensning ved hjelp av kromatografi er foretrukne kromatografiske bærere nøytralt A^O^°9 silikagel og 60-200 mesh silikagel. Kromatografi utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler, slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan som ytterligere illustreres i eksemplene.
Det vil fremgå at de foregående formler angir optisk aktive forbindelser. Det vil imidlertid være klart at de tilsvarende racemater vil ha verdifull biologisk virkning på grunn av deres innhold av den ovenfor angitte biologisk aktive optiske isomer,
og slike racemater omfattes også av de foregående formler og av kravene. De racemiske blandingene fremstilles lett efter de samme metoder som anvendes for å syntetisere de optisk aktive forbindelser, ved bare å anvende de tilsvarende racemiske forløpere istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialene.
I tallrike in vivo og in vitro tester har vi demonstrert
at de nye prostaglandinanalogene har fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med virkningene til de naturlige prostaglandiner. Disse tester omfatter bl.a. en test på virkningen på isolert
glatt muskulatur fra marsvinuterus, marsvinileum og rotteuterus, hemningen av histaminfremkalt bronkospasme i marsvin og virkningen av blodtrykk av hund, hemningen av stressfremkalt ulcerasjon i rotte, hemningen av mavesyre- og pepsinutskillelsen i rotte og
hund, hemningen av kollagen- eller ADP-fremkalt blodplate-agglomerering og aborticid .virkning i rotter og marsvin ved luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.
De fysiologiske responser som observeres i disse tester
er nyttige for å bestemme anvendbarheten av forsøkssubstansen for behandlingen av forskjellige naturlige og ^patologiske til-stander. Slike bestemte anvendelser omfatter: antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antitrombogenvirkning, antiulcervirkning, glatt muskulatur-virkning [nyttig som fruktbarhetsregulerende og svangerskapsavbrytende middel],
og fruktbarhetsregulerende virkning via en mekanisme som ikke påvirker den glatte muskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkroniseringen av brunst-cyklusen i husdyr.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har
mer selektive virkningsprofiler enn de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner, og har i mange tilfeller en lengere virkningsvarighet. 16-f enoksy-ui-tetranor-prostaglandin-E2 som har glatt muskulaturstimulerende virkning sammenlignbar med PGE2, er uvirksom ved hemningen av histaminfremkalt bronkospasme
i marsvin. Dessuten er, skjønt terskeldosen for hypotensiv respons av 16-f enoksy-w-tetranor-PGE,, i hunder er høyere enn for PGE2, virkningsvarigheten markert forlenget i sammenligning med PGE2. 15-substituerte-w-pentanor-prostaglandiner av PGEQ, <F>0/3' F13'<F>2j3 °^ 13,14-dihydro-PGF2^ har en lignende stimulerende virkning på glatt muskulatur.
Spesielt nyttige for fruktbarhetsregulering, og svanger-skapsavbrytning er 16-fenoksy-w-tetranorprostaglandiner av E2, F_ og F~ -seriene basert på spesiell utmerket stimulerende
2a ^ 20 r sr
virkning av glatt muskulatur, og samtidig redusert blodtrykks-virkninger. På lignende måte er substituerte w-pentanor-prostaglandiner av PGE^ PGFQa, PGF1q og 13,14-dihydro-PGF^-seriene nyttige for fruktbarhetsregulering og svangerskaps-avbrytning på basis av disses stimulerende virkning på
glatt muskulatur.
De nye prostaglandiner med en 0-OH i 15-stillingen er
i almindelighet mindre kraftige, skjønt de ofte er mer selektive enn de tilsvarende a-hydroksylepimerer. Dessuten er prostaglandiner som har en 3-hydroksyl i C-15 verdifulle mellomprodukter til prostaglandiner som har en a-hydroksyl i C-15 via
en resirkulasjonsfremgangsmåte som omfatter en oksydasjon og reduksjon i C-15.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en rekke farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner på en rekke veier, slik som intravenøst, oralt, intravaginalt, intra- og ekstra-amniotisk.
For fremkalling av abort kan passende administreres tabletter eller en vandig suspensjon eller alkoholisk løsning av 16-fenoksy-w-tetranor-prostaglandin i orale doser på ca. 0,1-20 mg og 1-7 doser pr. dag. For intravaginal administrering er en passende formulering laktosetabletter eller en impregnert tampong av det samme middel. For slike behandlinger er egnede doser ca.
0,1-20 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For intra-amniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,05-10 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For ekstra-amniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,005-1 mg/dose og det anvendes 1-5 doser. Alternativt kan det innføres intravenøst 16-fenoksy-co-tetranor-prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremkalling av abort i doser på 0,05-50 ug/minutt i løpet av 1-24 timer.
For synkronisering av brunstcyklusen i griser, sauer, kuer eller hester, administreres en løsning eller suspensjon som inneholder 0,03-30 mg/dag av 16-fenoksy-io-tetranor-prostaglandin subkutant fra 1-4 dager.
For fremstillingen av de ovenfor nevnte doseformer eller
de tallrike andre mulige former anvendes forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, eksipienter eller bærere. • Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzyl-alkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumgelé, cholesterol og andre kjente bærere for medikamenter. Om ønsket kan disse farmasøytisk preparater inneholde ytterligere substanser slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stabili-seringsmidler eller andre terapeutiske midler slik som anti-biotika.
Det er mulig å utføre forskjellige modifikasjoner i den øverste sidekjeden i prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse; slike modifikasjoner forandrer i regel ikke den grunn-leggende biologiske virkning av prostaglandinene, skjønt de kan øke selektiviteten og varighetsvirkningen ytterligere og redusere toksisiteten. F.eks. kan innføres en tetrazolyl-gruppe i C^-stillingen som beskrevet i US-patentsøknad 177.102 og i eksemplene. F.eks. har 16-fenoksy-PGE2-tetrazolyl den samme anvendelse som 16-fenoksy-PGE^-estere; nemlig fremkalling av veer eller abort.
En annen modifikasjon i den øvre sidekjeden kan utføres i prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse ved å erstatte karboksylgruppen i C^-stillingen med en karboksamidgruppe. Alternativt kan de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I (hvor X er CO-NHR" og hvor R" er som angitt ovenfor), fremstilles fra forbindelsene 9 og 10 i skjema B (eller de tilsvarende 15-epimerer eller 15-lavere alkyl-derivater av _9 og 10) ved å omsette de egnede isocyanater, efterfulgt av hydrolyse med fortynnet syre. Anvendelsen av N-metylsulfonyl-16-fenoksy-PGE2-karboksamid er f.eks. den samme som for 16-fenoksy-PGE2~estere.
En spesielt nyttig ester er p~"bifeny lesteren. Slike estere fremstilles i eksemplene ved ganske enkelt å tilsette p-fenylfenol til prostaglandinet i metylenklorid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og omrøring natten over. Skjønt de ikke er mer kraftige i in vitro forsøk på glatt muskulatur, viser aborticid evaluering av 16-fenoksy-a)-tetranor-PGE2 og PGF2c(-p-bifenylestere at disse p-bifenylestere har fysiologiske virkninger som er markert større enn de frie syrene.
De følgende fremstillinger illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer og mellomprodukter anvendt ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og eksemplene illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I disse fremstillinger og eksempler er alle temperaturer angitt i °C og alle smelte- og kokepunkter er ukorrigerte.
Fremstilling A
Pirnetyl- 2- okso- 3- fenoksypropylfosfonat
En løsning av 33,2 g (268 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 360 ml tørr tetrahydrof uran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt dråpevis 118 ml 2,34 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 18 minutter og med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dr 4>evis tilsatt 22,2 g (134 mmol) metyl-2-fenoksyacetat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var lavere enn -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved.-78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur, nøytraliserte med 14 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 175 ml vann, den vandige fasen ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml H20), tørket (MgS04>, konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 172-175° (0,5 mm) og man får 24,6 g dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en
dublett sentrert ved 3,75 6 (J = 11,5 eps, 6H) for
0
(CH30)-P-), en singlett ved 4,7 6 (2H for CgB^O-CH^-CO- , en dublett sentrert ved 3,24 6 (J = 23 eps, 2H)«
0
II
-C-CH2~P- og en multiplett ved 6,8-7,5 6 (5H) for aromatiske protoner.
Fremstilling B
2-[ 3g- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2S-( 3- okso- 4- fenoksy- trans-1- buten- l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y~ lakton
Dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat (5,4 g) (21 mmol)
i 200 ml vannfri eter ble behandlet med 7,9 ml (19 mmol)
2,5M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Efter 5 minutters om-røring ble tilsatt ytterligere 400 ml vannfri eter, efterfulgt av 6,0 g (17 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-26-
formylcyklopentan-la-yl]eddiksyre, y-lakton i en porsjon og 50 ml vannfri eter. Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 5 ml iseddik og vasket med 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning (4 x), 100 ml vann (2 x), 100 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (MgSO^) og fordampet, og gir 5,2 g 2- [3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton som et fast stoff efter kolonnekromatografi (silikagel, Baker, 60-200 mesh); sm.p. 112-114° efter krystallisasjon fra metylenklorid-heksan.
Det infrarøde spekteret (KBr) av produktet viste absorpsjons-bånd ved 1775 cm<-1> (sterkt) , 1715 cm <1> (sterkt) , 1675 cm <1 >(middels) og 1630 cm ^ (middels) som skyldes karbonylgrupper og ved 970 cm ^ for trans-dobbeltbinding.
Fremstilling C
2-[ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 20-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy-trans- l- buten- l- yl ) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
Til en løsning av 5,1 g (10,5 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 30 ml tørr 1,2-dimetoksy-etan i tørr nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur ble dråpevis tilsatt 11 ml (5,5 mmol) av en 0,5M sinkborhydrid-løsning. Efter omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer ble dråpevis tilsatt en mettet natriumbitartratløsning inntil hydrogenutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og derefter ble tilsatt 250 ml tørr metylenklorid. Efter tørking (MgS04) og konsentrering (vannaspirator) ble det resulterende halvfaste materiale renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende eter som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man en fraksjon som inneholdt 896 mg 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2ø-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] eddiksyre, y-lakton, en 600 mg fraksjon av blandet 4 og 5 og til slutt en fraksjon
(1,5 g) av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(30-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Ifrarødt spektrum (CHC1-.) av 4_ hadde sterke karbonyl-absorpsjoner ved 1770 og 1715 cm -1 og en absorpsjon ved 970 cm<-1 >for trans-dobbeltbindingen.
i
Fremstilling D
2 -[ 3a , 5a- dihydroksy- 20-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl)-cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
En heterogen blanding av 846 mg (1,7 mmol) av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton, 10 ml absolutt metanol og 120 mg av finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 timer, og ble derefter avkjølt til 0°. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt 1,75 ml av en 1,0N vandig saltsyre. Efter omrøring ved 0° i ytterligere 10 minutter ble tilsatt 10 ml vann under samtidig dannelse av metyl-p-fenyl-benzoat som ble oppsamlet ved filtrering.
Filtratet ble mettet med fast natriumklorid, ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml), de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat (10 ml), tørket (MgS04> og konsentrert, og man f år 445 mg viskøs, oljeaktig 2-[3a-5a-dihydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Infrarødt spektrum (CHC1_.) viste en sterk absorpsjon ved
-1 -1 1772 cm for laktonkarbonyl og middels absorpsjon ved 965 cm for trans-dobbeltbinding. Fremstilling E 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy- 20-( 3a- tetrahydropyran- 2- yloksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton Til en løsning av 445 mg (1,46 mmol) 2-[3a,5a-dihydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton i 5 ml vannfri metylenklorid og 0,4 ml 2,3-dihydro-pyran ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 5 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen blandet sammen med 100 ml eter, eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 15 ml), derefter mettet saltløsning (1 x 15 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 752 mg (>100%) urenset 2-[5a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton. Infrarødt (CHC1,) spektrum hadde en middels absorpsjon ved -1 -1 970 cm for trans-dobbeltbinding og ved 1770 cm for laktonkarbonyl. Fremstilling F 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 23-( 3a- tetrahydropyran- 2- yloksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl]-acetaldehyd, y- hemiacetal En løsning av 690 mg (1,46 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 8 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble satt dråpevis 2,0 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke steg over -65° (15 minutter). Efter ytterligere 45 minutters omrøring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opp-hørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble kombinert med 100 ml eter, vasket med 50%ig natriumkaliumtartratløsning (4 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og man får 613 mg 2-[ 5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-l-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal.
Fremstilling G
9a- hydroksy- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-cis- 5- trans- 13- co- tetranor- prostadiensyre
Til en løsning av 1,6 g (3,6 mmol) (4-karboksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble satt 3,24 ml (6,5 mmol) av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt, en løsning av 613 mg (1,29 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal i 5,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (20 ml) og surgjort til pH 3 med 10%ig vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Deri faste resten ble triturert med etylacetat og filtratet ble konsentrert, og man får 754 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-u)-tetranorprostadiensyre.
Infrarødt spektrum (CHC1_) viste et sterkt bånd ved
-1
1720 cm for karboksylgruppen.
Fremstilling H
9- okso- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy- cis- 5-trans- 13- u)- tetranor- prostadiensyre
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av 754 mg (1,3 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre i 13 ml av aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,56 ml
(1,41 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,260 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter tilsatt 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (MgS04> og konsentrert,
og man får 752 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-a3-tetranor-prostadiensyre som ble kromatografert på silikagel ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel, og man får 505 mg av det rene produkt.
Fremstilling I
2- [ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 20-( 3- hydroksy- 3- metyl- 4-fenoksy-tr ans- l- buten-l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
Til en løsning av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20- (3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton avkjølt til -78° i eter-THF, tilsettes dråpevis en ekvivalent av 2N løsning av metyllitium i eter. Efter om-røring ved -78° i 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved til-setningen av iseddik, som var tilstrekkelig til å bringe pH
opp til 7. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket
med vann, mettet saltløsning, tørket (NaSO^) og konsentrert og gir de oljeaktige epimere alkoholer. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får den ønskede 2-[3a-p-fenylbenzyloksy-5a-hydroksy-23-(3-hydroksy-3-metyl-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Fremstilling J
2-[ 3a- p- fenylbenzyloksy- 5a- hydroksy- 23-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy-but- l- yl)- cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
En heterogen løsning av 2,5 g 2-[3a-p-fenyl-benzoyloksy-5a-hydroksy-23~(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton og 0,25 g 5% palladium på trekull i 30 ml absolutt metanol omrøres ved 1 atmosfære hydrogen i 4 timer. Derefter filtreres blandingen og konsentreres, og man får 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23~(3-okso-4-fenoksy-but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Til en løsning av 1,9 g av urenset hydreringsprodukt ovenfor i 20 ml absolutt metanol tilsettes overskudd av natrium-borhydrid og løsningen omrøres ved værelsestemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentreres derefter. Resten fortynnes med 0,1N saltsyre og det vandige skikt ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet saltløsning, tørkes (Na^SO^) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi gir 2-[3a-p-fenylbenzyloksy-5a-hydroksy-23-(3a-hydroksy-4-fenoksy-but-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton og 33-hydroksy-epimer.
Fremstilling K
9a- hydroksy- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-13- trans- io- tetranorprostensyre
En heterogen blanding av 800 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre og 80 mg 5% palladium på trekull i 10 ml absolutt metanol omrøres ved 1 atmosfære hydrogen ved -22° i 5 timer. Blandingen filtreres derefter og filtratet konsentreres, og man får 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-13-trans-a)-tetranorprostensyre.
Hydrolyse med eddiksyre og vann på vanlig måte gir
16-fencksy-PGF^ .
Fremstilling L
4-( tetrazol- 5- yl) butyltrifenylfosfoniumbromid
En blanding av 5-bromvaleronitril (16,2 g, 0,10 mol),
trifenylfosfin (26.2 g, 0,10 mol) og toluen (100 ml) ble be-
handlet under tilbakeløpskokning under omrøring under nitrogen i 16 timer. Den resulterende tykke, hvite suspensjon ble av-
kjølt til værelsestemperatur og filtrert. Resten ble vasket med benzen og lufttørket, og man får 33,0 g av et hvitt, krystallinsk fast stoff, sm.p. 230-232°, som var 4-cyanobutyltrifenyl-fosfoniumbromid.
Analyse: Beregnet for C23H23<B>rNP: C 65,10, H 5,47, N 3,30
Funnet: C 65,01, H 5,40, N 3,19.
En blanding av fosfoniumsaltet ovenfor (10,0 g, 23,5 mmol), ammoniumklorid (1,60 g, 30,0 mmol), litiumklorid (0,032 g,
0,76 mmol), natriumazid (1,91 g, 29,3 mmol) og dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 127° (oljebad) under nitrogen under omrøring i 18 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt og filtrert. Resten ble vasket med dimetylformamid og det kombinerte filtrat og vaskeløsninger ble konsentrert (aspirator-
trykk, ca. 45°). Den oljeaktige resten ble krystallisert fra vann ved 0° og lufttørket og gir et hvitt krystallinsk fast stoff (8,11 g), sm.p. 100-102°. Produktet ble rekrystallisert fra metanol-eter og man får hvite prismer (7,18 g), sm.p. 197-
206°. En analytisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisasjon fra 2-propanol, og man får et hvitt, krystallinsk pulver,
sm.p. 212-213°, som var 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfonium-
bromid .
Analyse:
Beregnet for <C>2?H24H4PBr: C 59,10, H 5,17, N 11,99, P 6,63, Br 17,09 Funnet: C 59,35, H 5,28, N 12,31, P 6,78, Br 17,26.
Fremstilling M
1-( tetrazol- 5- yl)- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- gj- tetranor- prostadien
Til en løsning av 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfonium-
bromid (1,49 g) i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,24 ml av en 2,0M løsning av natriummetyl-sulfinylmetid i DMSO. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 615 mg 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(Sa-te trahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal i 5,0 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort med 0,1N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde resten ble efter fordampning av løsningsmidlet kromatografert, og man får ren 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-tr ans-13-oj-tetranor-prostadien.
Fremstilling N
[ 4-( metansulfonylaminokarbonyl) butyl]- trifenylfosfon iumbromid
En blanding av 0,950 g (0,01 mol) metansulfonamid og
1,80 g (0,01 mol) 5-bromvaleriansyreklorid ble oppvarmet på et dampbad inntil gassutviklingen opphørte (ca. 5 minutter). Den brune reaksjonsblandingen fikk lov til å avkjøles og ble opp-løst i metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble behandlet med Darco, ble filtrert og ble fortynnet med heksan under avkjøling, og man får hvitt, krystallinsk N-metansulfonyl-5-bromvaleramid, vekt 2,22 g (86,0% utbytte) som smelter ved 88-89°.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en bred singlett ved 4,26-3,95 6 for N-H, en multiplett ved 3,66-3,23 6 for -CH^Br, en singlett ved 3,31 6 for S02-CH3, en multiplett ved 2,63-2,20 6 for -CH2C0 og en multiplett ved 2,12-1,52 6 for CH2-CH2. Infrarødt spektrum (CHCl^) viste en sterk absorpsjon ved 1720 cm 1 som skyldes karbonylgruppen.
En løsning av 2,20 g (8,57 mmol) N-metansulfonyl-5-brom-valeramid, fremstilt som angitt ovenfor, 2,24 g (8,57 mmol) trifenylfosfin og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen natten over. Løsningen ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende faste stoff ble triturert med varm benzen (4 x). Det triturerte faste stoff ble rekrystallisert fra absolutt etanol:eter, og man får hvitt, krystallinsk [4-(metansulfonylaminokarbonyl)butyl]trifenyl-fosfoniumbromid, vekt 2,80 g (63,7% utbytte) som smelter ved 190-191<C>C.
Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste en sterk absorpsjon ved 5,85 |i som skyldes karbonylgruppen. Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en kompleks multiplett ved 8,14-7,27 6 for aromatiske protoner, en multiplett ved 4,00-3,30 6 for -CH^P. en singlett ved 3,12 6 for -S02CH3, en multiplett ved 3,00-2,38 6 for CH2C0 og en multiplett ved 2,23-1,38 6 for CH2CH2. Titrering av det faste produktet indikerte at pK a1/2 var 5,25.
Fremstilling 0
1- ( tetrazol- 5- yl)- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15- f enoksy- cis- 5- trans- 13- oj- tetranorprostadien
Til en løsning av 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfoniumbromid (1,49 g) i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,24 ml av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i DMSO. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 615 mg 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-2-0-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl] acetaldehyd , y-hemiacetal i 5,0 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort med 0,1N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde rest ble efter fordampning av løsningsmidlet kromatografert, og man får 680 mg ren, farveløs, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadien.
Fremstilling P
1-( tetrazol- 5- yl*- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahy dropyran- 2- yloksy)-16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- a>- tetranor- prostadien
Til en løsning, avkjølt til -15° under nitrogen, av 600 mg 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-tetranor-prostadien i 12 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,6 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,6 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble kombinert med 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (Na2S0^) og konsentrert, og man får 510 mg farveløst, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-io-tetranorprostadien.
Fremstilling Q
N- metansulfonyl- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yl-ok sy) - 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- a)- tetranor- prostadienamid
Til en løsning av 1,7 g [4-metansulfonylaminokarbonyl)-butyl]-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,2 ml (6,5 mmol) av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i DMSO. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 610 mg (1,29 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 5 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (3 x 20 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (Na2S04) og fordampet til en olje. Kromatografi på silikagel gir 684 mg rent, oljeaktig N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-u>-tetranorprostadienamid.
Fremstilling R
N- metansulfonyl- 9- okso- lla,15a-bi s-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enoksy- cis- 5- t rans- 13- a)- tetranor- prostadienamid
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 400 mg
i 8 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,4 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,4 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 60 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (Na2S04> og konsentrert, og man får 380 mg av farveløst, oljeaktig N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-o)-tetranor-prostadienamid.
Fremstilling S
N- acetyl- 9a- hydroksy- lla, 15g- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-fe noksy- cis- 5- trans- 13- ca- te tr anor- prostadienamid
Til en løsning av 5,32 g [4-(acetamido-karbonyl)butyl]-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 10 ml tørr DMSO ble tilsatt 17,7 ml av en 2,OM løsning av natriummetyl-sulfinylmetid i DMSO. Til denne røde ylidløsningen ble tilsatt dråpevis en løsning av 0,524 g (1,1 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 10 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter om-røring i ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (3 x 25 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann
(10 ml), tørket (Na,,S04) og fordampet til en olje. Kromatografi på silikagel gir 0,66 g rent, oljeaktig N-acetyl-9a-hydroksy-11a,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-te tr anor-prostadienamid.
Fremstillting T
N- acetyl- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-ci s- 5- trans- 13- a>- te tr anor- prostadienamid
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av 394 mg N-acetyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-io-tetranor-prostadienamid i 10 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,27 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,4 ml 2-propanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, og ble derefte kombinert med 60 ml etylacetat, vasket med vann
(3 x 10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, for å gi 390 mg farveløst, oljeaktig N-acetyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadienamid.
Eksempel I
p- bifenyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16- fenoksy- cis-5- trans-13- a)- tetranor- prostadienoat
Til en løsning av 50 mg (0,13 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-f enoksy-cis-5-trans-13-co-tetranor-prostadiensyre og 63 mg (0,4 mmol) p-fenylfenol i 10 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 825 mg (0,4 mmol) dicyklohéksylkarbodiimid og løsningen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Efter konsentrering ble det urensede produktet renset ved silikagelkromatografi, og man får den ønskede p-bifenylester, sm.p. 100-102°.
Analyse: Beregnet for C^H^Og: C 75,53, H 6,71
Funnet: C 75,65, H 6,83.
Eksempel II
p- bifenyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- ai-tetranor- prostadienoat
Til en løsning av 106 mg 9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-a)-tetranor-prostadiensyre og 189 mg p-fenylfenol i 30 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 600 mg dicyklohéksylkarbodiimid og løsningen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Efter konsentrering ble råproduktet renset ved silikagelkromatografi, og man får 80 mg ren p-bifenylester,
sm.p. 101-103°.
Analyse: Beregnet for C^H^Og: C 75,25, H 7,06
Funnet: C 75,38, H 7,30.
Ytterligere data for denne forbindelse er angitt i nedenstående tabell.
Ek sempel III
1-( tetrazol- 5- yl)- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5-trans-13- ai- tetranor- prostadien
En løsning av 300 mg 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-a)-tetranorprostadien i 6 ml av 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform: etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9a,Ila,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oi-tetranorprostadien, vekt 220 mg (80% utbytte). Biologiske data er gitt nedenfor (Forbindelse 6) .
Eksempel IV
N- metansulfonyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5- trans-13- co- tetr anor- prostadienamid
En løsning av 250 mg av mellomproduktet fremstilt i Fremstilling Q i 5 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 2 5° i 18 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje, som ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh)
ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig N-metansulfonyl-9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-tetranor-prostadienamid, vekt 180 mg. Produktet viste seg å være homogent ved væske-væske-kromatografi. Biologiske data for denne forbindelse er gitt nedenfor (Forbindelse 4).
Eksempel V
N- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- bis- dihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5-trans- 13- a)- te tr anor- prostadienamid
En løsning av 2 60 mg av mellomproduktet fremstilt i Fremstilling R i 6 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-dihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-o)-tetranor-prostadienamid, vekt 130 mg. Produktet krystalliserte fra eter som farveløse krystaller, sm.p. 76°. Biologiske data for forbindelsen er gitt nedenfor.
Eksempel VI
N- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 5- cis- 13- trans- 16-f enoksy- gj- tetranorprostadienamid
Til 1,0 mmol 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensyre (Fremstilling H) i 40 ml THF tilsettes 2 ml trietylamin. Efter 15 minutters om-røring ved værelsestemperatur ble tilsatt 10,0 ml 0,1 mol metansulfonyl-isocyanat i THF. Efter ytterligere 1 times om-røring ble reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning (i vakuum). Den resulterende resten ble tatt opp i metylenklorid og vasket efter hverandre med vann og natriumbikarbonat, og man får,
efter tørking og fordampning av løsningsmiddel, N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadienamid. Dette mellomprodukt hydrolyseres derefter natten over med eddiksyre-vann, og renses ved kolonnekromatografi, og man får det ønskede N-metansulfonyl-9-okso-lla, 15a-dihydroksy-5-cis-13-trans-16-fenoksy-oj-tetranor-prostadienamid. Spektraldata for forbindelsen er gitt nedenfor.
Eksempel VII
N- acetyl- 9a , lia , 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5- trans- 13-a)-tetrano r- prostadienamid
En løsning av 0,39 g N-acetyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadienamid i 5 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje, som ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (CC-7), ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløs olje, N-acetyl-9a, lia, 15a-trihydroksy-16-f enoksy-cis-5-tr ans-13-to-te tr anor-prostadienamid , vekt 95 mg. Spektraldata for forbindelsen er gitt i tabellen nedenfor.
Eksempel VIII
N- acetyl- 9- okso- lla,15a-bis- dihydroksy- l6- fenoksy- cis- 5- tra ns-13 - lu - te tr anor- prostadienamid
En løsning av 390 mg N-acetyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5- tr ans-13-oi-tetr anor-prostadienamid i 8 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende blandinger av kloroform-etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig N-acetyl-9-okso-lla , 15a-bis-dihydroksy-16-f enoksy-cis-5-trans-13-co-tetraiiOr-prostadienamid, vekt 7 6 mg. Spektraldata for forbindelsen er angitt i den nedenstående tabell.
Den følgende tabell angir spektraldata for en rekke forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefattet produktene fra eksemplene VI, VII og VIII.
Tabellen etterfølges av biologiske data som illustrerer den kraftigere og mer selektive befruktningshindrende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med mindre bivirkninger enn tidligere kjente forbindelser.
Antibefruktningsvirkning av de nye forbindelser med formel I
I. Anvendte biologiske forsøksmetoder.
A. In vitro spasmogen virkning på marsvin-livmor -
en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning.
B. Bestemmelse av virkningen på blodtrykket hos en bedøvet hund - en prøve på en uvanlig bivirkning som iakttas hos prostaglandiner.
C. Bestemmelse av in vivo diaréfremkallende virkning hos mus - en prøve på en vanlig bivirkning som iakttas med prostaglandiner. D. Bestemmelse av in vivo abortfremkallende aktivitet hos rotter - en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning ved en ikke-glatt-muskel-mekanisme (dvs. luteolytisk aktivitet). II. Fordeler sammenlignet med tidligere kjente forbindelser.
Den abortfremkallende virkning på rotter, hvor PGF2a er mer aktiv enn PGE2, virker ved en luteolytisk mekanisme. Forbindelsene er således aktive befruktningshindrende/abortfremkallende midler ved denne mekanisme, så vel som midler for synkronisering av den østrale cyklus hos husdyr så
som hester og storfe.
De følgende data viser at forbindelsene med formel I er 3 til 1000 ganger mer aktive enn PGF2q (forbindelse 1)
ved denne type undersøkelse. Dessuten oppviser forbindelse nr. 5 betydelig lavere (10 x) blodtrykk-virkning enn PGF2 og man ville således vente at den hadde mindre av denne bivirkning. Videre viser forbindelsene 2 og 3 en meget gunstigere terapeutisk indeks med hensyn til den vanlig iakttatte bivirkning med diaré, sammenlignet med
PGF„ .
2a
Befruktningshindrende virkning av ytterligere for bindelser med formel I
I. Anvendte biologiske forsøksmetoder.
A. In vitrospasmogen virkning på marsvin-livmor -
en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning.
B. Bestemmelse av virkningen på blodtrykket hos en bedøvet hund - en prøve på en uvanlig bivirkning som iakttas hos prostaglandiner. C. Bestemmelse av in vivo diaréfremkallende virkning hos mus - en prøve på en vanlig bivirkning som iakttas med prostaglandiner. D. Bestemmelse av in vivo abortfremkallende virkning i marsvin - en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning ved en glatt-muskel-mekanisme (dvs. livmor-stimulering).
II. Fordeler sammenlignet med kjente forbindelser.
De følgende data viser klart at de nye forbindelser (forbindelser 8-27) er mer aktive og selektive enn både PGE2 (forbindelse 7) og ICI-forbindelsene (forbindelse 28). De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er således bedre befruktningshindrende og abortfremkallende midler enn de kjente forbindelser.
Spesifikt er forandringer i blodtrykket en bivirkning som noen ganger iakttas ved administrering av PGE^ til mennesker. Eftersom de nye analoger oppviser 40-7200 ganger lavere blodtrykk-virkning enn PGE2 (4-720 ganger lavere enn ICI-forbindelsen), har analogene ifølge oppfinnelsen meget mindre av denne bivirkning.
Diaré er muligens den vanligste bivirkning som iakttas ved administrering av prostaglandiner til mennesker. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser tilsvarende diaré-aktivitet som de tidligere kjente analoger, har de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen en flere ganger bedre abortfremkallende virkning enn PGE2 (10-300 ganger) eller ICI-analogene (3-100 ganger). Den terapeutiske indeks for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således 20-1875 ganger høyere enn for PGE2 og 10-937 ganger høyere enn for ICI-forbindelsene .

Claims (1)

  1. Nye 16-aryloksy-substituerte to-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller
    middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr, karakterisert ved at de har formelen:
    hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
    W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding, Z er en enkeltbinding eller en trans-dobbeltbinding,
    M er okso,
    eller
    ,
    X er tetrazolyl, en gruppe med formelen -COOR<1>, hvor R' er hydrogen eller p-bifenyl, med det forbehold at R' ikke er hydrogen når W er en cis-dobbeltbinding, eller X er en gruppe
    med formelen
    , hvor R" er acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med 1-3 karbonatomer eller fenylsulfonyl, og deres C^-epimerer.
NO4288/73A 1972-11-08 1973-11-07 Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprosta-glandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr NO147836C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30481372A 1972-11-08 1972-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO147836B true NO147836B (no) 1983-03-14
NO147836C NO147836C (no) 1983-06-22

Family

ID=23178133

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4288/73A NO147836C (no) 1972-11-08 1973-11-07 Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprosta-glandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
NO743493A NO148998C (no) 1972-11-08 1974-09-26 Utgangsmaterialer til bruk for fremstilling av substituerte omega-pentanorprostaglandiner
NO750535A NO149139C (no) 1972-11-08 1975-02-18 Dimetyloksofosfonater for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743493A NO148998C (no) 1972-11-08 1974-09-26 Utgangsmaterialer til bruk for fremstilling av substituerte omega-pentanorprostaglandiner
NO750535A NO149139C (no) 1972-11-08 1975-02-18 Dimetyloksofosfonater for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS5416491B2 (no)
AR (3) AR200585A1 (no)
AT (3) AT367034B (no)
AU (1) AU470375B2 (no)
BE (1) BE806995A (no)
CA (3) CA1085831A (no)
CH (1) CH597176A5 (no)
CS (3) CS182794B2 (no)
DD (4) DD118856A5 (no)
DE (1) DE2355540C2 (no)
DK (1) DK144247C (no)
ES (3) ES420325A1 (no)
FI (1) FI60389C (no)
FR (3) FR2205335B1 (no)
GB (3) GB1456514A (no)
HK (3) HK27979A (no)
HU (3) HU171819B (no)
IE (1) IE39537B1 (no)
IL (1) IL43589A (no)
IN (1) IN139384B (no)
KE (3) KE2930A (no)
MY (3) MY7900245A (no)
NL (1) NL164273C (no)
NO (3) NO147836C (no)
PH (3) PH13272A (no)
SE (4) SE448992B (no)
SU (4) SU584766A3 (no)
YU (3) YU39715B (no)
ZA (1) ZA738554B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929862A (en) * 1974-01-08 1975-12-30 Upjohn Co Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60
GB1506817A (en) * 1975-03-31 1978-04-12 Upjohn Co Prostaglandins
US3986764A (en) * 1975-03-31 1976-10-19 Gte Automatic Electric Laboratories Incorporated Panel for supporting a pair of elongated mating connectors and selectively locking them together
ES449162A1 (es) * 1975-06-23 1977-12-16 Syntex Inc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico.
GB1516414A (en) * 1975-08-22 1978-07-05 Ici Ltd Prostane derivatives
SE7809008L (sv) * 1977-12-12 1979-06-13 Upjohn Co Anvendning av amider av prostaglandintyp for att styra eller reglera reproduktionscykeln hos individer tillhorande deggdjursarter
IN150279B (no) * 1978-01-16 1982-09-04 Pfizer
CA2303801C (en) * 1997-09-09 2005-05-10 The Procter & Gamble Company Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
PL350917A1 (en) 1999-03-05 2003-02-10 Procter & Gamble C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
JP2002329615A (ja) * 2001-05-02 2002-11-15 Ohira Denshi Kk トロイダルコイル
US6476064B1 (en) * 2001-06-13 2002-11-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene) acyl sulfonamide, 2-alkyl or 2-arylalkyl, or 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US20060135609A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Duke University Ophthamological drugs
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
IE37602B1 (en) * 1971-05-11 1977-08-31 Ici Ltd Cyclopentane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE431756B (sv) 1984-02-27
AT367034B (de) 1982-05-25
SU893130A3 (ru) 1981-12-23
SE448992B (sv) 1987-03-30
NO750535L (no) 1974-05-09
NO743493L (no) 1974-05-09
MY7900246A (en) 1979-12-31
NO148998C (no) 1984-01-25
SU667141A3 (ru) 1979-06-05
FI60389C (fi) 1982-01-11
SE7700717L (sv) 1977-01-24
DD109212A5 (no) 1974-10-20
MY7900245A (en) 1979-12-31
JPS5257147A (en) 1977-05-11
DE2355540C2 (de) 1982-11-18
AR199966A1 (es) 1974-10-08
FI60389B (fi) 1981-09-30
DD117233A5 (no) 1976-01-05
JPS5416491B2 (no) 1979-06-22
NO147836C (no) 1983-06-22
SE7700718L (sv) 1977-01-24
YU37316B (en) 1984-08-31
DK144247B (da) 1982-01-25
AT360672B (de) 1981-01-26
SE436278B (sv) 1984-11-26
ATA544576A (de) 1980-06-15
AU470375B2 (en) 1976-03-11
PH13325A (en) 1980-03-13
BE806995A (fr) 1974-05-07
ATA936973A (de) 1981-10-15
KE2931A (en) 1979-03-30
FR2283146B1 (no) 1981-06-19
IE39537L (en) 1974-05-08
FR2283146A1 (fr) 1976-03-26
JPS5253841A (en) 1977-04-30
DE2355540A1 (de) 1974-05-22
NO149139C (no) 1984-02-29
IE39537B1 (en) 1978-11-08
ES420325A1 (es) 1976-04-16
YU36975B (en) 1984-08-31
CS182791B2 (en) 1978-05-31
ES433046A1 (es) 1977-06-16
GB1456513A (en) 1976-11-24
SU745362A3 (ru) 1980-06-30
AR200585A1 (es) 1974-11-22
AT353285B (de) 1979-11-12
CA1088931A (en) 1980-11-04
GB1456514A (en) 1976-11-24
NO148998B (no) 1983-10-17
YU270680A (en) 1983-04-27
SE445111B (sv) 1986-06-02
GB1456512A (en) 1976-11-24
IN139384B (no) 1976-06-12
PH13272A (en) 1980-02-27
PH13110A (en) 1979-11-28
NO149139B (no) 1983-11-14
JPS4993342A (no) 1974-09-05
FR2205335A1 (no) 1974-05-31
NL164273C (nl) 1980-12-15
SE7700716L (sv) 1977-01-24
HK27979A (en) 1979-05-11
CH597176A5 (no) 1978-03-31
AU6224773A (en) 1975-05-08
CS182794B2 (en) 1978-05-31
KE2930A (en) 1979-03-30
DK144247C (da) 1982-07-12
CS182793B2 (en) 1978-05-31
KE2932A (en) 1979-03-30
MY7900243A (en) 1979-12-31
YU39715B (en) 1985-04-30
HU173507B (hu) 1979-05-28
IL43589A0 (en) 1974-03-14
HU171819B (hu) 1978-03-28
HK28079A (en) 1979-05-11
ES433047A1 (es) 1976-11-01
IL43589A (en) 1980-01-31
DE2365322A1 (de) 1974-11-07
HK28179A (en) 1979-05-11
YU270780A (en) 1982-06-18
CA1085831A (en) 1980-09-16
HU172703B (hu) 1978-11-28
FR2279729A1 (fr) 1976-02-20
DD118856A5 (no) 1976-03-20
NL7315263A (no) 1974-05-10
DE2365322B2 (de) 1977-02-24
FR2205335B1 (no) 1978-07-13
DD119411A5 (no) 1976-04-20
ATA544676A (de) 1979-04-15
FR2279729B1 (no) 1978-04-28
YU288073A (en) 1982-02-28
CA1088930A (en) 1980-11-04
AR202931A1 (es) 1975-07-31
SU584766A3 (ru) 1977-12-15
ZA738554B (en) 1974-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO145381B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
NO143663B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
NO147750B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-omega-tetranorprostaglandiner
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
US4626597A (en) 16-fluoro-16,17-didehydro prostanoids and process for their preparation
DE2610718A1 (de) Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen
CH642063A5 (de) Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist.
NO754195L (no)
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
CH624929A5 (no)
JPS6126970B2 (no)
CH630898A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US4244887A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US4067891A (en) 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs
CH630897A5 (en) Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14.