DK144247B - 16-phenoxy-omega-tetranorprostaglandiner af e-eller f-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler - Google Patents

Description

(19) DANMARK

02) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 1 kk2kl B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 6010/73 (51) Int.CI.3 C 07 C 177/00 (22) Indleveringsdag 7 . nov. 1973 C 07 0 257/04 (24) Løbedag 7· nov. 1973 (41) Aim. tilgængelig 9. maj 1974 (44) Fremlagt 25· jan. 1 982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 8. nov. 1972, 304813, US

(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.

(72) Opfinder Jasjit Singh Bindra, US: Michael Ross Johnson, US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) 1 6-Phenoxy-omega-tetranorprostaglan= diner af E- eller F-rækken til an= vendeise som fertilitetskontrolmid= ler.

Opfindelsen angår hidtil ukendte 16-phenoxy-tø'-tetranorprostaglan-diner til anvendelse som fertilitetskontrolmidler, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne almene formel I,

Prostaglandinerne er umættede C20 -fedtsyrer, der udviser forskel-) lige fysiologiske virkninger. For eksempel er prostaglandinerne ” af E- og A-rækken kraftige vasodilatorer (Bergstrom et al., Acta J Physiol. Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom et al., Life Sci.

£ 6:449-455, 1967) og sænker systemisk, arterielt blodtryk (vasode- " pression) ved intravenøs indgivning (Weeks og King. Federation * 2 144247

Proc. 23:327, 1964; Bergstrom et al., 1965, op. cit.; Carlson et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968; og Carlson et al.,

Acta Physiol. Scand. 75:161-189, 1969). En anden kendt fysiologisk virkning af PGE^ og PGE^ er som bronchodilator (Cuthbert,

Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).

Endnu en vigtig fysiologisk rolle spiller de naturlige prosta-glandiner i forbindelse med forplantningen. Det vides, at PGEg har evne til at fremkalde veer (Karim et al., J. Obstet Gynaec, Brit. Gwlth. 77:200-210, 1970), at inducere terapeutisk abort (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 (1971)) og at være anvendelig til kontrol af fertilitet (Karim, Contraception, 3, 1973 (1971)). Der er blevet udstedt patenter på adskillige pro-staglandiner af E- og F-rækken som vefremkaldere hos pattedyr (belgisk patent nr. 754.158 og vesttysk patent nr. 2 034 641) og på PGF.,, 1*2 °S ^3 1-1-1 kontrol af forplantningen (sydafrikansk patent nr. 69/6089).

Yderligere kendte fysiologiske aktiviteter af PGE^ omfatter inhi-bering af mavesyresekretionen (Shaw og Ramwell, i: Worcester

Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, side 55-64) og også af blodpladeaggregationen (Emmons et al., Brit. Med. J. 2: 468-472, 1967).

Det vides nu, at sådanne fysiologiske virkninger in vivo kun vil blive frembragt i et kort tidsrum efter indgivningen af en prostaglandin. Et omfattende erfaringsmateriale tyder på, at årsagen til dette hurtige ophør af aktiviteten er, at de naturlige prostaglandiner hurtigt og effektivt deaktiveres metabolisk ved β-oxidation af carboxylsyre-sidekæden og ved oxidation af 15a-hydroxygruppen (Anggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81_, 396 (1971) og deri angivne referencer).

Det blev derfor betragtet som ønskværdigt at tilvejebringe analoge forbindelser til prostaglandineme, der havde fysiologiske aktiviteter, som var ækvivalente med de fysiologiske aktiviteter af de naturlige forbindelser, men hvori selektiviteten af virkningen og varigheden af aktiviteten ville være forøget. Man ville forvente, at en forøget selektivitet af virkningen ville mildne de alvorlige bivirkninger, især de gastrointestinale bivirkninger, 3 U4247 som hyppigt observeres efter systemisk indgivning af de naturlige prostaglandiner (se Lancet, 536, 1971).

Fra dansk patentansøgning nr. 2362/72 kendes prostaglandin-analoge forbindelser med den almene formel 2 *5 / ^A-CH-X-Y-R4 HO *

OH

hvori R1 betyder hydroxymethyl, carboxy, alkoxycarbonyl med indtil 11 carbonatomer eller |5- eller J-substitueret alkoxycarbonyl med 2 eller 3 carbonatomer, hvor substituenten er dialkylamino, hvor hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, pyrrolidino, pi- 2 pendmo eller morpholmo, R betyder hydroxy eller alkanoyloxy z p ^ med 1-4 carbonatomer, og R^ hydrogen, eller R og R·^ tilsammen danner en oxogruppe, A betyder ethylen eller vinylen, X betyder alkylen med 1-3 carbonatomer, som eventuelt er substitueret, Y betyder 0, S, SO eller >N-alkyl med indtil 4 carbonatomer, og R4 betyder aryl, benzyl eller furfuryl, som eventuelt er substitueret med halogenatomer eller hydroxy-, nitro- eller phenylgrup-per eller alkyl-, alkenyl-, halogenalkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-eller acylamino-grupper med 1-4 carbonatomer eller dialkyl-amino-grupper hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, hvilke forbindelser eventuelt yderligere kan have en alkylgruppe med indtil 4 carbonatomer ved carbonatomerne i 2-, 3- eller 4-stilling, samt farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori R·*· er carboxy. For disse forbindelser er angivet aktivitet som luteolytiske midler, som stimulerende midler for liv-moderglatmusklen, som hypotensive midler eller til lindring af bronchospasma; de antages derfor at være anvendelige som fer-tilitetskontrolmidler.

De prostaglandin-analoge forbindelser ifølge opfindelsen har vist sig at være kraftigere og mere selektive som fertilitetskontrolmidler end såvel PGE-^ og PGE^ som de beslægtede forbindelser, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 2362/72.

4 144247

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er dem med formel I, hvori R er hydrogen og prostaglandinen er PGEg, eller PGFgp.

Yderligere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er dem med formel I, hvori R er hydrogen, H er ^ eller , den stiple-

"ΌΗ "%E

de linie er en ekstra binding, og X er -CONHR", hvor R" er methylsul-fonyl.

Yderligere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er dem med formel I, hvori M har den i kravet angivne betydning, R er hydrogen, den stiplede linie er en ekstra binding, og X er tetrazolyl eller -CONHR", hvor R" er acetyl eller methylsulfonyl.

Nærmere foretrukne forbindelser er lé-phenoxy-^-tetranor-PGE^-p-biphenyl-ester, 16-phenoxy -i/'-tetranor-PGFg^p-biphenylester og l6-phenoxy-il/-tetranor-PGF2p-p-biphenylester.

Udgangsmaterialerne for fremstillingen af 16-phenoxy-i^- tetranor-prostaglandinerne ifølge opfindelsen er til rådighed kommercielt eller fremstilles ved metoder, som er velkendte for fagfolk. Til fremstilling af dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat, som er et af disse udgangsmaterialer, jvf. skema A, afkøles en opløsning af dimethyl-methylphosphonat i tetrahydrofuran til -78 °C i en tør nitrogenatmosfære, og derpå tilsættes dråbevis n-butyllithium i hexan. Efter omrøring tilsættes methyl-2-phenoxyacetat dråbevis. Efter 3-4 timer ved -78 °C opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur, neutraliseres med eddikesyre og rotationsinddampes til en hvid gel. Det gelatinøse materiale optages i vand, den vandige fase ekstraheres i chloroform, og de kombinerede organiske ekstrakter tilbagevaskes, tørres og koncentreres til opnåelse af det ønskede produkt.

Til fremstilling af i phenoxygruppen substituerede forbindelser kræves tilsvarende substituerede phenoxyeddikesyrer, som fremstilles ved kondensation af en tilsvarende substitueret phenol med en halogeneddikesyre eller halogeneddikesyreester i nærvær 5 144247 af base som beskrevet af J.M. Petersen, Acta Chem. Scandinavica, 5^ 519 (1951) eller M. Beroza, Agri. Food Chem., 4, 49 (1956).

Således giver kondensation af brommethylacetat med p-chlorphenol i nærvær af natriummethoxid p-chlorphenoxyeddikesyre.

Disse syrer omdannes til estere ved den sædvanlige metode og derpå til phosphonater som beskrevet ovenfor for den usubstituerede phenoxyudgangsforbindelse.

6 U4247

SKEMA. A

^0-CH2C00CH3 -> ^-CH2i-CH2i-0CH3 3 .Ι Ο ' ^ « 3 β 4 /Ρί 5 7 144247

Som vist i skema A er det første trin i den fuldstændige syntese (1-^ 2) kondensationen af den tilsvarende ester af phenoxyeddike- syre med et dialkylmethylphosphonat til fremstilling af ketophos-phonatet 2. Disse estere fremstilles som beskrevet ovenfor.

I 2-3 bringes ketophosphonatet 2 til at reagere med det kendte ,/Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971)] aldehyd H til fremstilling af enonen 3 efter kromatografi eller krystallisation.

Enonen 3 reduceres f.eks. med zinkborhydrid eller med et trialkyl-borhydrid, såsom lithiumtriethylborhydrid, til en blanding af alkoholer, 4 og 5, som adskilles ved søjlekromatografi. Ved denne reaktion anvendes sædvanligvis ethere, såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, som opløsningsmidler, selv om methanol af og til foretrækkes for at sikre specificitet af reduktionen. Yderligere omdannelse af 4 er vist i skema B.

4 —> 6 er en basekatalyseret deesterificering, hvorved den beskyttende p-biphenylcarbonylgruppe fjernes. Dette udføres hensigtsmæssigt med kaliumcarbonat i methanol eller en blanding af methanol og tetrahydrofuran. 6 -> 7 indebærer beskyttelsen af de to frie hydroxygrupper med en syrelabil beskyttende gruppe. Enhver tilstrækkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende, men den mest sædvanlige er tetrahydropyranyl, som kan indføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en sur katalysator i vandfrit medium. Katalysatoren er sædvanligvis p-toluensulfonsyre.

8 U4247

SKEMA B

__^ K

Hd y 6 rj

Al^- »Λ"

THPO' ItStHP V_y OH

1 ->, Jv }-Οχ~>Η® * THPO η OTHP '—' ?0 ^ys/Xx 8

THPO

THP°^~^^^ ΟΓ ^ 10

QH

V

HO *0H vr-/ ·

O

°ΌΓ 11 9 U4247 7 —^ 8 er en reduktion af lactonen 7 til hemiacetalen 8 ved anvendelse af diisobutylaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, lave reaktionstemperaturer foretrækkes, og temperaturer fra -60 til -70 °C er sædvanlige. Imidlertid kan højere temperaturer anvendes, hvis der ikke sker overreduktion. Forbindelsen 8 renses, om ønsket, ved søjlekromatografi.

8 —* 9 er en Wittig-kondensation, hvorved hemiacetalen 8 omsættes med (4-X-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid i dimethylsulfoxid i nærvær af natriumrnethylsulfinylmethyl. Forbindelsen 9 renses som ovenfor.

Omdannelsen 9 —> 12 er en sur hydrolyse af tetrahydropyranyl-gruppeme. Der kan anvendes enhver syre, som ikke forårsager nedbrydning af molekylet under fjernelsen af den beskyttende gruppe, men dette udføres oftest ved anvendelse af 65 1» vandig eddikesyre. Produktet renses som ovenfor.

9 —» 10 er en oxidation af den sekundære alkohol 9 til ketonen 10. Dette kan udføres ved anvendelse af ethvert oxidationsmiddel, som ikke angriber dobbeltbindinger, men sædvanligvis foretrækkes Jones' reagens. Produktet renses som ovenfor. 1 —> 11 udføres på samme måde som 9 —> 12. Produktet renses som ovenfor.

10 144247

Skema C viser fremstillingen af forstadier til reducerede 16-phenoxy-Ul-tetranorprostaglandiner.

Mellemprodukter af typen 21 fremstilles ved selektiv reduktion af ,5,6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur under anvendelse af enten en homogen katalysator, såsom tris-(triphenylphosphit)chloroform, eller en heterogen katalysator, såsom platin, palladium eller rhodium. Særlig foretrukken til denne reduktion er anvendelsen af pal-ladium-på-kul som katalysator og en reaktionstemperatur på -20°C. Mellemprodukter af typen 21 er forstadier til 16-phenoxy-W-tetranor-prostaglandiner af "1-rækken" ad ruten 9 —* 12 i skema B.

SKEMA C

£ OH >

THPO Η OTHP

21 i?

Endvidere kan 16 -phenoxy- u;-1 e tranorpr o s t aglandinerne af E-^- og F-^-rækken fremstilles direkte ud fra den tilsvarende prostaglandin-ana-loge af "2-rækken" ved først at beskytte hydroxygruppen ved indførelse af dimethylisopropylsilylgrupper, derpå selektivt reducere cis-dobbeltbindingen og endelig fjerne den beskyttende gruppe.

Indførelsen af den beskyttende gruppe udføres sædvanligvis ved behandling af den prostaglandin-analoge med dimethylisopropyl-chlorsilan og triethylamin, reduktionen udføres som omtalt ovenfor for 9 —> 21, og fjernelsen af den beskyttende gruppe udføres ved at bringe den reducerede beskyttede forbindelse i kon- li U4247 takt med en blanding af eddikesyre og vand i volumenforholdet 5:1 i 10 minutter, eller indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført.

Hvor der i de foregående procedurer ønskes rensning ved kromatografi, kan der som passende kromatografiske bærere nævnes neutralt aluminiumoxid og silicagel, og sædvanligvis foretrækkes silicagel med partikelstørrelse 0,074 - 0,250 mm. Kromatografien udføres passende i reaktionsinerte opløsningsmidler, såsom ether, ethylacetat, benzen, chloroform, methylenchlorid, cyclo-hexan og n-hexan, som yderligere belyst i de efterfølgende eksempler .

Det vil ses, at de i det foregående anførte formler afbilder optisk aktive forbindelser. Det vil imidlertid være klart, at de tilsvarende racemater vil udvise værdifuld biologisk aktivitet på grund af deres indhold af den ovennævnte biologisk aktive optiske isomer, og sådanne racemater skal betragtes som omfattet af de i denne beskrivelse og i kravene anførte formler. De race-miske blandinger fremstilles let ved de samme metoder, som er anvendt til at syntetisere de optisk aktive forbindelser, blot ved anvendelse af tilsvarende racemiske forstadier i stedet for de optisk aktive udgangsmaterialer.

Ved talrige prøvninger in vivo og in vitro er det blevet påvist, at de hidtil ukendte prostaglandin-analoge har fysiologiske aktiviteter, som kan sammenlignes med de, der udøves af de naturlige prostaglandiner. Disse prøvninger inkluderer blandt andet en prøvning for virkning på isoleret glatmuskel fra marsvineuterus marsvineileum og rotteuterus, inhibering af histaminfremkaldt bron-chospasme hos marsvin og virkning på hundeblodtryk, inhibering af stressfremkaldt ulceration hos rotter, inhibering af mavesyre- og pepsinsekretion hos rotte og hund, inhibering af collagen- eller ADP-fremkaldt blodpladeaggragation- og abortfremkaldende aktivitet hos rotter og marsvin ved luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.

12 144247

De fysiologiske reaktioner, som er iagttaget ved disse prøvninger, er værdifulde til bestemmelse af prøveforbindelsens anvendelighed til behandling af forskellige naturlige og patologiske tilstande. Sådanne fastslåede anvendeligheder inkluderer: glatmuskel-aktivitet (nyttig som antifertilitetsmiddel, til fremkaldelse af veer og som abortfremkalder), og antifertilitets-aktivitet ved en mekanisme, som ikke påvirker glatmuskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkronisering af østruscyclen hos landbrugsdyr.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen har mere selektive aktivitetsprofiler end de tilsvarende naturligt forekommende prostaglandiner, og udviser i mange tilfælde en længere virkningsvarighed. For eksempel er 16-phenoxy-ii;-tetranorprostaglandin-E2, som udviser en glatmuskelstimulerende aktivitet, som kan sammenlignes med aktiviteten af inaktiv til inhibering af histamin fremkaldte bronchospasmer hos marsvin. 16-Phenoxy-«>-tetranorprosta-glandinerne PGE^- og F2 Λ-rækken udviser lignende glatmuskelstimulerende aktivitet. “ Særlig nyttige til fertilitetskontrol og abortfremkaldelse er 16-phenoxy-U)-tetranorprostaglandinerne af ^2~r ^2p~ rækken, baseret på særlig udmærket glatmuskelstimulerende aktivitet og samtidig reducerede blodtryksvirkninger. På lignende måde er 16-phenoxy-^'-tetranorprostaglandiner af PGE^- og PGF^-rækken nyttige til fertilitetskontrol, inklusive abort på basis af deres glatmuskelstimulerende aktivitet.

I de følgende tabeller I, II og III sammenlignes den biologiske aktivitet af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med aktiviteten af den kendte den naturligt forekommende PGE2 og nogle forbindelser, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 2362/72.

De biologiske prøvninger, som er anvendt til sammenligningerne, er følgende: 13 U4247 A. Spasmogen virkning på isoleret marsvinuterus (relativ styrke), PGE2/PGF2a=100) - en prøvning for antifertilitets/abortfremkaldende aktivitet.

B. Bestemmelse af virkningen på anæstetiserede hundes blodtryk (tærskelværdi i pg/kg i.v.) - en prøvning for en sjælden bivirkning af prostaglandiner.

C. Bestemmelse af diarréfremkaldende aktivitet på mus in vitro (relativ styrke, PGE2 = 100) - en prøvning for en hyppig bivirkning af prostaglandiner.

D. Bestemmelse af abortfremkaldende aktivitet på rotter (i tabel I in vivo, angivet som minimal effektiv dosis i mg/kg s.c., og i tabel II in vitro, angivet som relativ styrke i forhold til PG®^ = 100) - en prøvning for antifertilitets/abortfremkaldende aktivitet ved en ikke-glatmuskel-mekanisme. Denne model, ved hvilken PGF2 er kraftigere end PGE2, virker ved en luteolytisk mekanisme, og aktive forbindelser vil forventes at være antifertilitets/ abortfremkaldende midler ved denne mekanisme såvel som midler til synkronisering af østrus hos husdyr, såsom heste og kvæg.

E. Bestemmelse af abortfremkaldende aktivitet på marsvin (i tabel I in vivo, angivet som minimal effektiv dosis i mg/kg s.c., og i tabel III in vitro, angivet som relativ styrke i forhold til PGE2 = 100) - en prøvning for antifertilitets/abortfremkaldende aktivitet ved en glatmuskel-mekanisme (dvs. uterus-stimulering).

14 144247

P

ro Η ο ο

Ο Ο JO

Ο Η Ο ΙΌ Ο Ω Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο c\i co ο Ο ro ο ιο ι ιο ίο ro ο ο ιο ο η ο ο ιο Η Ο Η Ο Ο Ο Ο Ο cm ro ο ι ι σ\ ο η ο ro <; ο ο ιο ο ιο Ο Ο Η Ο Η cø Η Η ΙΟ Η Η 3 ^ ο Ο ο Ο ο Ο ΙΟ Η Ο ο ο ro Η Η Η . ι 0 οι ι φ α> ι Ρ r-r ·Η ·Η Ο ·Η ·Η IS-

gOHHOHHCM

cqhoohooh

I I I I I I I

cd i. cd cd i cd cd cd cd i Ρ Φ P Ρ ,ρ PI P P Ρ Φ -ΡΛ -μ -pS, -ρω -p -p -ΡΛ φ ρ ω cdh φ,3 φ φ φ ρ

-PH -P -P o -Pft -P -p -P H

Π ,Q I I _μ I Η I I J P

^ I ^5 3] $1 φ ι p i ip il ι i rp

CQ I !P i^s I Pi I

H X a X a X a XI X X a X ca

Φ O CMP O CM O CM O CMP O CM O CM O CMP

d ΡΡΦ PP PP ΡΡΦ PP PP PM

p ωΟ-Ρ Φ O Φ O Φθ-P Φθ ΦΟ ΦΟ-Ρ h æpcq ift ,ρ ρ ρ ,ρ ρ φ aph iw ρ p w ,ω p ι φ pi p ι φ p ι φ pi pi p ι Φ

P I PH I P I P-P I PH I P I P I PH

O ID O >i cø o cø o ra CØ O >> CØ O CO O COOP

P HPP HP ΗΡΦ HPP HP HP HPP

PH CM to-cfiocoo- 15 144247 ia Η Ο «ν Ο ρ Ο Η

V

ο ο ια ο ο ο ο Η ΙΑ <|· ο Η ίΑ

Η 1 I

-μ

Cd ω •Ρ ρ ο l·) ^ < Ο >Α CO Μ) Ο

Η Ο <1- C0 - CM CM

Η ~ί Η ύ § ^ ο ο °Λ ο ΙΑ Ο ΙΑ ο ·> σ* CM Ο C0 Η Η

I η Φ Φ I Φ <D

• ΙΑ I ·Η ·Η 00 ·Η ‘Η & ~ ΓΑ Η Η Ο Η Η g Η Η Ο Ο Η Ο Ο co ω η , , ι ι £ ι τ) 1 τΙ ι τ) ^ >? -Τ'

cd Η cd Η cd Η cd ή j>> X

I hg I £ g kg I £ g IN IQ IN,

H-Pcd H -P cd I -P cd H -P cd HO I HP!1, HOI

!>> Φ N SON ΗΦΝ SO N SflH b£rAl b£AI

£ +3 O £ +3 O >>-P Ο £ -P O £ Φ H £ ,£ W £ Q H

OJfl o I P £J rQ O-J ,ω θ£ϋ O Pi£ o,£Ci £ 0¾¾ «Η 3 £ y ££ ^)ΗΟι y pil Φ Hied Hied Hied Η T cd H £ . 'd S · . H £ · .

03 £>,0 3 SO H SO 3 SO £ O £ d £ ,£ £ d £Q£d H m N ι 03 N 1 £ N 1 m N 1 raHOH «ι-P ο·γ| w £ q ·η Φ £ ο (M £OH to O CM HOC\J £ ,£ £ g £ Φ £ g £ Γ1 £ § d cd£W cd£H £ £ 1¾ %> £ 1¾ g o cd cd cd g cd cd cd H cd cd

£ ,£ φ c£ ,£ φ ds cd Φ ds floO ,£ l £ N ,£ t £ N ,£ l £ N

H -P ,£ P £££ Φ -£ i£ -Pg-PO -P g -Ρ Ο -P ft-P O

Ο ΦΡ)Ι Φ fl| I P ft I ,£ Pi I ΦN—^ Φ Η Φ^ΦΗ Φ^Φ£2 £ g I £ g I £ Wl£ ft I £ S I -P £ S If C 8 I -P £ ο ι co 0 1 \o 0 1 co 0 1 co o icoicd 1 ^0 1 cd l φ l cd

ft SH£ SH £ SH £ SH£ SH30 SHI O SH^O

£00 CA Ο H CM ΓΑ <t;

5¾ Η Η Η Η H

16 144247 Η Ο ο ο 9 2 2 ο η ο <1; Η Η ΐ Μ % ^ V ν cd ' ra -Ρ £ ο Η <; CO ο ιη ο <1-

j ·> Ο CM fO

μ OH Η ro 9

EH

. <υ οϊ <u cd cd <d <d ft ·Η ·Η -H 'i ϋΐ Ij l3 « g Η Η Η ΗΗ Η Η *3 CO Ο Ο Ο Ο Ο ο ο <Μ •rt I 1¾ I ·Η I ^ I I Ο cd S cd >> <D S i fe il i u § £ i X -P^æ i H CD H-PX I Ρϋ CD 1 II I O S w | ,£ d

>,g I >, ω O HCD-H ,£ I —' O I —· S c\| I MD ftO

C S "3 I d-P,Q i>,-p s ftO-H CMH-P CNJHQtxj CMHrHfl o o i c\) o i h Sled i SS i !>>J ' i 1 £j>cd

Ct_i 3/-^p£| ch^ cd X co cd cd ί>> i =3 B >, l ftfe >^-'r£! £ ω HH >1§ HIO Ή I O Η £ X XIAICM X CO £ I X rH += +3

W 3 Η X fe Ό 3>il H >,,£! I -P O 0 1 >ife O I O £ O H CQHOIH Μ X B 3 X £ Η ί)^ ι^Η XO 'p’TjdQ

Φ f] ίπ β in g £ o cm ra o cd >5-P £ £ o o fe ίποί d B 91 h-i S cd-p ω o ro cd£fe ££o Qi cd ed n £ i cd n o cd ^_LS.

d i i drJX XJCDO Cd (D I O O Cd <D d O Cd I £ O Η £ I

•h HSftOo £ ,£ fe ,£ ,£ B £ i i ra £ ,£ o ω £ g -P tn o H^ n O'S'r-T £ ,Ω CD ft I -P ft CM CD >1 CM CD -P ft £ <D -P^ <D ijS'Hb’

£ S I >i4-> £ Sid CD I ft ,Ω X fe Ό CD I cd OCDI-P Ό cd Η X

O i vetoed Tvo O i co o log iP'dd ι-pvo i i££o fe SH-P-P O SH £ SHfe S£fe CM'—Ή -P CM·—H^ CM -P -P £

din Ώ IH 00 O'! O H

SH HHHH CM CM

17 U4247 I den ovenstående tabel I er forbindelse nr. 2, 3 og 5 kendte fra dansk patentansøgning nr. 2362/72.

Ved sammenligning med de kendte forbindelser udmærker en række af forbindelserne ifølge opfindelsen sig ved at være let renselige krystallinske stoffer, og de har alle en mere selektiv og for de flestes vedkommende også kraftigere antifertilitetsvirkning.

18 \kktkl

OD CM

Ift H H Cft O ··

Pjo H I>- ro fO H

o o o o 0 o o o o o o o o o o o o o o o PH Η Η Η Η ΙΌ

O

in o ia o o ·> <r in o m <t

o co H CM CM

d ‘Ti' o o d mm o

om om <t Om O

•νφ »sø λ »ra h H CQ H d H fn O HØ H ft ft d ft i g

O O O O fft O

o rov o o - m <1 Η Η Η H CO ΙΌ

OP O

o o o

l<"\ H O

O O

HH Η 0

. Φ 1 I φ I H

ft Η Η O Η C-- H

£ Η O O H CM O

Μ O Η Η O H

S

d i cm IH I I Øfc CO S CO I (Di3C5 I d CO SH <D -P ftfe

HH X Pi I I

1 d d >>ø O (1) ft I CO d

SØ 10 d Η Π Η H CM H O

ICMP I CMP Old li I I S

% fe to p m <H~ico ? i kv-'· ø 0 lOØ I C5 0 Η I O Ift X H d

m >,ftH i>>ft H 0 h i i o >>H

H Xit^XltsraXSXcn Hiø

0 Odd odd d O CM O CMd £{ cft-P

•d doø doø co d fe d fe. ø ®ιι d ø d,d o d,d iiøo øo-p 9r-rs

H S ,d CO ft ϋ CO ft -Ρίίι ilfe-CQ w O I

Π CM ft d H ft d H Øftl ftlø N !>>

d fe I HH I HH aid I d H 'd cO X

o O coøl coøl I CD O CO O f>> Ido fe fe H-Pft HH ft SHd Hdd CM H d

d’ H CM K\ <t- Ln CO

S

19 144247

Den ovenstående tabel II viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen er 3 - 1000 gange kraftigere end PGFg (forbindelse nr. 1) med hensyn til abortfremkaldende aktivitet på rotter ved den luteoly-tiske mekanisme. Desuden udviser forbindelse nr. 5 væsentligt mindre (10 gange) virkning på hundeblodtrykket og må derfor forventes at have mindre af denne bivirkning. Endvidere har forbindelserne nr. 2 og 3 et meget gunstigere therapeutisk index med hensyn til den almindelige diarréfremkaldende bivirkning end PGF2.

20 1U247

H VO C-- O CO VO O

HlO ro vo ro to ro o ro i—i o o o o o o o o o o o o o _ o o o o o o o o o g

HHio ro ro ro Η Η H

o ro lo o o g g

O 00 -i O ro <M H

OH H

H o o g o g

·> CVj CM CM ~ CM

PQ O Λ

H

H

H

rnoom oo-d-cvi VO

S3 o h oo _r * -=)- EH <! h h <t- o

O

o o <J;

o o H

vo CM H

• VQ 00 CD © © 1 © © η, i I Η Η ·Η tO Η ·Η E CO Η Η Η Η Η Η Η CQ VO 00 Ο Ο Ο Η Ο Ο

ι I

i-d ι *d η ι ·ΰ I'd ι·ΰ ι ^ cd ·Η cd ·Η t>i cd ·Η cd Η cd ·Η d t>i I d fi d S d d fi I d S I d fi ι ι Q ι, X ,

H-Pcd i -p cd o-Pcd Η -P cd H-Pcd H vo d Η o i >,CD X H©X <H Φ X >,© X >>©X >iH Cd-d >> d „CM

d -p o i>i-p o h-po d+Ό fl-po d i PH 3¾¾ oip d i p dip oJP o ip o o -p fi opa H'B d 0¾ d 02-¾ d d CH9 d H d CD Cd <H ftft cd η i cd Ή I cd died Hied Hied Η -p X Η P l .

ra d>iO h >5 o co >i o dxo 2>>o d >> i o d o dg h ra x i dx i dX i ra x i 2 * 1 , 2-¾ SdS'd

0) d O CM ra O CM O O CM H O CM d o H d H Id dd d S

Td cd dH PdH ddH >>d H © d h cd ^ cd 2 ? 2 S

d ,d©o cd<DO ft cd o d <do d cdO P i x o æ i d x

H -P,dft ,d,dft O dl fd 2^0. -tf ^ PP O I PSPO

o cm © ft i p a raft ,dfti cd ft i © h d η ω·^ © P

d H ild CD I d Hid ft I d fild fi ·> © H fi I -P ^

o O i vo o i ra o i vo o i VO o i VO O ironed i vo i cd ft ft SHd SH d SHd SHd SHd SH ftft SH-^O

d H J CM ro -d- LO VO [N 00 s Γ 2i 144247 o om mm O C'-OOC'-H cm in

ω|υ o -ϊ c\j o co o- H

H i£> H

OOOOOOOO

ooooooog o o o o o o o ω h en moo O m g m m h m oooo^oo<i;0 h o m m h -d- cm o O Η Η H <t· p1

cO

IQ

P

u p o o o o CM C\l Γ _r cq -d- <1-

H

H

H

o § S id, o o o cm σ σ g <m σ cm P- vo m cm vo

<tj H

O

σ you 0 ooo

H H m CM

. i a; ø o ρ m σ i>~

ft 00 ·Η ·Η ·Η tQ I I I

so h hhco σ ni g

C0H O OOP -d- σ IN

1 I

HOI HOI HOI I* I i I -4 i-4 S-§HH s·!^ Slf figS figs έΐ. -f?. fit,

ODO ο P Ο οϊΰ ft <d S fl g Η I H 'w'^-n H

Pftft Pftft Pftft Γ3 8 VO to § I >iH VO >>H Hftft

Ο H id I H in I Η ίι I vOJhX H Pi X VO X O Η X O VO X O

M O o Pd 3 O id P SOPhTO Η P O IPO rl OHO I O ft H H 0¾¾

H IB Η Ο Η BH OH ω 3 ο -Η I Ο P HOP I fj I -Η H id I -Η I rt I H

ο <d p id s SPsdS ahss hpph >>p Ph hops η ω Ph s H coocdcd cdocdco cdpcoto >iicO oico >->P o cd o p ο 0 >ip o cd id p I Ph X P I Ph X P I id X p 3 o n -3 o p ft fi x ΰ P< £ * £ P< £ £ •Η P S P Ο P ftp Ο P ftp Ο Oil ShII OPhCOO <d ?h to o ο Ph φ o

P 0—'dip 0 w 0 p o^op 0>iH O >, Η OOP-iP OOP-iP OOP-iP

Is e ipp sipih sipph φ x ω pxh cohp^ phpp <o h p Ph ο ivoico ivoicd 1 to I CO IOO IOO Ipoco Ipoco Ipoco ft SHdio SH3o Sh5 o Sidft Sidft Sop o Sopo Sopo

Pm’ σ ο H cMm-d- m vo

g HHHHHHH

144247 22 Η (Λ Ο Η C0 <Μ Η (Λ Ο Ν ΝΛ Η ΙΟ Η Η Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο ro piQ ο η tH ο ro Η Η ο ο ο ο ω ο σ\ ro η <τ in ιο ο Η Η -Ρ cd ra -Ρ Ρ «8 ο ν ν »V.

PQ Η H Η Η ΡΙ Η 5 εη σν ιο οι σι ιο ιο

c^- c\J - CM O'* N

C -d o o o o o o o o o o σ\ ιο co οι h . n φ oo <j- cr> co

Q. I -H I I II

g IN H -d Ώ H CT\

CO N O 00 -d CTi CO

I I I

II I I l~= p^a 1¾ g i ii ft i

w I I S I I 1 I I

I ^ H '— N Η I N H —" N Η I !>> H I N

vo NH 1 XH M3XH I XH νοχω 3H

φ Η X O vo ο O HOC vo oO H O C5 IC5 m ι o ft -d Heft'd lift'd H d ft d i d ft d l^ft

H HS Μ I Φ I -Η ΗΦ Μ I Φ I -Η Η Φ I -Η XI

φ n φ p s Hi iqg >.ϋ p s Hitts Νϋ op d Oifiocd N ft o cd oftocd Nftocd o fto cd flo d N ft d X -Ρ H d X N H d X -PHfiX Nrl fi X Jfi •H d P cd ο Φ Xcd o d N cd ο Φ N cd o d Ned o ,d cd d (DOPi oi Pi Φί! Pi O d P d Φί Ρί ftp

P dH-PP cd -Ρ -Ρ P d-PPP cd-P-PP dP-PP I -P

o i i ® cd i φ id id i gi id id i id id id l id (D id md φ

1¾ S ο -Ρ o ag-PO SS-PO SS-PO SS-ρο HP

P IN 00 CO Ο H CM

S Η Η H CM CM CM

23 U4247

Den ovenstående, tabel III viser klart, at forbindelserne ifølge opfindelsen (nr. 2 - 21) er kraftigere og mere selektive end både PGE2 (nr. 1) og forbindelsen ifølge dansk patentansøgning nr.

2362/72 (nr. 22). Således må forbindelserne ifølge opfindelsen forventes at være bedre antifertilitetsmidler og abortfremkaldende midler end de kendte forbindelser.

Mere specifikt er ændringer i blodtryk en bivirkning, der sommetider iagttages ved indgivning af PGE2 til mennesker. Da de her omhandlede prostaglandin-analoge udviser 40 - 7200 gange mindre blodtryksvirkninger end PGE2 og 4 - 720 gange mindre end forbindelsen fra ansøgning nr. 2362/72, må de forventes at udøve meget mindre af denne bivirkning.

Diarré er måske den mest almindelige bivirkning, som iagttages ved indgivning af prostaglandiner til mennesker. Selv om de her omhandlede forbindelser udviser en diarréfremkaldende aktivitet, som er sammenlignelig med de kendte forbindelser, så udviser de imidlertid mange gange større abortfremkaldende virkninger end PGE2 (10 - 300 gange) eller forbindelsen fra ansøgning nr. 2362/72 (3 - 100 gange). Således er det terapeutiske index for de her omhandlede forbindelser 20 - 1875 gange større end for PGE2 og 10 -937 gange større end for forbindelsen ifølge ansøgning nr. 2362/72,

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes i en lang række farmaceutiske sammensætninger, som indeholder forbindelsen, og de kan indgives på samme måde som naturlige prosta -glandiner ad en lang række veje, såsom intravenøst, oralt-, intra-vaginalt, intra- og extra-amniotisk o.s.v..

Til fremkaldelse af abort vil 16-phenoxy-ii'-tetranorprostaglandin i tabletter eller en vandig suspension eller alkoholisk opløsning sædvanligvis indgives i orale doser på fra omkring 0,1 til omkring 20 mg, idet der anvendes 1-7 doser pr. dag. Til intravaginal indgivning vil en egnet sammensætning være lactose-tabletter eller en imprægneret tampon med det samme middel. Til sådanne behandlinger vil egnede doser være fra omkring 0,1 til omkring 20 mg/dosis 24 144247 idet der anvendes 1-7 doser. Til intraamniotisk indgivning vil en passende sammensætning være en vandig opløsning indeholdende 0,05 - 10 mg/dosis, idet der anvendes 1-7 doser. Til extra-amniotisk indgivning vil en egnet sammensætning være en vandig opløsning indeholdende 0,005 - 1 mg/dosis, idet der anvendes 1 -5 doser pr. dag. Alternativt kan 16-phenoxy-^-tetranorprostaglan-dinerne infuseres intravenøst til fremkaldelse af abort i doser på 0,05 - 50 jig/minut i et tidsrum på omkring fra 1 til omkring 24 timer. Til synkronisering af østruscyclen hos svin, får, køer eller heste indgives en opløsning eller suspension indeholdende 16-phenoxy-to-tetranorprostaglandin i en mængde af 0,03 - 30 mg/dag subcutant i fra 1 til 14 dage.

Til fremstilling af enhver af de ovennævnte doseringsformer eller enhver af de talrige andre mulige former kan anvendes forskellige reaktionsinerte fortyndingsmidler, excipienter eller bærere. Sådanne stoffer inkluderer for eksempel vand, ethanol, gelatiner, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talcum, vegetabilske olier, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglycoler, petroleumvaseline, cholesterol og andre kendte bærere. Om ønsket kan disse sammensætninger indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, befugt-ningsmidler, stabiliseringsmidler eller terapeutiske midler, såsom antibiotica.

En særlig nyttig ester er p-biphenylesteren. Sådanne estere fremstilles i de efterfølgende eksempler ved simpelthen at sætte p-phenylphenol til prostaglandinen i methylenchlorid i nærvær af et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid og omrøre natten over. Selv om de ikke er kraftigere ved glatmuskelprøver in vitro, viste abortfremkaldelsesbedømmelse af 16-phenoxy-V-tetranor-PGE2- og -PGF2a-p-biphenylestere, at disse p-biphenyl-estere har betydeligt større fysiologisk aktivitet end de frie syrer.

De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremstillingen af 16-phenoxy-i/-tetranorprostaglandinerne ifølge opfindelsen. I disse eksempler er alle smelte- og kogepunkter ukorrigerede.

25 1U247 EKSEMPEL 1

Dimeth2l-2-oxo-3-£henox£E£02ylEhos£honat

En opløsning af 33,2 g (268 mmol) dimethylmethylphosphonat i 360 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78° C under en tør nitrogenatmosfære. Til den omrørte phosphonatopløsning sattes 118 ml 2,34 M n-butyllithium i hexanopløsning dråbevis i løbet af 18 minutter med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen aldrig steg over -65° C. Efter yderligere 5 minutters omrøring ved -78° O tilsattes 22,2 g (134 mmol) methyl-2-phenoxyacetat dråbevis med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen holdtes under -70° C (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° C fik reaktionsblandingen lov at opvarmes til stuetemperatur, neutraliseredes med 14 ml eddikesyre og rotationsinddampedes til en hvid gel. Det gelatinøse materiale blev optaget i 175 ml vand, den vandige fase blev ekstraheret med 100 ml portioner af chloroform (3 gange), de kombinerede organiske ekstrakter blev tilbagevasket (50 ml H20), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret (vandpumpe) til en rå remanens og destilleret, kp. 172 - 175° C/0,5mmHg, hvorved der blev opnået 24,6 g dimethyl-2-oxo-3-pbenoxypropyl-phosphonat.

NMR-spektret (CDCl^) viste: 0

En dublet centreret ved 3,75 δ (J = 11,5 cps, 6H) for (CH^O)-P-, en singlet ved 4,7 δ (2H) for CgH^O-CHg-CO-, Q

en dublet centreret ved 3,24 δ (J = 23 cps, 2H) for -C-CHg-P- og en multiplet ved 6,8 - 7,5 δ (5H) for de aromatiske protoner.

2-[ 3oc-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-20-( 3-oxo-4-phenoxy-trans-1- 5,4 g (21 mmol) dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat i 200 ml vandfri ether blev behandlet med 7,9 ml (19 mmol) 2,5 M n-butyllithium i n-hexan under en tør nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Efter 5 minutters omrøring tilsattes yderligere 400 ml vandfri ether efterfulgt af 6,0 g (17 mmol) 2-[3a-p-phenyl- 26 U*2*7 benzoyloxy-SiVhydroxy-Z^-formylcyclopentan-^-yl/eddikesyre-^-lacton i en portion og 50 ml vandfri ether. Efter 35 minutter blev reaktionsblandingen standset med 5 ml iseddikesyre og vasket med 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (4 gange), 100 ml vand (2 gange), 100 ml mættet saltvand (1 gang), tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvorved der blev opnået 5,2 g 2-/3(i(/-p-phenoxybenzoyloxy-5^-hydroxy-2|)-(3-oxo-4-phenoxy-trans- 1- buten-l-yl )cyclopent-l£^-yl7eddikesyre-'Ji,-lacton som et fast stof efter søjlekromatografi på silica-gel (partikelstørrelse 0,074 - 0,250 mm); smp. 112 - 114° C efter krystallisation fra methylenchlorid/hexan.

Produktets IR-spektrum (KBr) udviste absorptionsbånd ved 1775 cm ^ (stærk), 1715 cm ^(stærk), 1675 cm ^ (middel) og 1630 cm ^ (middel), som kan tilskrives carbonylgrupperne, og ved 970 cm ^ for trans-dobbeltbindingen.

2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2p-(3 α-hydroxy-4-ph en oxy- _______

Til en opløsning af 5,1 g (10,5 mmol) 2-[3a-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2p-(3-oxo-4—phenoxy-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-1a-yl]eddikesyre-y-lacton i 30 ml tørt 1,2-dimethoxyethan under en tør nitrogenatmosfære ved stuetemperatur sattes dråbevis 11 ml (5,5 mmol) 0,5 M zinkborhydridopløsning. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer tilsattes en mættet natriumhydrogen-tartratopløsning dråbevis, indtil hydrogenudviklingen ophørte. Reaktionsblandingen blev omrørt i 5 minutter, hvorunder der tilsattes 250 ml tørt methylenchlorid. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering (vandpumpe) blev det resulterende halvfaste stof renset ved søjlekromatografi på silica-gel (partikelstørrelse 0,074 - 0,250 mm) under anvendelse af ether som elueringsmiddel.

Efter eluering af mindre polære urenheder blev der opsamlet en fraktion indeholdende 896 mg 2-/3^-p-pheny1benzoyloxy-5i£-hydroxy-2^-(3<i-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl) cyclopent-lc£-yl7-eddikesyre-^Vlacton (4), en fraktion indeholdende 600 mg blandet (4) og (5) og endelig en fraktion indeholdende 1,5 g 2-/3dL-p-phenylbenzoyloxy-50t-hydroxy-2^3- (3 ^-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl )cyclopent“l^-yl7e(idikesyre-‘J,-lacton (5).

27 144247 IR-spektret (01101-,) af (4) havde stærke carhonylabsorptioner ved —1 ^ 1 1770 og 1715 cm og en absorption ved 970 cm" for trans-dobbeltbindingen.

2-[ 3a, 5a-dihydroxy-2p-( 3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1 -yl)- 222^2222^:12:2^12^^22215:2::2::1221:22_____________________________

En heterogen blanding af 846 mg (1,7 mmol) 2-[3a-p-phenylbenzoyl-oxy-5a-hydroxy-2p-(3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1-yl)-cyclopent-1α-yl]eddikesyre-y-lacton, 10 ml absolut methanol og 120 mg fint pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer og derpå afkølet til 0° C. Til den afkølede opløsning sattes 1,75 ml 1,0 K saltsyre. Efter omrøring ved 0° C i yderligere 10 minutter tilsattes 10 ml vand under ledsagende udfældning af methyl-p-phenylbenzoat, der blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev mættet med fast natriumchlo-rid, ekstraheret med ethylacetat (4 x 10 ml), de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet natriumhydrogencarbo-nat (10 ml), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 445 mg viskøs, olieagtig 2-[ 3or, 5a-dihydroxy-2β-(3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-1 α-yl]-eddikesyre-y-lacton.

IR-spektret (CHCl^) udviste en stærk absorption ved 1772 cm"*' for lactoncarbonylet og middelabsorption ved 965 cm-”1 for transdobbeltbindingen.

2-[ 5 α-hy dr oxy-3 a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2#-(3^-tetrahydropyran- 2-yloxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-1α-yl]eddikesyre-y-lacton____________

Til en opløsning af 445 mg (1,46 mmol) 2-[3a,5a-dihydroxy-2p-(3 α-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-buten-yl)cyclopent-1a-y1]eddike sy-re-y-lacton i 5 ml vandfrit methylenchlorid og 0,4 ml 2,3 dihydro-pyran ved 0° C i en tør nitrogenatmosfære sattes 5 mg p-toluensul-fonsyre-monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter blev reaktionsblandingen kombineret med 100 ml ether, etheropløsningen vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (1 x 15 ml) og derpå med mættet saltvand (1 x 15 ml), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 752 mg (over 100 $) rå 23 144247 2- [5<λτ hydroxy- 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2β-( 3ci-tetrahydropyran- 2-yloxy-4-phenoxy-trans-l-buten-loC-yl) cyclopent-ia-yl] eddikesyreli -1 acton.

IR-spektret (CHCl^) havde en middelahsorption ved 970 cm-^ for trans-dobbeltbindingen og ved 1770 cm ^ for lactoncarbonylet.

2-[5a-hydroxy-3a-(t etrahydropyran-2-yloxy)-2 β-(3a-tetrahydropyran- 2-yloxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl) cyclopen t-1 a-yl] acetaldehyd-y-hemiacetal_______ _ _

En opløsning af 690 mg (1,46 mmol) 2-[5a-hydroxy-3a-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-2β-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-1α-yl]eddikesyre-γ-lacton i 8 ml tørt toluen blev afkølet til -78° C under en tør nitrogenatmosfære. Til denne afkølede opløsning sattes 2,0 ml 20 i» diisobutylaluminiumhydrid i n-hexan dråbevis med en sådan hastighed, at den indre temperatur aldrig steg over -65° C (15 minutter). Efter yderligere 45 minutters omrøring ved -78° C tilsattes vandfrit methanol, indtil gasudviklingen ophørte, og reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev kombineret med 100 ml ether, vasket med 50 $ natriumkaliumtartratopløsning (4 x 20 ml), tørret over natriumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 613 mg 2-[5a-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2β-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxy-trans-1-buten-1-yl) cyclopent-li-yl7acetaldehyd-ί’-hemiacetal.

9A-hydroxy-llø(,15rt-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-5-2i§ll3^tr§ns-V-tetranor=prostadiensyre____

Til en opløsning af 1,6 g (3»6 mmol) (4-carboxy-n-butyl)-triphe-nylphosphoniumbromid under en tør nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørt dimethylsulfoxid sattes 3,24 ml (6,5 mmol) af en 2,0 M opløsning af natriummethylsulfinylmethid i dimethylsulfoxid. Til denne røde ylid-opløsning sattes dråbevis en opløsning af 613 mg (1,29 mmol) 2-/5d--hydroxy-3<t-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ji-(3oi·-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)cyclopent-lc(-yl7acetaldehyd-^-hemiacetal i 5,0 ml tørt dimethylsulfoxid i 29 U4247 i løbet af 20 minutter. Efter yderligere 2 timers omrøring ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand, Den basiske vandige opløsning blev vasket 2 gange med ethylacetat (20 ml) og gjort sur til pH 3 med 10 % vandig saltsyre. Den sure opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter vasket 1 gang med vand (10 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en fast remanens.

Den faste remanens blev udrevet med ethylacetat, og filtratet koncentreret, hvorved der blev opnået 75^· mg 9<X-hydroxy-lll·, lixibis-(tetrahydropyr an-2-yloxy)-l6-phenoxy-5-cis-13-trans-'W/-tetra-norprostadiensyre.

IR-spektrum (CHCl^) udviste et stærkt bånd ved 1720 cm 1 for carboxylgruppen.

9-oxo-l1 oc,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-13-trans-cu-tetranor-prostadiensyre_____ _ ____

Til en opløsning af 754 mg (1,3 mmol) 9a-hydroxy-11a,15a-bis-(te-trahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-l3-trans-cu-tetranor-pro-stadiensyre i 13 ml reagensrent acetone afkølet til -10° C under nitrogen sattes dråbevis 0,56 ml (1,41 mmol) Jones' reagens.

Efter 20 minutter ved -10° C tilsattes 0,260 ml 2-propanol, og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 5 minutter, hvorefter den blev kombineret med 75 ml ethylacetat, vasket med vand (3 x 10 ml), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 752 mg 9-oxo-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-13-trans -æ-tetranor-prostadiensyre, som blev kromatograferet på silica-gel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 505 mg rent stof.

9-oxo-l1a,15a-dihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans-w-tetranor-prostadiensyre_______________________________________________

En opløsning af 505 mg (0,9 mmol) 9-oxo-11a,l5a-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-1 e-phenoxy-S-cis-lS-trans-^-tetranor.-prostadien-syre i 6,3 ml af en blanding af eddikesyre og vand i volumen-forholdet 65:35 blev omrørt under nitrogen ved 25° 0 i 18 timer og derpå koncentreret ved rotationsinddampning. Den resulterende 30 U4247 rå olie blev renset ved søjlekromatografi på silica-gel (partikelstørrelse 0,074 - 0,149 mm) under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder opsamledes den olieagtige 9-oxo-ll&,15<l-dihydroxy-l6-phenoxy-5-cis-13-trans-V-tetranor-prostadiensyre, som vejede 210 mg.

IR· (CHCl^) udviste et bredt bånd ved 1725 cm-1 for acarbonyl-absorptioner og et bånd ved 970 οπΤ1 for 13,14-trans-dobbeltbindingen.

p-biphenyl-9-oxo-11a, 15a-dihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans -iu-tetranor-pro stadien oat_________________________________________

Til en opløsning af 50 mg (0,13 mmol) 9-oxo-11a,l5a-dihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans—m-tetranor-prostadiensyre og 63 mg (0,4 mmol) p-phenylphenol i 10 ml tørt methylenohlorid sattes 825 mg (0,4 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, og opløsningen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Efter koncentrering blev det rå produkt renset ved silica-gel-kromatografi til opnåelse af den ønskede p-biphenylester, smp. 100-102° 0.

Analyse:

Beregnet for CjgHjgOg: 0 75,55 - H 6,71 Bundet: 0 75,65 - H 6,83.

EKSEMPEL 2 9a,11a,15a-trihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans-w_tetranor-pro-st adi ensure____________________________________________

En blanding af 375 mg (0,65 mmol) 9a-hydroxy-11a,15a-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-13-trans-«/-tetranor-prosta-diensyre, 6,5 ml eddikesyre og 3,5 ml vand blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 20 timer. Ben resulterende klare opløsning blev koncentreret under formindsket tryk, og remanensen (380 mg) blev opløst i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket med saltvand (20 ml), tørret over natriumsulfat og koncen 31 144247 treret til en klar olie. Kromatografi på silica-gel under anven-selse af chloroform og derpå ethylacetat som elueringsmiddel gav det ønskede produkt, 9‘L,ll£,15o<-trihydroxy-l6-phenoxy-5-cis-l3~ trans-lfl-tetranor-prostadiensyre, som en farveløs olie,der vejede 98 mg.

p-biphenyl-9oc, 11 a, 15a-trihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans—ιυ-tetranor-prostadienoat __ ___________________________

Til en opløsning af 106 mg 9a,11a,I5a-trihydroxy-16-phenoxy- 5-cis-13-trans-m-tetranor-prostadiensyre og 189 mg p-phenylphenol i 30 ml tørt methylenchlorid sattes 600 mg dicyclohexylcarbo-diimid, og opløsningen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Efter koncentrering blev det rå produkt renset ved silica-gel-kromatografi, hvorved der blev opnået 80 mg ren p-biphenylester, smp. 101-103° C.

Analyse:

Beregnet for C^H^gOg: C 75,25 - H 7,06 Bundet: 0 75,38 - H 7,30.

EKSEMPEL, g N-methansulfonyl-9-oxo-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 7^-tetranor-prostadienamid__________

Til en opløsning af 400 mg N-methansulfonyl-9a-hydroxy-11α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-13-trans-a-tetra-nor-prostadienamid i 8 ml reagensrent acetone, afkølet til -10° C under nitrogen, sattes dråbevis 0,4 ml Jones' reagens. Efter 30 minutter ved -10° C tilsattes 0,4 ml 2-propanol, og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 5 minutter, hvorefter den blev kombineret med 60 ml ethylacetat, vasket med vand (; x 10 ml), tørret over natriumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 380 mg farveløst olieagtigt N-methansulfonyl-9-oxo-11a,15oc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-l3-trans -w-tetra-nor-prostadienamid.

32 144247 N-methansulfonyl-9-oxo-11 α, 15a-dihydroxy-16-phenoxy-5_cis-13-trans-to-tetranor-prostadienamid________________________________

En opløsning af 260 mg N-methansulfonyl-9-oxo-11a,15a-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-5-cis-13-trans-a-tetranor-prosta-dienamid i 6 ml af en blanding af iseddikesyre og vand i volumen-forholdet 65:35 omrørtes under nitrogen ved 25° 0 i 20 timer og blev derpå koncentreret til en rå olie, som blev renset ved søjle-kromatografi på silica-gel (partikelstørrelse 0,074 - 0,149 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder opsamledes 130 mg farveløst N-methansulf onyl-9-oxo-llot,l5d.-dihydroxy-l6-phenoxy-5-cis-13-trans-ty-tetranor-prostadienamid. Produktet krystalliserede fra ether som farveløse krystaller, smp. 76° C.